11. Néoplasies Neuroendocrines Digestives

• APTED, Association Française des Patients porteurs de Tumeurs Endocrines Diverses :  https://www.apted.fr/
• VHL France : https://vhlfrance.org/
• INCA, International Neuroendocrine Cancer Alliance : https://incalliance.org/

REFERENCE

• La recherche d’un syndrome fonctionnel à l’interrogatoire et lors de l’examen clinique doit être systématique, et son traitement spécifique prioritaire, en raison du risque de complications parfois mortelles (recommandation de grade B).
• Le dosage des hormones et peptides endocrines doit être guidé par la clinique. Il est donc recommandé de ne pas réaliser ces dosages de manière systématique en dehors de tout syndrome fonctionnel spécifiquement suspecté (diagnostic) ou connu (suivi), à l’exception du dosage urinaire du 5HIAA qui doit être réalisé au diagnostic devant toute TNE d’origine intestinale ou thoracique en raison de sa valeur pronostique

REFERENCES

• Scanographie (TDM) abdominopelvienne avec injection de produit de contraste, avec des acquisitions au temps artériel tardif (30 secondes) puis au temps veineux portal (70-90 secondes), car certaines TNE fortement vascularisées ne sont visibles qu’à l’une ou l’autre de ces deux phases (Ronot et al. 2017; Sundin et al. 2017).
• TDM thoracique en cas de tumeur métastatique ou à risque de métastases à distance, si la tumeur primitive n’est pas connue, en cas de CNE, ou en cas de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1).
• IRM abdominale avec injection de chélates de gadolinium et séquences de diffusion, qui est plus sensible que la scanographie pour la détection des métastases hépatiques (Dromain et al. 2005; d’Assignies et al. 2013). Une IRM hépatique est recommandée en association à la TDM afin de faire une recherche exhaustive de métastases. L’utilisation des agents de contraste hépato-spécifiques est associée à une meilleure sensibilité de détection, surtout des petites métastases hépatiques, et doit donc être favorisée. (Hayoz et al. 2020).  Si les métastases hépatiques ne peuvent être visualisées qu’en IRM, alors celle-ci peut être utilisée comme principale modalité de suivi (Sundin et al. 2017).
• Une IRM pelvienne est recommandée pour le bilan d’extension de toute TNE rectale présentant des facteurs pronostiques péjoratifs (voir 11.3.2.8) (Rinke et al. 2023).
• Une IRM (ou une scanographie) cérébrale est recommandée en présence de symptômes évocateurs de métastases cérébrales, qui sont néanmoins rares dans les NNE, même en cas de CNE (4% des patients (Sorbye et al. 2013)). La réalisation systématique d’une IRM cérébrale dans le bilan initial des CNE métastatiques n’est pas consensuelle (Garcia-Carbonero et al. 2016).
• Une IRM rachidienne est indiquée chez les patients ayant des métastases osseuses suspectées ou connues, afin d’évaluer le risque de complications locales (épidurite, fractures) et de pouvoir envisager d’éventuels traitements loco-régionaux (cf. 11.4.3.3.3.1).

REFERENCES

• TEP/TDM aux analogues de la somatostatine (SST) 
  • Une imagerie des récepteurs de la SST par TEP/TDM au 68Ga-DOTA-peptide est recommandée lors du bilan initial chez tous les patients ayant une TNE métastatique ou un risque de métastases régionales ou à distance (niveau de recommandation : grade C) (Gabriel et al. 2007; Sundin et al. 2017).
  • Il n’existe pas d’argument fort pour recommander un traceur plutôt qu’un autre (DOTATOC, DOTANOC ou DOTATATE), mais seul le ⁶⁸Ga-DOTATOC est actuellement disponible en France pour une utilisation clinique de routine.
  • Elle est réalisée à la recherche de métastases à distance et pour évaluer l’expression tumorale des récepteurs à la SST afin de pouvoir poser l’indication thérapeutique de radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilisant les analogues de la SST (par exemple, 177Lu-DOTATATE) (niveau de recommandation : grade C) (Sundin et al. 2017).
  • Une fixation intense en TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC est associée à un meilleur pronostic (niveau de recommandation : grade C) (Lee & Kim 2019). Les principaux faux positifs incluent les rates accessoires, les granulomatoses (sarcoïdose, tuberculose), les cystadénomes séreux et les méningiomes.
  • L’imagerie des récepteurs à la SST n’est pas indiquée en routine dans les CNE.
  • L’Octréoscan n’a plus sa place étant données ses performances diagnostiques, pronostiques et théranostiques significativement inférieures à celles de la TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC (sensibilité 52 % vs. 97 %) (Gabriel et al. 2007; Sundin et al. 2017).
• TEP à la ¹⁸F-Fluorodihydroxyphenylalanine (¹⁸FDOPA)
  • Une fixation intense en TEP/TDM à la ¹⁸FDOPA est spécifique des NNE ayant un fort métabolisme des acides aminés (activité dopa décarboxylase), en particulier les TNE de l’intestin grêle. Sa sensibilité diagnostique est supérieure à celle de l’imagerie morphologique et de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan), notamment pour la détection des TNE du grêle occultes (Montravers et al. 2006; Imperiale et al. 2014) (niveau de recommandation : grade C).
  • Chez les patients ayant une TNE de l’intestin grêle, la TEP/TDM à la 18FDOPA permet de diagnostiquer un plus grand nombre de lésions que la TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC (95 % vs. 82 %), bien que ces deux techniques identifient le même nombre d’organes atteints (Ansquer et al. 2021; Ouvrard et al. 2021, 2022; Piccardo et al. 2021). La TEP/TDM à la ¹⁸FDOPA peut donc être préférée si l’objectif de l’examen est de réaliser un bilan lésionnel le plus exhaustif possible, notamment dans le cadre du bilan d’imagerie initial et post-opératoire des TNE de l’intestin grêle, ou avant chirurgie lourde (niveau de recommandation : grade C).
  • La TEP/TDM à la ¹⁸FDOPA n’est pas indiquée en première intention dans les TNE digestives autres que celles provenant de l’intestin grêle, et ne peut pas être utilisée pour sélectionner les patients pour la RIV.
• TEP/TDM au ¹⁸F-Fluorodéoxyglucose (¹⁸FDG)
  • Une fixation intense du ¹⁸FDG est associée à un métabolisme glucidique accru et à une agressivité biologique tumorale élevée, bien que non spécifique des NNE. Dans les NNE, elle est corrélée à un plus haut grade et à un plus mauvais pronostic, indépendamment du grade tumoral et de la positivité de l’imagerie des récepteurs de la SST (Bahri et al. 2014; Binderup et al. 2021).
  • La TEP/TDM au ¹⁸FDG est recommandée pour le bilan d’extension des CNE, en particulier avant chirurgie dans les formes apparemment résécables, mais ne doit pas retarder l’initiation du traitement (Garcia-Carbonero et al. 2016).
  • Elle est recommandée pour le bilan d’extension des TNE dont l’imagerie des récepteurs à la SST est négative.
  • L’intérêt de la TEP/TDM au 18FDG est probablement très limité dans les TNE de l’intestin grêle.

OPTIONS

• Une TEP/TDM au ¹⁸FDG peut être réalisée pour toute TNE, quels que soient le grade et l’expression des récepteurs à la SST, car la positivité de la TEP/TDM au ¹⁸FDG est un marqueur pronostique péjoratif indépendamment de ces facteurs, si le résultat est susceptible d’influencer la prise en charge. Notamment, la présence de lésions positives en TEP/TDM au ¹⁸FDG est un facteur pronostique indépendant chez les patients traités par RIV (Zhang et al. 2020; Santo et al. 2026).
• Une TEP/TDM au ¹⁸FDG peut être réalisée en cas de suspicion d’hétérogénéité tumorale (par exemple, en cas de changement de pente évolutive, d’évolution dissociée et/ou de discordance entre TDM/IRM et TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC), si son résultat est susceptible d’influencer la décision thérapeutique (sélection de cible tumorale à biopsier, changement de traitement) (Ambrosini et al. 2021).
• La TEP/TDM au ⁶⁸Ga-exendine (imagerie des récepteurs du GLP1) peut être utile à la détection des insulinomes non localisés par TDM, EE et TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC, ou pour distinguer un insulinome d’autres TNE pancréatiques multiples dans un contexte de NEM1 (Antwi et al. 2018). Son accessibilité sur le territoire national reste ponctuelle (ATU nominative).

REFERENCES

• Une endoscopie œsogastroduodénale est recommandée :
  • Chez les patients ayant une TNE gastrique, afin de réaliser de multiples biopsies antrales et fundiques (au moins 10) dans le cadre du bilan étiologique (aspect d’atrophie fundique avec hyperplasie des cellules neuroendocrines en cas de maladie de Biermer, arguments pour un SZE, présence d’Helicobacter pylori).
  • Chez les patients ayant un SZE, à la recherche d’une œsophagite, d’ulcérations duodénales, de gastrinomes duodénaux (localisation préférentielle bulbaire et D2) et de TNE fundiques de type 2 (ECLomes), ainsi que pour vérifier la cicatrisation des ulcérations peptiques. L’abondance du liquide gastrique et l’hypertrophie des plissements du corps gastrique sont des signes évocateurs de l’existence d’un SZE.
• Une iléo-coloscopie est recommandée chez tous les patients ayant une TNE iléale, colique ou rectale, en raison du risque de TNE digestive et/ou d’adénome/adénocarcinome colique ou rectal synchrones dont la fréquence relative semble augmentée (Kamp et al. 2012).
• L’échoendoscopie (EE) est recommandée dans les situations suivantes, en l’absence de métastases :
  • TNE gastriques d’allure résécable, à l’exception des petites TNE fundiques de type 1 < 10 mm, afin d’évaluer la taille tumorale, l’invasion pariétale et les ganglions régionaux (Vanoli et al. 2018; Panzuto et al. 2023).
  • TNE duodénales ou ampullaires, quelle que soit la taille, d’allure résécable, afin d’évaluer la taille tumorale, l’invasion pariétale et les ganglions régionaux (Vanoli et al. 2017; Panzuto et al. 2023).
  • TNE rectales paraissant résécables, afin d’évaluer la taille tumorale, l’invasion pariétale et les ganglions régionaux du mésorectum avant résection ; ou en bilan d’extension après une résection d’emblée, afin d’évaluer les ganglions régionaux et la possibilité de tumeur résiduelle, à l’exception de celles mesurant ≤ 10 mm sans facteur prédictif de métastases (T1, G1, pas d’invasion lymphovasculaire) réséquées en totalité (de Mestier et al. 2019a; Rinke et al. 2023).
  • TNE pancréatiques paraissant résécables, si doute diagnostique après imagerie morphologique et TEP/TDM et pour guider la biopsie. La prise de contraste après injection de produit de contraste est un élément utile mais non indispensable au diagnostic et à l’évaluation pronostique (Palazzo et al. 2018). L’EE et la biopsie EE-guidée ne sont pas recommandées si leurs résultats ne sont pas susceptibles de faire changer la prise en charge (par ex : si la TNEP est visible en imagerie et si des métastases sont visibles et accessibles à une biopsie ; ou s’il existe une indication chirurgicale en lien avec la taille tumorale, après un bilan d’extension complet).
  • Syndrome sécrétoire (mis en évidence par la clinique et la biologie) évoquant une TNE duodéno-pancréatique fonctionnelle, avec une imagerie morphologique et TEP normale.
  • Chez les patients ayant une NEM1, dans le cadre du bilan initial à la recherche de TNE duodénopancréatiques (notamment de gastrinomes en cas de SZE), si cela peut induire un changement de prise en charge en comparaison à l’imagerie morphologique (qui détectent la grande majorité des lésions significatives) voire la TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC.
• La vidéocapsule endoscopique du grêle n’a pas d’indication, en particulier si une TNE de l’intestin grêle est connue et si l’indication d’une chirurgie a déjà été posée : intérêt diagnostique faible et risque de complications (occlusion). De même, l’entéroscopie haute ou basse n’a pas d’intérêt. La localisation des TNE du grêle repose partiellement sur l’imagerie (morphologique et nucléaire) préopératoire et surtout sur la palpation per-opératoire du grêle (30 à 50 % des TNE du grêle sont multiples).

REFERENCES

• Un prélèvement (biopsie, chirurgie) de toute NNE doit être systématique avant tout traitement médical anti-tumoral, mais ne doit pas retarder l’initiation des traitements symptomatiques. Si la quantité de matériel tumoral est insuffisante pour une analyse anatomopathologique et moléculaire optimale, il peut être nécessaire de réaliser un nouveau prélèvement.
• Réaliser un nouveau prélèvement est conseillé en cas d’évolution inhabituelle (récidive inattendue, évolution dissociée, progression anormalement rapide), si le résultat est susceptible d’influencer la prise en charge thérapeutique.
• Le diagnostic des NNE repose sur l’identification d’une tumeur de nature épithéliale, d’une morphologie cellulaire neuroendocrine et l’expression, en immunohistochimie, d’au moins deux marqueurs, dont la chromogranine A, la synaptophysine, INSM1 (Insulinoma-associated 1). Le CD56 n’est plus recommandé (faible spécificité). Tout cas difficile doit être adressé pour relecture experte, en particulier en cas de profil immunohistochimique incomplet, de CNE ou TNE G3, de lésion mixte (MiNEN) ou en cas de primitif inhabituel. En France, la relecture doit être faite dans le cadre du réseau expert ENDOCAN-PATH (https://www.reseau-gte.org/reseaux-inca/endocanpath).
• Toutes les NNE doivent être classées selon la classification de l’OMS, qui repose sur la différenciation histologique entre TNE (bien différenciées par définition) et CNE (peu différenciés par définition) et le grade tumoral, basé sur l’index de prolifération qui est mesuré par l’index Ki-67 et/ou l’indice mitotique. La catégorie des TNE G3 a été intégrée à la classification des TNE pancréatiques en 2017 et a été étendue à toutes les localisations de l’appareil digestif en 2019 (WHO Classification of Tumours. 2019). La dernière classification de 2026 (Tableau 2) concerne les NNE de tous les organes et ne modifie pas la classification digestive de 2019, en dehors de l’ajout des tumeurs amphicrines (amphicrine-like carcinomas)  (Arends et al. 2026).
• Toutes les NNE doivent être classées selon la classification TNM (Tableau 3). La version la plus récente (9ème édition) datant de 2025 (Brierley et al. 2026) est proche de celles proposées par l’ENETS en 2006 et 2007, à l’exception des TNE appendiculaires (voir 11.4.2.6). Les CNE doivent être caractérisés selon la classification TNM des carcinomes exocrines du même organe.
• Une résection R1 est définie par une limite de résection au contact (0 mm) de la tumeur, ce qui constitue une différence par rapport à certains carcinomes intéressant les mêmes organes que les TNE (par exemple le pancréas où une résection R1 pour adénocarcinome est définie par une marge ≤ 1 mm).
• Le statut MGMT (O6-methylguanine-méthyltransférase) doit être déterminé chez tout patient susceptible de recevoir une chimiothérapie systémique, en particulier en cas de TNE pancréatique métastatique, car un statut MGMT déficient est prédictif de l’efficacité de la chimiothérapie alkylante (voir paragraphe 11.4.3.3.1.2) (de Mestier et al. 2020a). Celui-ci doit être déterminé sur un prélèvement réalisé le moins longtemps possible avant le début de la chimiothérapie. Il existe deux méthodes de détermination : la mesure de l’expression de la protéine MGMT en immunohistochimie (MGMT déficient si expression faible), et l’étude de la méthylation du promoteur du gène MGMT en pyroséquençage (MGMT déficient si promoteur méthylé). La corrélation entre ces deux techniques n’est pas parfaite mais chacune peut être utilisée (Kunz et al. 2023). 

OPTIONS

• Si un biomarqueur pathologique n’est pas disponible localement, il peut être réalisé dans un centre expert du Réseau ENDOCAN-PATH.
• L’utilisation de marqueurs additionnels peut aider à la distinction entre CNE et TNE G3, particulièrement dans les NNE G3 pancréatiques (profil anormal de p53, Rb, et TTF1 pour les CNE, et de DAXX, ATRX, et ménine pour les TNE) (Tang et al. 2016; Perren et al. 2017; WHO Classification of Tumours. 2019). A noter que p53 est le marqueur le moins robuste car il est altéré dans 10% à 30% des TNE G3 (Chen et al. 2025a). Le principal diagnostic différentiel devant une NNE pancréatique d’allure inhabituelle est le carcinome à cellules acineuses (qui exprime Bcl-10).
• Chez les patients ayant des métastases inaugurales de TNE sans primitif identifié, les marqueurs suivants peuvent aider à orienter vers une origine, bien que leur sensibilité et spécificité soient imparfaites (Perren et al. 2017). Ils n’ont pas de valeur dans les CNE :
  • TTF1 pour les TNE pulmonaires ;
  • CDX2 et sérotonine pour les TNE intestinales et appendiculaires ;
    PDX1, ISL1, DAXX/ATRX (et NESP-55, PAX6/8) pour les TNE pancréatiques (la ménine est moins spécifique, pouvant être aussi anormale dans
  • 20 % des TNE pulmonaires) ;
  • SATB2 et CK20 pour les TNE coliques et rectales (ces dernières peuvent ne pas exprimer la chromogranine A mais la chromogranine B)
  • calcitonine, TTF1 and ACE pour les carcinomes médullaires de la thyroïde ;
  • les pan-cytokératines (non limitées à CK7 et CK20) permettent habituellement d’exclure la possibilité d’un paragangliome ou d’un phéochromocytome en cas de positivité.
• La recherche d’une anomalie d’un des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) doit être réalisée (par immunohistochimie ou par biologie moléculaire) en cas de CNE ou de MiNEN notamment du tube digestif (Multone et al. 2024), et en cas de TNE présentant une progression du grade au cours du temps sur un nouveau prélèvement, en particulier en cas de primitif pancréatique, de prétraitement par chimiothérapie alkylante et/ou d’acquisition d’une charge tumorale (TMB) élevée (de Mestier et al. 2025). A noter que les NNE présentant un statut MMRd sont rarement MSI en Pentaplex, et même selon certains algorithmes NGS.

REFERENCES

• Chromogranine A plasmatique
  • C’est le marqueur biochimique général ayant les meilleures performances diagnostiques dans les TNE, bien que sa sensibilité diagnostique ne soit satisfaisante que pour les formes métastatiques (70-100%), en comparaison aux formes localisées (10-50%) (Lawrence et al. 2011; Korse et al. 2012; Oberg et al. 2017). Elle n’est pas un marqueur de sécrétion hormonale. Sa valeur ajoutée à l’imagerie morphologique et nucléaire moderne (en particulier TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC) n’a néanmoins pas été explorée et est probablement faible.
  • Il existe de nombreuses causes de faux positifs, dont toutes les situations d’hypergastrinémie (inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), atrophie fundique, infection à H. pylori), l’insuffisance cardiaque sévère et l’insuffisance rénale sévère (Vezzosi et al. 2011). Il est conseillé de considérer une élévation de la chromogranine A uniquement en cas de gastrinémie normale (sauf en cas de SZE).
  • Si le dosage de la chromogranine A doit être réalisé chez un patient traité par IPP, les IPP doivent être interrompus au moins 7 jours (préférentiellement 14 jours) avant le dosage (sauf chez les patients ayant un SZE chez qui les IPP ne doivent jamais être arrêtés) (Korse et al. 2011; Oberg et al. 2017).
  • En conclusion, le dosage de la chromogranine A ne peut pas être recommandé de manière systématique ni pour le diagnostic des TNE ni pour le suivi des TNE opérées. Son seul intérêt (modeste) reste le suivi des patients ayant une forme métastatique, même si le plus souvent il ne modifie pas la prise en charge et peut accroitre l’anxiété du patient en cas d’évolutivité biologique contrastant avec une stabilité morphologique.
• Hormones liées aux TNE duodéno-pancréatiques fonctionnelles (gastrine, insuline, VIP, glucagon…) (Hofland et al. 2023)
  • Ces dosages ne doivent pas être réalisés systématiquement et doivent être orientés en fonction de la suspicion clinique d’un syndrome sécrétoire. 
  • Des tests dynamiques sont parfois proposés dans certains syndromes fonctionnels (Oberg et al. 2017).
  • Le diagnostic d’insulinome est confirmé par une hypoglycémie veineuse (< 0,45 g/L), associé à un hyperinsulinisme inadapté (insuline, proinsuline et peptide C augmentés ou normaux) et généralement à un malaise résolutif après resucrage, en l’absence de traitement hypoglycémiant (dosage plasmatique ou urinaires des sulfamides et des glinides négatif). Ces dosages peuvent être réalisés lors d’un malaise spontané aux urgences et/ou lors d’une épreuve de jeûne à réaliser dans un service spécialisé.
  • En cas de suspicion de syndrome de Cushing (Tableau 1) : cortisol libre urinaire (et créatininurie) des 24h, test de freinage minute à la dexaméthasone et/ou cortisol salivaire ou plasmatique à minuit pour faire le diagnostic d’hypercortisolisme. Dans ces cas-là, le dosage d’ACTH, élevé par sécrétion paranéoplasique, peut constituer un marqueur diagnostique.
  • Un syndrome fonctionnel métachrone ou un changement du profil sécrétoire est rare mais peut survenir lors du suivi des TNE pancréatiques principalement (de Mestier et al. 2015a). En cas de diarrhée chez un patient ayant une TNE pancréatique (voire duodénale) et/ou une NEM1 : doser les taux plasmatiques de gastrine, VIP, somatostatine, calcitonine et glucagon.
• Acide 5-hydroxy-indolacétique (5HIAA) urinaire
  • Le 5HIAA est le catabolite principal de la sérotonine et est excrété dans les urines. Contrairement au dosage plasmatique de la sérotonine dont l’interprétation n’est pas fiable (taux élevé de faux positifs), le dosage du 5HIAA urinaire est utile au diagnostic et à la surveillance du syndrome carcinoïde.
  • Sa sensibilité (50-70 %) et sa spécificité (90-100%) sont relativement élevées pour le diagnostic de TNE de l’intestin grêle, et sont augmentées en cas de TNE métastatique avec une sécrétion souvent proportionnelle au volume tumoral.
  • Il doit être mesuré sur des urines collectées pendant 24-48 heures, et idéalement après un régime pauvre en tryptophane (excluant banane, ananas, kiwi, avocat, tomate, haricots verts, pois, chocolat, vanille, café, thé, etc.) et excluant les compléments nutritionnels et certains médicaments sérotoninergiques, et couplé à la créatininurie des 24h (Grozinsky-Glasberg et al. 2022).
  • Il ne doit être mesuré que chez les patients ayant une TNE de l’intestin grêle (ou bronchique, ovarienne qui peuvent aussi sécréter de la sérotonine), dans le cadre de la recherche d’un primitif en cas de métastases isolées de TNE, pour documenter un syndrome carcinoïde, ou pour le suivi des patients avec une concentration initialement élevée (de Mestier et al. 2021).
  • Chez les patients avec 5HIAA urinaire élevé et/ou syndrome carcinoïde, le taux de 5HIAA urinaire doit être monitoré tous les 6 à 12 mois. Il s’agit ainsi du seul marqueur biochimique pouvant être dosé systématiquement y compris en l’absence de symptômes.
  • Un taux de 5HIAA urinaire élevé (seuil compris entre 210 et 300 μmol/24h selon les études) est corrélé à un risque majoré de survenue et d’aggravation d’une cardiopathie carcinoïde, un risque accru de décès, et doit faire adresser le patient en consultation de cardiologie spécialisée (Bhattacharyya et al. 2011; de Mestier et al. 2021).
  • Le dosage du 5HIAA doit être systématique en cas de TNE intestinale même en l’absence de syndrome carcinoïde, du fait d’une association entre la survenue d’une cardiopathie carcinoïde et les taux de 5HIAA.
  • La concentration sanguine de la sérotonine ne doit plus être mesurée en raison d’un très grand nombre de faux positifs.
• NT-proBNP 
  • Il est utile au suivi cardiologique des patients ayant une cardiopathie carcinoïde ou à risque d’en développer une (syndrome carcinoïde et/ou élévation 5HIAA urinaires > 210 μmol/24h) et/ou en cas de symptômes de décompensation cardiaque (Grozinsky-Glasberg et al. 2022).
  • Sa valeur diagnostique pour la cardiopathie carcinoïde débutante étant insuffisante, le dosage du NT-proBNP n’affranchit pas de la nécessité de réaliser régulièrement une échocardiographie de dépistage par un cardiologue expert (cf 11.3.4).
• Dans le cadre du diagnostic étiologique des TNE gastriques, les TNE gastriques de type 1 (contrairement aux TNE gastriques de type 3) sont associées à une hypergastrinémie (ainsi que celles de type 2), et à la présence fréquente d’anticorps anti-cellules pariétales gastriques et anti-facteur intrinsèque (maladie de Biermer), à une carence en vitamine B12 inconstante et à une carence martiale fréquente.
• Les mêmes méthodes de mesure des peptides, hormones et de la chromogranine A doivent être utilisées au long du suivi. 

OPTIONS

• En cas de suspicion de SZE : test à la sécrétine si disponible, à réaliser en centre expert car même de légères modifications des doses d’IPP exposent à un risque d’hémorragie et de perforation.
• L’énolase neuro-spécifique (NSE) présente des performances diagnostiques et pronostique limitées pour les CNE, et très faibles ou nulles pour les TNE. Son intérêt pratique est donc extremement limité.
• Le dosage plasmatique du 5HIAA est reproductible et corrélé au dosage urinaire. Son taux est associé à l’extension tumorale, au diagnostic de syndrome carcinoïde et de cardiopathie carcinoïde (de Mestier et al. 2021). Sous réserve de sa disponibilité, il pourrait constituer une alternative plus pratique au dosage urinaire sur 24h.

REFERENCES

• Une échocardiographie doit être réalisée à la recherche d’une cardiopathie carcinoïde, chez les patients ayant une TNE de l’intestin grêle métastatique fonctionnelle ou non, ou en cas de syndrome carcinoïde, ou de taux élevé du 5HIAA ou de taux élevé de NT-proBNP (cf. 11.6.2.2) puis renouvelée tous les 6-12 mois dans le cadre de la surveillance.
• Elle devrait être réalisée par un cardiologue expérimenté dans le dépistage et la prise en charge de la cardiopathie carcinoïde, en utilisant le score échographique proposé par l’ENETS (Grozinsky-Glasberg et al. 2022; Delhomme et al. 2023).

REFERENCES

• L’arbre décisionnel concernant les indications d’analyses génétiques en cas de TNE duodéno-pancréatique(s) a été mis à jour en 2026 (Algorithme 11.8.1) par TENGEN et est disponible sur le site de l’ANPGM https://anpgm.fr/arbres-d%C3%A9cisionnels/
• La liste et les coordonnées des laboratoires d’oncogénétique endocrinienne sont disponibles sur la page TENgen du site du GTE https://www.reseau-gte.org/tengen/
• En cas de forme syndromique évocatrice d’une NEM1, d’une NEM4, d’un VHL, d’une NF1 ou d’une STB, c’est-à-dire, en cas d’association syndromique chez un patient ou présence d’une TNE duodéno-pancréatique avec des antécédents familiaux évocateurs au 1er ou 2nd degré, une analyse du gène correspondant doit être réalisée à la recherche d’une variation ponctuelle et d’une variation du nombre de copies.
• Une analyse du gène MEN1 doit être réalisée devant : une TNE duodéno-pancréatique unique isolée avant l’âge de 40 ans, ou un SZE quel que soit l’âge, ou des TNE duodéno-pancréatiques multiples quel que soit l’âge. L’analyse du gène VHL doit être envisagée en cas de lésions kystiques du pancréas associées.
• En cas de résultat positif, un conseil génétique doit être proposé au patient et à ses apparentés. Les maladies prédisposant aux TNE duodéno-pancréatiques sont de transmission autosomique dominante.
• En cas de résultat négatif devant une forme syndromique évocatrice, un panel de niveau 2 ou une analyse génomique sur les plateformes du plan France Médecine Génomique 2025 peut être discutée.
• Le dépistage des TNE duodéno-pancréatiques de la NEM1 doit être fait en centre expert et repose sur la réalisation d’une IRM abdominale tous les 3 ans à partir de l’âge de 12 ans. Le rythme de surveillance des TNE asymptomatiques est initialement annuel. En cas de stabilité sur 2 examens successifs, ce rythme peut être espacé à 3 ans pour les TNE < 10 mm, ou à 2 ans pour celles mesurant 10-20 mm. L’EE a une place limitée chez les patients atteints de NEM1 ; elle ne doit pas être faite de manière systématique (cf. 11.3.1.2). En dehors de la glycémie à jeun annuelle, aucun dosage hormonal spécifique n’est recommandé systématiquement pour l'évaluation de l'atteinte neuroendocrine duodéno-pancréatique. Cependant l’interrogatoire est fondamental pour détecter l’apparition des premiers symptômes d’un syndrome sécrétoire (hypoglycémie, épigastralgies, modifications du transit) qui peuvent être initialement très modestes.
• Le dépistage des TNE pancréatiques de la maladie de VHL doit être fait en centre expert (Réseau PREDIR, https://predir.org) et repose sur la réalisation d’une IRM abdominale tous les 2 ans à partir de l’âge de 14 ans.

OPTION

• En cas de TNE multiples de l’intestin grêle (30 %-50 % des patients) : chercher à l’interrogatoire l’existence de cas de TNE de l’intestin grêle dans la famille. En effet, de rares agrégations familiales ont été décrites, bien qu’aucune anomalie moléculaire prédisposante n’ait été identifiée à ce jour (de Mestier et al. 2017a; Keck et al. 2018). Le dépistage chez les apparentés asymptomatiques ne peut être actuellement recommandé en dehors de protocoles de recherche.

ESSAIS CLINIQUES

• COHORTE TCF : Caractérisation des tumeurs carcinoïdes familiales de l’intestin grêle et recherche de facteurs génétiques de prédisposition (NCT03622333, Promotion CHU Reims, Coordinateur : Pr L. de Mestier, Clichy) https://www.reseau-gte.org/protocole/carcinoides-familiaux-de-lintestin-grele
• ProNEM1 : Étude de la valeur de hPG80 (progastrine circulante) pour le diagnostic des tumeurs neuroendocrines chez les patients présentant une mutation NEM1 (NCT06430021, Promotion CIC Dijon, Coordinateur : Pr T. Walter, Lyon)

REFERENCES

• La présence d’un syndrome fonctionnel peut orienter vers une origine duodéno-pancréatique (gastrine, insuline, VIP, glucagon…) ou intestinale/bronchique (syndrome carcinoïde).
• Le profil immunohistochimique peut aider à déterminer le site primitif (cf. 11.3.2).
• En cas d’antécédent de chirurgie (en particulier d’appendicectomie), vérifier l’absence de TNE ou de MINEN sur le compte rendu anatomopathologique.
• En présence d’adénopathies mésentériques, la probabilité d’une TNE de l’intestin grêle est forte et doit être explorée par entéro-scanner, TEP/TDM à la 18FDOPA, et/ou iléo-coloscopie.
• Explorer la possibilité d’une TNE non digestive :
  • tumeur carcinoïde pulmonaire ;
  • carcinome médullaire de la thyroïde (calcitonine, dont la négativité exclut le diagnostic, antigène carcino-embryonnaire) ;
  • paragangliome, phéochromocytome (métanéphrines urinaires ou plasmatiques).
• La laparotomie exploratrice ne doit pas être utilisée pour la recherche d’une TNE primitive du fait de la morbidité et la mortalité associées et de la faible rentabilité de cette procédure lorsque les examens d’imagerie et d’endoscopie n’ont pas permis d’identifier le primitif.

OPTION

• A l’issue d’un bilan d’extension complet et exhaustif revu en RCP RENATEN, la possibilité d’une TNE hépatique primitive peut être évoquée, notamment en présence d’une lésion hépatique principale (de Mestier et al. 2022).

REFERENCES

• Le traitement antisécrétoire des TNE fonctionnelles est une priorité et souvent une urgence, car les conséquences cliniques et biologiques de l’hypersécrétion hormonale sont source de morbidité et de mortalité (hypoglycémies, ulcères digestifs, Cushing). Le traitement doit être démarré en urgence dès les marqueurs hormonaux sanguins et/ou urinaires prélevés, sauf en cas de SZE où le traitement par IPP doit être démarré immédiatement, sans attendre le résultat de la gastrinémie.
• Le traitement antisécrétoire repose habituellement sur l’utilisation de traitements médicamenteux (IPP, analogues de la SST, diazoxide, anticortisoliques …). 
• Toutefois, en cas de syndrome fonctionnel non contrôlé, il faut rapidement envisager des traitements de réduction du volume tumoral (notamment hépatique) afin de contrôler les symptômes fonctionnels et diminuer rapidement le taux d’hormones circulantes, incluant potentiellement tous les traitements à visée antitumorale disponibles (chimiothérapie, RIV, (chimio)-embolisation intra-artérielle hépatique (CEIAH), thérapies ciblées, voire de façon exceptionnelle chirurgie de réduction tumorale en centre expert).
• Les analogues de la SST constituent le traitement médicamenteux anti sécrétoire le plus utilisé.  Ils sont habituellement bien tolérés mais peuvent occasionner une diarrhée/stéatorrhée par insuffisance pancréatique exocrine, pour laquelle les enzymes pancréatiques sont efficaces (Lamarca et al. 2018), des douleurs abdominales/flatulences, un déséquilibre glycémique. Ils favorisent également la survenue de complications lithiasiques biliaires ou vésiculaires (Brighi et al. 2019). La réalisation d’une cholécystectomie est recommandée systématiquement lors de toute chirurgie (en particulier, de chirurgie initiale) chez les patients susceptibles de recevoir des analogues de la SST ultérieurement.

REFERENCES

• Le traitement repose sur les analogues de la SST à longue durée d’action. La dose prescrite est généralement celle utilisée à visée antitumorale (octréotide LAR 30 mg/28j ou lanréotide Autogel 120 mg/28j) (niveau de recommandation : grade B). Les seuils de < 3 selles par jour et < 3 flushs par jour peuvent constituer un objectif clinique raisonnable, car ils sont associés à une meilleure qualité de vie (Grozinsky-Glasberg et al. 2022). L’objectif biologique idéal est d’obtenir un 5HIAA urinaire < 200 µmol/24h afin de réduire le risque d’apparition ultérieure de cardiopathie carcinoïde (Grozinsky-Glasberg et al. 2022).
• La crise carcinoïde est une complication potentiellement mortelle. Elle peut survenir spontanément ou surtout lors d’une intervention diagnostique (biopsie, anesthésie générale) ou thérapeutique (traitement antitumoral, notamment chirurgical ou locorégional). Elle se manifeste par une instabilité tensionnelle ou une dysrythmie, souvent associées à des flushs sévères, une diarrhée aiguë, un bronchospasme et pouvant entrainer un collapsus cardiovasculaire potentiellement mortel (Grozinsky-Glasberg et al. 2022). Sa prophylaxie repose sur l'administration d’octréotide à courte durée d'action lors de toute procédure invasive. L’octréotide doit alors être administré par voie SC (100 à 500 µg toutes les 6h à 8h) ou IVSE (1200 µg/24h), en démarrant 12h avant l’intervention et en réduisant progressivement jusqu’à obtention d’une stabilité clinique. Le patient et le médecin traitant doivent être informés de ce risque.
• Une fois une cardiopathie carcinoïde installée, aucun traitement ne permet une régression des lésions fibreuses. Un traitement médical doit être instauré en cas d’insuffisance cardiaque droite (diurétique de l’anse, régime hyposodé, inhibiteur de l’enzyme de conversion). En cas d’atteinte valvulaire sévère, un remplacement valvulaire chirurgical doit être discuté en RCP RENATEN ayant une expertise dans le traitement de la cardiopathie carcinoïde. La chirurgie consiste généralement en un remplacement valvulaire tricuspide ± pulmonaire, éventuellement associé à une fermeture de foramen ovale perméable. Il s’agit d’une chirurgie lourde associée à un risque élevé de mortalité (jusqu’à 20 %) et de complications (notamment crise carcinoïde, dysfonction ventriculaire droite post-opératoire, risque hémorragique). Cette chirurgie ne peut s’envisager que chez un patient ayant un syndrome carcinoïde contrôlé et une maladie tumorale stabilisée ou non menaçante à moyen/long terme (Grozinsky-Glasberg et al. 2022; Delhomme et al. 2023).

OPTIONS

• •    En l’absence d’efficacité suffisante, il peut être envisagé :
  • une augmentation de la fréquence des injections des analogues de la SST (par exemple, tous les 14 jours) ;
  • traitements locorégionaux de réduction tumorale (chirurgie, embolisation intra-artérielle hépatique) si l’extension tumorale notamment hépatique est compatible ;
  • traitements systémiques : RIV, évérolimus, interféron α pégylé ;
  • le télotristat (inhibiteur oral de la tryptophane hydroxylase) réduit l’intensité de la diarrhée chez des patients ayant un syndrome carcinoïde réfractaire, en association avec les ASST (Kulke et al. 2017), mais n’est pas disponible en France (niveau de recommandation : grade B).
• Toute indication de chirurgie chez un patient ayant un syndrome carcinoïde insuffisamment contrôlé doit être validée en RCP RENATEN, étant donné le surrisque de morbi-mortalité chez ces patients (maladie évoluée, terrain fragile, risque cardiaque, dénutrition).

ESSAI CLINIQUE

• CAREFNDR : Étude randomisée contrôlée par placebo, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la paltusotine chez les adultes atteints du syndrome carcinoïde dû à des tumeurs neuroendocrines bien différenciées (NCT07087054, Promotion Crinetics, Coordinateur France : Pr T. Matysiak, Nantes). https://carefndr.com/

REFERENCES

• Le traitement repose sur les IPP à doses adaptées à la réponse clinique et endoscopique. Les doses initiales recommandées sont de 40 à 60 mg deux fois par jour d’équivalent oméprazole (Hofland et al. 2023). Les patients doivent être prévenus de la nécessité d’un traitement au long cours et de ne jamais l’interrompre (niveau de recommandation : grade B).
• Le traitement par IPP au long cours est très bien supporté. Il est très rarement associé à des risques de malabsorption (Fe, Ca, Mg, vitamine B12, à doser annuellement ou en cas de symptômes), d’ostéoporose possiblement fracturaire, d’infection pulmonaire ou digestive, d’insuffisance rénale chronique. La balance bénéfices-risques en cas de SZE est toujours en faveur du maintien au très long cours des IPP, sans limitation de dose maximale, l’objectif étant de supprimer les symptômes liés à l’hypersécrétion gastrique acide et de cicatriser complètement les lésions peptiques. 

OPTIONS

• En l’absence d’efficacité suffisante, il peut être envisagé :
  • les anti-H2, qui sont moins efficace que les IPP, doivent être utilisés à forte dose et sont moins bien tolérés que les IPP ;
  • les analogues de la SST, qui pourraient avoir une action anti sécrétoire (Rossi et al. 2021) ;
  • les traitements de réduction tumorale ;
  • une gastrectomie totale, dont l’indication reste exceptionnelle.
• L'interruption des IPP après chirurgie curative, si envisagée, doit être très progressive, et entamée très à distance de l’intervention, uniquement en l’absence de toute maladie résiduelle.
• Les traitements systémiques utilisés à visée antitumorale (chimiothérapies, thérapies ciblées, RIV) en cas de gastrinome métastatique peuvent avoir une efficacité antisécrétoire.

REFERENCES

• Les mesures diététiques (fractionnement de l’alimentation et collations systématiques dans la journée) peuvent suffire en cas de syndrome sécrétoire peu intense. Le patient et son entourage sont informés des symptômes d’hypoglycémie et éduqués aux modalités de surveillance des glycémies capillaires et de resucrage et aux précautions à prendre en cas de conduite automobile (éviction temporaire parfois nécessaire). 
• Le diazoxide (sulfamide hyperglycémiant inhibant la libération d'insuline) est efficace dans environ 50 % des cas, en 2 à 3 prises par jour (gélules de 25 à 100 mg ; dose maximale 300 à 400 mg/jour). Ce traitement est souvent donné de manière transitoire avant résection/destruction de l’insulinome. Il peut entrainer des effets secondaires (rétention hydrosodée dans environ 30 % des cas justifiant alors une prescription de diurétique thiazidique, hypertrichose dans environ 50 % des cas, thrombocytopénie, insuffisance rénale, allergies rares) (Baudin et al. 2013).
• La résection chirurgicale est le traitement de référence des formes résécables. Une chirurgie limitée (sans curage systématique en cas de faible taille tumorale) est alors recommandée (idéalement une énucléation) lorsqu’elle est réalisable, étant donné le faible risque d’extension métastatique.
• La destruction par radiofréquence guidée par EE des insulinomes a montré une efficacité à court terme significative (> 95 %). Elle est une alternative à la chirurgie en centre expert (Crinò et al. 2023) si la tumeur mesure moins de 20 mm et est située à plus de 2 mm par rapport au canal de Wirsung (contre-indication si distance < 1 mm), après validation en RCP experte RENATEN (niveau de recommandation : grade C).

OPTIONS

• Dans les formes d’hypoglycémies réfractaires ou d’insulinome malin métastatique (Ito & Jensen 2021) :
  • Les analogues de la SST (octréotide, lanréotide) sont efficaces dans 40-50 % des cas mais peuvent avoir des effets paradoxaux par inhibition des hormones de contre régulation notamment du glucagon (Vezzosi et al. 2005).
  • Le pasiréotide est un analogue de la SST ciblant le récepteur SSTR5 (plus forte affinité que le lanréotide et l’octréotide) pouvant avoir une efficacité dans cette indication (hors AMM) (Hendren et al. 2018). 
  • Les glucocorticoïdes (par ex., prednisone 1 mg/kg/j ou dexaméthasone 0.5 à 4 mg/j dans les cas les plus sévères), qui augmentent la gluconéogenèse et provoque une résistance à l'insuline, peuvent également aider à stabiliser la glycémie. Néanmoins, l’administration de glucocorticoïdes au long cours entrainent des effets secondaires et doit être évitée.
  • L’évérolimus a un effet inhibiteur sur l’insulinosécrétion et peut être utilisé chez les patients ayant un insulinome métastatique et des hypoglycémies persistantes malgré d’autres traitements (Bernard et al. 2013).
  • Les traitements à visée antitumorale, loco-régionaux (chirurgie de réduction, (chimio)embolisations) ou systémiques comme le sunitinib, la chimiothérapie ou la RIV, peuvent également être envisagés (Veltroni et al. 2020; Friebe et al. 2024). Ces traitements doivent être discutés au cas par cas en centre expert avec une surveillance initiale hospitalière. 

ESSAI CLINIQUE

• UP-LIFT (RZ358-302) : Étude pivot de phase III, à bras unique, en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ersodetug par rapport aux valeurs de référence chez des patients présentant une hypoglycémie insuffisamment contrôlée due à un hyperinsulinisme associé à une tumeur (NCT06881992, Promotion Rezolute, Coordinateur France : Pr L. de Mestier, Clichy) www.upliftstudy.com

REFERENCES

• Le traitement symptomatique repose sur une hydratation intensive adaptée aux pertes, et un rééquilibrage des désordres hydroélectrolytiques.
• Les analogues de la SST sont le traitement antisécrétoire de première intention et permettent une amélioration rapide du syndrome sécrétoire dans environ 67 % des cas (Brugel et al. 2021).
• La résection chirurgicale est le traitement de référence des formes résécables.

OPTIONS

• Dans les formes réfractaires (Ito & Jensen 2021) :
  • le sunitinib semble associé au plus fort taux de contrôle des symptômes, avec un effet rapide (de Mestier et al. 2015c; Brugel et al. 2021) ;
  • les autres traitements à visée antitumorale peuvent être discutés au cas par cas en centre expert, notamment les traitements locorégionaux hépatiques, la chimiothérapie et la RIV (Zandee et al. 2019; Brugel et al. 2021).

REFERENCES

• Le traitement symptomatique repose sur un contrôle de l’hyperglycémie et une correction des carences nutritionnelles et micro-nutritionnelles liées aux effets cataboliques du glucagon. En cas de dénutrition et/ou carences sévères, des perfusions d'acides aminés et d’acides gras essentiels peuvent être nécessaire (de Herder & Hofland 2022).
• Les analogues de la SST sont le traitement antisécrétoire de première intention et permettent une amélioration du syndrome sécrétoire dans plus de 60 % des cas.

OPTIONS

• Dans les formes réfractaires, les autres traitements à visée antitumorale peuvent être discutés au cas par cas en centre expert, notamment les traitements locorégionaux hépatiques, la chimiothérapie et la RIV (Zandee et al. 2019; Ito & Jensen 2021; de Herder & Hofland 2022).

REFERENCES

• Avant toute intervention chirurgicale, toutes les indications et procédures chirurgicales doivent être discutées en RCP RENATEN.
• La prise en charge dans un centre expert à haut volume est recommandée, même si les seuils de volume et la définition de l’expertise ne sont pas consensuels (Farges et al. 2017; Kalifi et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C).
• S'il y a le moindre doute sur l'existence possible d'un phéochromocytome ou paragangliome, mesurer la concentration des métanéphrines plasmatiques ou urinaires, avant toute biopsie ou chirurgie.
• Toute hypersécrétion hormonale et ses conséquences biologiques et cliniques doivent être contrôlées avant la chirurgie (Kaltsas et al. 2017).
• L'anesthésiste (idéalement expérimenté en anesthésie des patients avec TNE, surtout en cas de TNE fonctionnelle) doit inclure un traitement antisécrétoire dans la prise en charge péri-opératoire des TNE fonctionnelles, comme les IPP à haute dose pour le SZE (à ne jamais arrêter en post-opératoire immédiat), les analogues de la SST pour le syndrome carcinoïde (en particulier pour la prévention de la crise carcinoïde), les VIPomes ou les glucagonomes, et le contrôle de la glycémie pour l'insulinome (limiter le jeûne post-opératoire sous couvert d’une perfusion de sérum glucosé).
• Quelle que soit la localisation tumorale, en cas de traitement endoscopique ou chirurgical premier, les résultats anatomo-pathologiques définitifs doivent faire discuter la pertinence ou non d’un traitement complémentaire (par exemple, chirurgie après exérèse endoscopie première), et les modalités de surveillance.

REFERENCES

• Traitement des TNE gastriques de type 1 :
  • Lésions ≤ 10 mm et G1 : le risque de métastases est très faible (≤ 1 %). Aucun bilan complémentaire ou suivi spécifique (autre que celui de la gastrite chronique pour surveiller le risque de développement de métaplasie intestinale, de dysplasie et d'adénocarcinome) n'est recommandé.
  • Le traitement de référence consiste en une simple surveillance, mais la résection endoscopique des TNE les plus volumineuses peut être réalisée (Vanoli et al. 2018; Panzuto et al. 2023).
  • Lésions entre 10 et 20 mm, G1 (ou G2 faible), sans invasion musculaire, ni ganglions lymphatiques suspects périgastriques en EE : mucosectomie endoscopique (EMR) avec aspiration par capuchon ou avec ligature, ou dissection sous-muqueuse endoscopique (Rossi et al. 2022; Dell’Unto et al. 2026) (niveau de recommandation : grade C). En cas de résection incomplète sans facteur pronostique péjoratif, une résection endoscopique complémentaire peut être discutée en centre expert.
  • Lésions ≥ 20 mm, ou en cas de G2 fort/G3, avec invasion musculaire (8-12 % des cas), ou ganglions lymphatiques suspects périgastriques (8-20 % des cas) en EE : discuter la résection chirurgicale (gastrectomie atypique avec picking ou curage ganglionnaire selon les caractéristiques de la tumeur et du patient). Aucun traitement adjuvant n'est recommandé (Panzuto et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C).
• Traitement des TNE gastriques de type 2 : 
  • Similaire aux TNE gastriques de type 1, sauf en cas d’indication chirurgicale (exceptionnelle) : discuter la gastrectomie totale du fait du SZE associé. 
• Traitement des TNE gastriques de type 3 : 
  • Une chirurgie carcinologique avec curage ganglionnaire est le traitement de référence ; elle doit être similaire à celle réalisée pour les adénocarcinomes (Panzuto et al. 2023). Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.
  • Le traitement des TNE gastriques de type 3 de taille < 20 mm n'est pas défini. Le risque de métastases est relativement élevé (25 %) ce qui fait préconiser une chirurgie radicale comme référence.
  • Des études récentes suggèrent qu'une résection endoscopique (dissection sous-muqueuse) peut être envisagée pour les lésions G1 (ou G2 faible) ≤ 10 mm (seuil non défini, à discuter entre 10 et 20 mm) si un bilan d’extension approprié (cf. supra) est sans particularité, notamment en l’absence de métastases ganglionnaires (Exarchou et al. 2021; Panzuto et al. 2023). 
• Traitement des TNE gastriques de type 5 : 
  • En l’absence de données spécifiques, il est proposé de traiter les TNE gastriques associées à la prise prolongée d’IPP comme les TNE de type 1 (Trinh et al. 2020; Azimpouran et al. 2026).

OPTIONS

• Les analogues de la SST n’ont pas démontré de bénéfice pour le traitement des TNE gastriques de type 1, mais peuvent être envisagés en RCP RENATEN pour les lésions de plus de 20 mm, dans les cas exceptionnels où une résection tumorale endoscopique ou chirurgicale est impossible (Panzuto et al. 2023).

REFERENCES

• La chirurgie radicale avec curage ganglionnaire est recommandée pour toute tumeur > 10 mm (voire > 15 mm en l’absence d’autre facteur de risque), de localisation ampullaire et/ou en présence de facteur(s) péjoratif(s) (cf. ci-dessus) (niveau de recommandation : grade C).
• La résection endoscopique est recommandée pour les TNE duodénales non fonctionnelles ≤ 10 mm, sans facteur péjoratif et sans ganglion lymphatique suspect en EE (Gay-Chevallier et al. 2021; Panzuto et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C).
• La résection endoscopique des TNE duodénales est associée à une morbidité importante et à des difficultés pour obtenir une résection R0 ; par conséquent, elle doit être faite en centre experts. La polypectomie/EMR standard doit être évitée (50 % de R1) et l'EMR avec aspiration par capuchon ou avec ligature doit être préférée. L'ESD peut être supérieure à l'EMR pour améliorer le taux de résection R0, mais avec un taux de morbidité élevé en raison du risque de perforation duodénale (Gincul et al. 2016).
• L’ampullectomie endoscopique n’est pas recommandée en cas de TNE ampullaire, du fait du risque ganglionnaire élevé, tant pour les TNE sporadique (50 à 70 %) que syndromique (70 à 80 % dans les formes associées à la maladie de Recklinghausen).

OPTIONS

• La résection endoscopique semble possible pour les lésions mesurant entre 10 mm et 15 mm sans autre facteur péjoratif notamment sans suspicion de métastase ganglionnaire (Gay-Chevallier et al. 2021; Rossi et al. 2022; Xie et al. 2022).
• Bien que le rôle de la chirurgie d’épargne parenchymateuse soit mal défini dans les TNE duodénales ou péri-ampullaire, une ampullectomie chirurgicale peut être suffisante pour les petites (< 10-15 mm) TNE ampullaires sans métastase ganglionnaire (bilan préopératoire négatif, examen extemporané d’un picking ganglionnaire peropératoire négatif), en particulier chez les patients présentant des comorbidités qui ne sont pas de bons candidats à une duodénopancréatectomie céphalique. Cette chirurgie doit être effectuée dans des centres experts.
• L’indication d’une duodénotomie avec curage ganglionnaire doit être discutée en centre expert pour les gastrinomes duodénaux, en alternative à la duodénopancréatectomie céphalique.

• REFERENCES
• La résection chirurgicale doit toujours être envisagée, même chez les patients ayant une extension locorégionale, sauf si le risque opératoire est trop élevé (Kos‐Kudła et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C). Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.
• Toute résection pancréatique doit être associée à un curage ganglionnaire avec un nombre minimal de 12 à 13 ganglions réséqués (Partelli et al. 2018; Guarneri et al. 2021). Cela ne s'applique pas aux insulinomes typiques qui sont éligibles à une énucléation sans curage (niveau de recommandation : grade C).
• Si une chirurgie d’épargne parenchymateuse est envisagée pour une TNE pancréatique ayant des caractéristiques pronostiques favorables (taille ≤ 20 mm, G1, asymptomatique), elle doit être associée à la réalisation d’un picking ganglionnaire.
• La réalisation d’une cholécystectomie est recommandée systématiquement lors de toute chirurgie (en particulier de chirurgie initiale) chez les patients susceptibles de recevoir des analogues de la SST.
• Les petits incidentalomes pancréatiques (< 20 mm) peuvent être surveillés sans résection chirurgicale, à condition que (Crippa et al. 2014; Sallinen et al. 2018; Partelli et al. 2022; Kos‐Kudła et al. 2023) (niveau de recommandation : grade B) :
  • Ils soient découverts fortuitement et sont donc asymptomatiques et non fonctionnels ;
  • leur taille est < 20 mm (stade T1) ;
  • Ils ont des caractéristiques typiques de TNE de bas grade : prise de contraste marquée à la phase artérielle en scanographie ou en IRM ou en EE de contraste, hyperfixation caractéristique en TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC et si réalisé, absence de fixation en TEP/TDM au ¹⁸FDG,
  • ils correspondent à des TNE G1 (ou G2 bas avec Ki-67 < 5 %, seuil non défini avec précision) si une preuve histologique a été obtenue (la biopsie sous EE est néanmoins fortement recommandée en cas de taille > 10 mm) ;
  • il n'y a aucune suspicion de métastase ganglionnaire ou à distance ;
  • il n'y a pas de dilatation canalaire pancréatique ou biliaire à l'imagerie ;
  • il n'y a pas de progression sur les imageries de suivi.
  • le patient soit compliant au suivi et ait bien compris et consenti à l’option proposée.
    Cette attitude a été renforcée par les résultats de l’étude prospective ASPEN ayant inclus 1 000 patients dans l’analyse finale : 87 % (n=868) ont bénéficié d’une surveillance active dont 4 % ont finalement été opérés, et 13 % ont été opérés d’emblée (n=132). Il n’a pas été démontré de différences en termes de survie globale entre la surveillance et la chirurgie dans cette situation, après un suivi de 42 mois. Au contraire, il était estimé qu’il faudrait opérer 289 patients pour éviter une évolution métastatique, au prix d’une complication post-opératoire sévère tous les 6 patients opérés (Partelli et al. 2022).
• Bien que l'ablation par radiofréquence échoendo-guidée des petites TNE pancréatiques non fonctionnelles semble techniquement faisable (Barthet et al. 2019; Crinò et al. 2023), elle n’est pas recommandée dans cette indication car elle ne permet d’évaluer ni le risque de métastase ganglionnaire sur lequel repose principalement l’indication thérapeutique, ni l’évaluation ultérieure de la pente évolutive qui reste le facteur pronostique le plus important (niveau de recommandation : grade C). De plus, les résultats de l’étude ASPEN plaident clairement en faveur d’une attitude non-interventionnelle de ces petites tumeurs au risque évolutif faible (Partelli et al. 2022).
• La surveillance des petits incidentalomes pancréatiques non réséqués peut être réalisée par IRM si elle permet la visualisation parfaite de la TNE, ou alternativement par scanographie (en tenant compte du risque à long terme d’irradiation cumulative). Bien qu'il ne soit pas précisément défini, un suivi peut être proposé à 6 mois puis annuellement. La chirurgie doit être envisagée si la taille augmente (seuil non défini).
• La TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC n’a pas de place pour le suivi de ces patients, bien qu’elle puisse être reconsidérée en cas de progression morphologique ultérieure.

OPTIONS

• L’administration préopératoire de certains traitements systémiques offrant un fort taux de réponse morphologique (chimiothérapie, RIV) peut être envisageable à visée néoadjuvante en cas de TNE pancréatique localement évoluée (extension veineuse, adénopathies régionales), mais sa place reste à définir et aucune étude comparative ne permet de favoriser un traitement en particulier (Partelli et al. 2024).
• La valeur ajoutée de la TEP/TDM au ¹⁸FDG dans la prise de décision chirurgicale des TNEP localisée n’est pas déterminée. Toutefois, il est recommandé de réaliser une TEP/TDM au ¹⁸FDG en cas d’absence de fixation au TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC ; la positivité de la TEP/TDM au ¹⁸FDG est associée à un pronostic péjoratif et doit alors faire discuter une indication chirurgicale.

ESSAI CLINIQUE

• ADJUPANET : essai d'adjuvant dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques agressives localement reséquées : une étude de phase III randomisée, ouverte, multicentrique étudiant l'efficacité de la chimiothérapie systémique (NCT07591493, Promotion IGR, Coordinateur : Dr Matthieu Faron)

REFERENCES

• Les indications chirurgicales sont identiques à celles des TNE pancréatiques sporadiques, à l'exception des gastrinomes pour lesquels le bénéfice de la chirurgie reste débattu en raison d’un rapport bénéfices/risques qui est défavorable dans certaines situations (Falconi et al. 2016; Triponez et al. 2018) (niveau de recommandation : grade C).
• La procédure chirurgicale doit être définie lors d'une RCP avec un chirurgien ayant une expérience de la prise en charge des patients atteints de NEM1 et tenant compte des autres atteintes de la maladie et de son pronostic (Gaujoux et al. 2022)
• En cas de SZE et si une indication chirurgicale est retenue, une exploration du duodénum par transillumination endoscopique et duodénotomie est nécessaire pour chercher de petits gastrinomes (souvent infracentimétriques et presque toujours multiples), et une échographie pancréatique per-opératoire est également nécessaire.
• Une surveillance est recommandée pour les patients avec une TNE pancréatique asymptomatique non fonctionnelle ≤ 20 mm car associée à un faible risque de mortalité spécifique (Triponez et al. 2018) (niveau de recommandation : grade C).
• Si une chirurgie pour hyperparathyroïdie est indiquée, celle-ci doit être réalisée avant la chirurgie des TNE pancréatiques, en particulier des gastrinomes.

REFERENCES

• Les TNE pancréatiques liées à la maladie de VHL ont un potentiel de malignité inférieur aux formes sporadiques, avec un taux de métastases (ganglionnaires et/ou à distance) de 24 % dans la série nationale française (Muller et al. 2025). De plus, le risque de récidive après chirurgie pancréatique est moindre que dans les formes sporadiques (de Mestier et al. 2015b). Les patients atteints de maladie de VHL ont souvent d’autres atteintes potentiellement plus graves. Enfin, la présence de lésions kystiques pancréatiques est très fréquente. Ainsi, les indications de traitement des TNE pancréatiques sont différentes des formes sporadiques, et les stratégies d’épargne parenchymateuse particulièrement importantes.
• Les indications chirurgicales incluent une taille tumorale > 28 mm (ou 20 mm dans la tête si cela permettrait d’éviter une DPC), un grade 2, des symptômes spécifiques (les formes sécrétantes sont rarissimes), ou une augmentation de taille rapide (doublement tumoral < 500 jours, seuil mal défini) (Laks et al. 2022) (niveau de recommandation : grade C). Lors d’une telle intervention chirurgicale, les TNE pancréatiques de moins de 15 mm peuvent être laissées en place, dans un objectif d’épargne parenchymateuse (de Mestier et al. 2015b). Une surveillance est recommandée dans les autres cas, en centre expert. A noter que la TEP/TDM au ¹⁸FDG est habituellement positive dans le cas de la maladie de VHL en lien avec les voies métaboliques activées, perdant ainsi son impact pronostique et donc son intérêt clinique.
• La procédure chirurgicale doit être définie lors d'une RCP avec un chirurgien ayant une expérience de la prise en charge des patients atteints de maladie de VHL et tenant compte des autres atteintes de la maladie et de son pronostic, en centre expert dans le cadre du réseau national PREDIR (www.predir.org).

OPTION

• Le belzutifan pourrait être une alternative à la chirurgie (niveau de recommandation : avis d’experts). Cet inhibiteur spécifique de HIF2α a montré son efficacité pour diminuer la taille des TNE pancréatiques de petite taille, dans l’étude LITESPARK-004 dont l’objectif principal était le cancer du rein (Jonasch et al. 2021). Parmi 22 patients atteints de maladie de VHL et ayant au moins une TNE pancréatique, le taux de réponse morphologique sous belzutifan 120 mg/j était de 91 % dont 32 % de réponse complète, et aucune progression n’était rapportée à 3 ans (Else et al. 2024). Toutefois, son bénéfice clinique en comparaison à la surveillance seule, pour des petites TNE pancréatiques sans indication chirurgicale, n’a pas été démontré. En revanche, son utilisation en alternative à la chirurgie pourrait être une indication pertinente.

REFERENCES

• Le traitement de référence est la résection chirurgicale de la (des) tumeur(s) primitive(s) associée au curage mésentérique supérieur (niveau de recommandation : grade C). Cette résection est à visée curative si toute la maladie peut être réséquée (Bangla et al. 2022). L’intervention doit dans la mesure du possible être réalisée dans un centre à haut volume (centre réalisant plus de 5 interventions pour TNE du grêle par an) (Kalifi et al. 2023).
• L’exploration de la cavité péritonéale doit être le premier temps de l’intervention à la recherche de métastases à distance, en particulier du parenchyme hépatique (palpation +/- échographie hépatique) (Elias et al. 2010) et du péritoine (carcinose péritonéale présente dans 30 % des cas) (Wonn et al. 2021) avec exploration des ovaires (Limbach et al. 2020). 
  La résection du grêle : doit préserver un maximum de longueur d’intestin grêle voire, quand cela est possible, préserver la valvule iléo-caecale afin de limiter les séquelles de la chirurgie. La palpation manuelle peropératoire de tout l’intestin grêle est indispensable pour détecter des tumeurs primitives multiples (jusqu’à 50 % des cas) (Keck et al. 2018; Kalifi et al. 2021). La palpation est supérieure à tous les examens d’imageries préopératoires pour détecter des TNE multiples (Addeo et al. 2018). Si l’intervention est réalisée par voie mininvasive l'intestin grêle doit être extériorisé pour permettre la palpation manuelle de toute sa longueur (niveau de recommandation : grade C).
• Le curage ganglionnaire mésentérique doit être systématiquement effectué quelle que soit la taille de la tumeur primitive (même si < 10 mm) car des métastases ganglionnaires sont présentes dans près de 80 % des cas (Norlén et al. 2012; Landry et al. 2013; Walsh et al. 2016; Motz et al. 2018) (niveau de recommandation : grade B). Il doit permettre l’exérèse de la masse mésentérique et l’analyse d’au moins 8 ganglions lymphatiques pour améliorer le pronostic et pour correctement identifier les tumeurs N+ (Chen et al. 2018; Motz et al. 2018; Zaidi et al. 2018; Daskalakis et al. 2022) (niveau de recommandation : grade C).
• Un scanner avec reconstruction coronale et temps artériel précoce de qualité, permettant de visualiser les rapports entre la masse mésentérique et les vaisseaux mésentériques supérieurs, doit être fait en préopératoire pour classer la masse mésentérique et prédire les difficultés de sa résection (Pasquer et al. 2015; Lardière-Deguelte et al. 2016). 
  • o    L’exérèse de la masse mésentérique est considérée comme faisable si au moins 3 branches artérielles à visée jéjunale sont libres d’envahissement sur l’imagerie (niveau de recommandation : grade C).
  • o    Si seulement 2 artères à destinée jéjunale sont identifiées comme étant libres sur l’imagerie, la résection de la masse mésentérique peut être réalisable mais difficile. Il est recommandé qu’une telle chirurgie soit effectuée en centre expert pour augmenter les chances de résection R0 et limiter les risques de résection extensive de l’intestin grêle (Lardière-Deguelte et al. 2015; Pasquer et al. 2016).
  • o    Le curage mésentérique peut être difficile voire impossible lorsque la masse mésentérique (mésentérite rétractile) envahit la racine du mésentère sans laisser d’artère libre à destinée jéjunale, ou lorsqu’elle est responsable d’un cavernome. Si aucune branche à destinée jéjunale n’est libre (LN-Stage IV), la masse n’est pas résécable en totalité. Dans ce cas, il ne faut pas chercher à réséquer la tumeur.
• Une cholécystectomie doit être systématiquement réalisée lors de toute chirurgie (en particulier, de chirurgie initiale) chez les patients atteints de TNE de l’intestin grêle à haut risque de récidive, en raison des risques ultérieurs de lithiase vésiculaire associés aux analogues de la SST et de cholécystite ischémique liée à la CEIAH (Niederle et al. 2016; Brighi et al. 2019).
• En cas de complication aiguë en rapport avec une TNE de l’intestin grêle (tumeur primitive ou masse mésentérique) nécessitant une intervention chirurgicale en urgence, le geste doit se limiter à la gestion de cette complication (occlusion intestinale, ischémie mésentérique, péritonite) (Le Roux et al. 2011). Dans cette situation, si la chirurgie carcinologique ne peut être faite, il faut limiter la résection au segment digestif pathologique avec ou sans rétablissement de la continuité, sans tentative de dissection étendue notamment de la masse mésentérique, et adresser le patient en centre expert pour un bilan d’extension approprié et une réintervention pour chirurgie carcinologique complémentaire si celle-ci est indiquée (Deguelte et al. 2022a; Bartsch et al. 2025).
• Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.

OPTIONS

• La pertinence d'un curage le long du tronc de l'artère mésentérique supérieure jusqu'à la zone rétro-pancréatique a été suggérée mais nécessite confirmation et la démonstration d'un rapport bénéfice/risque favorable (Pasquer et al. 2016).
• Si la première chirurgie est considérée comme non optimale (chirurgie réalisée en urgence, moins de 8 ganglions lymphatiques analysés, absence de palpation de tout l’intestin grêle), une réintervention pour palpation de tout l’intestin grêle et curage mésentérique approprié doit être discutée en RCP RENATEN, avec les résultats d'un bilan complet comprenant une TEP/TDM à la ¹⁸FDOPA (ou à défaut une TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC) et une IRM hépatique, en prenant en compte l'âge, l’état général du patient et le bénéfice attendu (Le Roux et al. 2011; Deguelte et al. 2022).
• Vu le risque élevé (25 %) de l'atteinte ovarienne en cas de TNE de l’intestin grêle avancée, ainsi que les complications potentielles et la moindre sensibilité aux traitements systémiques, une annexectomie bilatérale prophylactique lors de la chirurgie du primitif chez la femme ménopausée peut être envisagée après discussion avec la patiente (Limbach et al. 2020).

REFERENCES

• En cas de TNE de l’appendice ≤ 10 mm, aucune exploration ni traitement complémentaire n'est recommandé en cas de TNE G1 après résection R0 (Rault-Petit et al. 2019; Brighi et al. 2020; Kaltsas et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C). La colectomie droite complémentaire n’est pas recommadée pour les TNE ≤ 10 mm en cas de G2, R1, emboles vasculaires, invasion péri-nerveuse et/ou invasion du mésoappendice, et n’est pas étayée par les données de l’étude européenne récente (Nesti et al. 2023).
• Si la TNE appendiculaire a toutes les caractéristiques de la bénignité (≤ 10 mm, G1, sans emboles vasculaires ni péri-nerveuses) mais est R1 sur la base, une reprise chirurgicale limitée est possible, afin d’éviter une colectomie droite (niveau de recommandation : accord d’experts).
• En cas de TNE de l’appendice > 20 mm, d’appendicectomie R1/R2 et/ou d’histologie atypique, il est recommandé de réaliser une colectomie droite avec curage ganglionnaire après bilan d’extension complet (Rault-Petit et al. 2019; Brighi et al. 2020; Kaltsas et al. 2023) (niveau de
• recommandation : grade C).
• En cas de TNE de l’appendice de taille comprise entre 10 et 20 mm, une colectomie droite avec curage ganglionnaire n’est pas recommandée chez les patients opérés d’une appendicectomie complète (Kaltsas et al. 2023; Nesti et al. 2023). Cependant compte-tenu du recul limité dans les études, ces dossiers doivent être discutés en RCP RENATEN qui statuera sur l’indication de chirurgie complémentaire et/ou de suivi, notamment en cas de G2, R1, emboles vasculaires et/ou invasion péri-nerveuse.
• Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.
• Les adénocarcinomes à cellules caliciformes (goblet-cell adenocarcinoma) ne sont pas des NNE et sont traités dans le chapitre 14 Tumeurs appendiculaires du TNCD.

Les TNE du colon sont très rares. En dehors des localisations caecales qui s’apparentent aux TNE du grêle (développées aux dépens de l’intestin embryologique moyen), les TNE coliques sont développées aux dépens de l’intestin embryologique postérieur et ont donc des caractéristiques pronostiques différentes. En particulier, les TNE coliques sont le plus souvent uniques et ne fabriquent généralement pas de sérotonine (probabilité de syndrome carcinoïde donc très faible), elles sont associées à un risque élevé de métastases à distance. L’ENETS propose une résection endoscopique pour les TNE coliques infracentimétriques G1, dans tous les autres cas, une chirurgie carcinologique standard est recommandée (Rinke et al. 2023).

REFERENCES

• Résection endoscopique (idéalement, par une technique avancée de type dissection sous-muqueuse ou résection transpariétale) en cas de TNE colique < 1 cm, G1, sans critère histopronostique péjoratif, confinée à la muqueuse et sans adénopathie régionale (niveau de recommandation : accord d’experts).
• Pour toutes les autres, le traitement recommandé est la chirurgie carcinologique avec curage ganglionnaire, comme pour les adénocarcinomes.
• Les TNE du cæcum peuvent être traitées comme des TNE de l’intestin grêle, incluant une résection intestinale segmentaire (colectomie ou résection iléocæcale) associé à un curage  ganglionnaire (Panzuto et al. 2023).
• Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.

REFERENCES

• L’identification des TNE rectales lors de l'endoscopie initiale est d'une importance capitale pour pouvoir décider de la prise en charge la plus appropriée (Fine et al. 2019). Si une TNE rectale est suspectée, les techniques de résection avancées (voir ci-dessous) doivent être préférées à la polypectomie à l’anse froide et à la mucosectomie, à éviter en raison du taux élevé de marges de résection positives avec ces techniques (de Mestier et al. 2019a; Rinke et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C). Si des techniques avancées de résection ne sont pas disponibles sur place, il est préférable d'effectuer une biopsie superficielle (sauf dans les très petites lésions ≤ 5 mm en raison du risque de résection inappropriée avec la pince à biopsie et de la difficulté à identifier la lésion par la suite) et d'un bilan approprié, puis orienter le patient vers un centre endoscopique expert plutôt que de tenter une polypectomie ou une mucosectomie standard.
• La coloscopie totale est indispensable chez tous les patients atteints de TNE rectale afin d'exclure un adénome, un adénocarcinome ou une autre TNE colique ou rectale concomitante, qui peuvent survenir jusque dans 8 % des cas (cf. 11.2.2.2).
• Aucune exploration supplémentaire n'est requise pour les TNE rectales G1, <10 mm, T1 et R0 après résection initiale (de Mestier et al. 2019a; Rinke et al. 2023).
• Les TNE rectales sans facteur de risque métastatique (et pas de métastase ganglionnaire suspecte en EE ni en IRM pelvienne) sont de bonnes candidates pour la résection locale. Les techniques de résection semblant les plus appropriées sont :
  • Pour les lésions < 10 mm : mucosectomie à l'aide d'un capuchon ou avec ligature, ou dissection sous-muqueuse (Pan et al. 2018; de Mestier et al. 2019a) ;
  • Pour les lésions de 10 à 15 mm : dissection sous-muqueuse (ou résection transpariétale EFTR/FTRD) ou microchirurgie endoscopique transanale, selon l'expertise locale et à réserver aux centres experts (Chen et al. 2016; Ortenzi et al. 2016; de Mestier et al. 2019a).
• Une résection locale de sauvetage par dissection sous-muqueuse (ou résection EFTR/FTRD) ou microchirurgie endoscopique transanale peut être proposée pour les TNE rectales à faible risque de métastases avec résection endoscopique initialement R1 et doit être réservée aux centres experts (de Mestier et al. 2019a; Rinke et al. 2023). Une endoscopie de repérage doit alors être faite au plus vite, car si la cicatrice de résection initiale ne peut être identifiée (tatouage ou idéalement clip suivi d’un scanner), la résection locale de sauvetage ne peut être envisagée ; une surveillance est alors recommandée (cf. 11.6.2.1).
• Une résection chirurgicale radicale avec curage ganglionnaire doit être envisagée pour toute TNE rectale > 20 mm et/ou présentant une suspicion d’adénopathies métastatiques ou un/plusieurs facteur(s) de risque de métastases 
• Les TNE rectales réséquées en totalité, < 10 mm et sans facteur péjoratif ne nécessitent pas de surveillance. Dans le cas contraire, le suivi repose sur un examen endoscopique régulier et une IRM abdominopelvienne (cf. 11.6.2.1).

REFERENCES

• Tous les cas doivent être discutés en RCP experte dédiée aux NNE (en France, dans le cadre du réseau RENATEN-ENDOCAN).
• Le traitement oncologique des TNE métastatiques est indiqué en cas de (Pavel et al. 2016) :
  • métastases avec progression morphologique sur des imageries consécutives (3-12 mois) ;
  • ou hypersécrétion hormonale non contrôlée malgré un traitement symptomatique.
  • ou volume tumoral élevé défini par une atteinte métastatique du foie > 50 % ou des symptômes liés à la masse tumorale.
• Toute décision thérapeutique doit toujours être discutée et partagée avec le patient, et prise après information appropriée.
• Les éléments additionnels à prendre en compte pour la prise de décision thérapeutique au cas par cas comprennent :
  • localisation de la tumeur primitive (duodéno-pancréatique vs autre) ;
  • grade et différenciation des tumeurs (en particulier concernant les NNE G3) ;
  • intervalle sans maladie et/ou vitesse de croissance tumorale (pente évolutive) ;
  • intensité de fixation tumorale en TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC ;
  • intensité de fixation tumorale en TEP/TDM au ¹⁸FDG si réalisée ;
  • volume tumoral, notamment le taux d’envahissement métastatique hépatique, qui peut être classé semi-quantitativement en quatre catégories (0-10, 11-25, 26-50 et >50%) ;
  • métastases extra-hépatiques (en particulier os, péritoine) ;
  • résécabilité de la tumeur primitive et de la maladie métastatique ;
  • caractéristiques des patients (âge, comorbidités, état général) ;
  • traitements antérieurs et toxicité cumulative ;
  • l'objectif thérapeutique d'un patient donné, y compris la qualité de vie. Ceci est particulièrement important car les patients atteints de TNE peuvent avoir une survie très prolongée (> 5-10 ans), même en cas de métastases.
• •    Après l’obtention du contrôle de la maladie avec une modalité de traitement, une surveillance attentive seule peut être envisagée (pause thérapeutique).
• •    En cas d’échec des traitements de référence chez un patient ayant un état général conservé et une espérance de vie attendue > 6 mois, une nouvelle biopsie tumorale avec panel moléculaire et recours à une RCP moléculaire peut être envisagé.
• •    L’inclusion dans des essais cliniques, ou à défaut l’enregistrement prospectif, doivent toujours être encouragés et priorisés.

REFERENCES

• Bien qu'il n'y ait pas de définition validée, une progression lente pourrait être arbitrairement définie par une augmentation de la taille de la tumeur ≥ 20 % (critères RECIST) en plus de 12 mois, et une progression rapide pourrait être arbitrairement définie par une augmentation de la taille de la tumeur ≥ 20 % (critères RECIST) en moins de 6 mois.
• La résection et/ou la destruction (percutanée ou peropératoire) de toutes les métastases visibles doit toujours être discutée (en combinant éventuellement différentes procédures et différentes modalités et en prenant en compte les risques de complications associés) (niveau de recommandation: grade C) (Frilling et al. 2014; Pavel et al. 2016). En effet, cette stratégie semble être associée à la survie la plus prolongée, bien qu'elle n'ait jamais été correctement comparée à d'autres traitements. Néanmoins, la récidive est généralement la règle en raison de tumeurs microscopiques persistantes chez tous les patients (Elias et al. 2010).
• Chez les patients présentant des métastases initialement non résécables qui présentent une réponse objective au traitement antitumoral, la possibilité d'une résection chirurgicale secondaire doit être reconsidérée. Pour des métastases initialement résécables, la place des traitements néoadjuvants (chimiothérapie, RIV) reste à définir.
• Chez certains patients, une approche chirurgicale en deux étapes peut permettre une résection complète avec une morbidité acceptable (Kianmanesh et al. 2008). L’alternative est une hépatectomie mineure ou majeure (résection de respectivement < 3, ou ≥ 3 segments hépatiques) associe à une destruction des métastases des autres segments par thermoablation peropératoire (Gudmundsdottir et al. 2023). La morbidité et la mortalité des procédures extensives et le volume hépatique restant anticipé doivent être mis en balance avec le risque presque inévitable de récidive métastatique à long terme (niveau de recommandation : grade C).
• Une cholécystectomie au cours de la chirurgie des métastases est recommandée ;
• Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.

REFERENCES

• La résection systématique de la TNE pancréatique primitive en cas de métastases hépatiques non résécables n’est pas recommandée, surtout lorsqu'une duodénopancréatectomie céphalique est nécessaire, car il n’y a pas de bénéfice de survie prouvé.
• L'indication chirurgicale peut être discutée au cas par cas afin de prévenir d'éventuelles complications locales (hypertension portale) ou d'anticiper une transplantation hépatique dont les indications sont exceptionnelles.
• Les meilleures indications pourraient être les TNE G1 ou G2 à Ki-67 faible (< 10 %, seuil non défini), de taille supérieure à 3 cm, développées aux dépens du corps ou de la queue du pancréas (chirurgie moins invasive, sans contre-indication ultérieure pour les traitements locorégionaux du foie), avec une progression de la maladie extra-pancréatique nulle ou faible après plusieurs mois de surveillance ou de traitement systémique.
• Dans ce contexte, les indications de duodénopancréatectomie céphalique sont exceptionnelles. L'existence d'une anastomose bilio-digestive est une forte limitation aux futurs traitements locorégionaux (CEIAH, destruction percutanée) (de Mestier et al. 2017b) (niveau de recommandation : grade C).
• Une cholécystectomie doit être systématiquement réalisée lors de toute chirurgie (en particulier, de chirurgie initiale) réalisée chez les patients atteints de TNE pancréatique métastatique, en raison des risques de lithiase vésiculaire associés aux analogues de la SST et de cholécystite ischémique liée à la CEIAH (Brighi et al. 2019).

REFERENCES

• Analogues de la SST à double dose (intervalle réduit à 14 jours) (niveau de recommandation : grade C). Ils peuvent être utilisés chez les patients progressant après une stabilisation prolongée sous analogues de la SST en première ligne, dans l’objectif de retarder l’utilisation d’un autre traitement potentiellement plus efficace mais aussi plus toxique, en particulier en cas de Ki-67 < 10 %. Dans l’étude de phase II CLARINET FORTE, la médiane de SSP était de 5,6 mois chez 48 patients ayant une TNE pancréatique métastatique recevant du lanréotide 120 mg/14 jours, après une durée initiale de 1,8 ans de traitement par lanréotide 120 mg/28 jours (Pavel et al. 2021). La SSP médiane était de 8 mois vs. 2,8 mois en cas de Ki-67 respectivement ≤ 10 % et > 10 %.
  •    Chimiothérapie (voir première ligne) (niveau de recommandation : grade B).
  •    RIV au ¹⁷⁷Lu ciblant les récepteurs de la SST (en France, au ¹⁷⁷Lu-DOTATATE), chez les patients ayant une TNE pancréatique métastatique présentant une expression forte (fixation tumorale ≥ fixation hépatique) et homogène des récepteurs de la SST en TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC (niveau de recommandation : grade A). L’étude de phase II non comparative OCLURANDOM a rapporté une SSP médiane de 20,7 mois et un taux de réponse objective de 63 % chez 41 patients traités par 4 cycles de ¹⁷⁷Lu-DOTATATE pour une TNE pancréatique métastatique surtout G2/G3 (80 %) prétraitée (chimiothérapie 57 %), ce qui était numériquement supérieur à la SSP médiane d’un bras contrôle traité par sunitinib 37,5 mg/j (médiane 11 mois, taux de réponse 30 %) (Baudin et al. 2026). Dans l’essai de phase III COMPETE, les patients ayant une TNE G1 ou G2 digestive (pancréatique 57 %) métastatique progressive (86 % seconde ligne) traités par 4 cycles de 177Lu- DOTATOC) toutes les 12 semaines avaient une SSP prolongée en comparaison à un bras évérolimus 10 mg/j (médiane 23,9 vs. 14,1 mois ; HR 0,67 ; p=0,022), ainsi qu’un taux de réponse morphologique plus élevé (22 % vs. 4 %) et une tendance à une survie globale prolongée (Walter et al. 2026a). Le bénéfice était maintenu dans le sous-groupe pancréatique (SSP médiane 24,5 vs. 14,7 mois ; HR 0,70). Ainsi, la RIV peut être envisagée en seconde ligne (ou ultérieure) chez les patients atteints d’une TNE pancréatique métastatique progressive G1 ou G2, bien qu’elle ne soit actuellement pas remboursée en France dans cette indication. Dans les formes G3 ainsi que dans les formes sécrétantes non contrôlées, un cadre de prescription compassionnelle (CPC) est possible après validation en RCP RENATEN nationale. 
  •    Les analogues de la SST à longue durée d’action peuvent être poursuivis pendant et après la RIV, même pour les TNE non fonctionnelles.
  •    Évérolimus (niveau de recommandation : grade A). Dans l’étude de phase III RADIANT-3 incluant 410 patients (prétraitement par analogues de la SST 50 %, chimiothérapie 50 %), la SSP médiane était de 11,0 mois dans le bras évérolimus (10 mg/j) vs. 4,6 mois dans le bras placebo (HR = 0,35 ; p < 0,001), avec un taux de réponse objective de respectivement 5 % vs 0 % (Yao et al. 2011, 2016a). 
  •    Sunitinib (niveau de recommandation : grade A). Dans l’étude de phase 3 SUN1111 incluant 171 patients (prétraitement par analogues de la SST 36 %, chimiothérapie 69 %), la SSP médiane était de 11,4 mois dans le bras sunitinib (37,5 mg/j) vs. 5,5 mois dans le bras placebo (HR 0,42 ; p < 0,001), avec un taux de réponse objective de respectivement de 9,3 % vs 0 % (Raymond et al. 2011, 2018).
  •    (Chimio)-embolisation intra-artérielle hépatique (CEIAH) (niveau de recommandation : grade C). Voir première ligne (11.4.3.3.1.2).
  •    Cabozantinib (niveau de recommandation : grade A). Dans l’étude de phase III CABINET incluant 95 patients atteints de TNE pancréatique métastatique principalement de grade 2/3 et lourdement prétraités (analogues de la SST 97 %, évérolimus 80%, chimiothérapie 62 %, RIV 58 %, sunitinib 26 %), la SSP médiane était de 13,8 mois dans le bras cabozantinib (60 mg/j) vs. 4,4 mois dans le bras placebo (HR = 0,23 ; p < 0,001), avec un taux de réponse objective de respectivement 19 % vs 0 % (Chan et al. 2025). Le cabozantinib peut donc être envisagé en cas de contre-indication ou après échec des autres traitements ; son efficacité en ligne plus précoce est probable mais n’a pas été démontrée formellement. L’obtention d’une balance efficacité/tolérance favorable semble plus facile à atteindre avec une dose initiale de 40 mg.

OPTIONS

• Combinaison évérolimus + analogue de SST (niveau de recommandation : grade C). Cette association pourrait être supérieure à l’évérolimus seul. Dans l’étude japonaise de phase III STARTER-NET incluant 178 patients ayant une TNE digestive métastatique G1/G2, la médiane de SSP était respectivement de 29,7 mois vs. 11,5 mois (HR 0,38, p<0,001), et le taux de réponse objective était respectivement de 26,8 % vs. 8,7 %, avec une tolérance similaire (Hijioka et al. 2025). Ces résultats n’ont néanmoins pas été confirmés, notamment en population occidentale.
• La radio-embolisation à l’⁹⁰Yttrium (ou radiothérapie intra-artérielle hépatique) peut être envisagée en alternative à la CEIAH (niveau de recommandation : grade C). Bien qu’insuffisamment évaluée dans les TNE, son efficacité clinique (en particulier en cas de syndrome fonctionnel) et morphologique (taux de réponse objective de 50 % en moyenne) semble similaire à celle de la CEIAH, avec une meilleure tolérance à court terme. Son coût direct est plus élevé (et la radio-embolisation n’est actuellement pas remboursée en France), mais son impact économique ne semble pas plus important compte tenu d’une toxicité et d’une durée d’hospitalisation moindres (Devcic et al. 2014). Le risque de lésions hépatiques post-radiques à long terme (fibrose, hypertension portale voire insuffisance hépatique) semble faible en cas de traitement ciblé (Tomozawa et al. 2018; Braat et al. 2020). Elle peut être envisagée chez des patients très sélectionnés, avec une maladie hépatique dominante réalisant un syndrome de masse localisé à une partie limitée du foie, idéalement périphérique, notamment en cas de contre-indication à la CEIAH (cf. supra) mais aussi dans certaines situations de progression hépatique focale accessible à un traitement sélectif.
• Belzutifan en cas de maladie de VHL germinale (niveau de recommandation : avis d’experts). Par analogie avec la situation des TNE pancréatiques non métastatiques (Else et al. 2024), le belzutifan (120 mg/j) pourrait être utilisé chez les patients ayant une TNE pancréatique métastatique développée dans le cadre de la maladie de VHL. En revanche, son efficacité faible en cas de TNE pancréatique sporadique (SSP médiane 3,9 mois, réponse objective 7% dans l’étude LITESPARK-015-A2 (Capdevila et al. 2025b) ne permet pas de recommander son utilisation en dehors de la maladie de VHL.
• La chirurgie de réduction tumorale peut être envisagée dans des situations très sélectionnées, notamment chez les patients atteints d'un syndrome fonctionnel mal contrôlé malgré un traitement antisécrétoire optimal, et si le résidu tumoral anticipable consisterait en des lésions infracentimétriques (niveau de recommandation : accord d’experts).
• La transplantation hépatique peut être envisagée en cas de métastases hépatiques diffuses non résécables, non ou très lentement évolutives, avec un Ki-67 bas (< 5-10 %, non déterminé précisément), en l'absence de métastases extra-hépatiques, si le patient est jeune (< 55-60 ans), sans hépatomégalie, chez qui la tumeur primitive a déjà été réséquée et après un recul évolutif suffisant à partir du diagnostic de la maladie métastatique (niveau de recommandation : grade C) (Fan et al. 2015).
• Une immunothérapie combinant un anti-PD1 (ou anti-PDL1) et un anti-CTLA4 pourrait être pertinente, si disponible, chez les patients ayant une TNE pancréatique associée à un statut MMRd déficient (de Mestier et al. 2025). L’acquisition d’un phénotype hypermutateur est en effet possible chez environ 30-50% des patients présentant une transformation de haut grade, en général en lien avec une mutagénicité induite par les traitements successifs par agents alkylants et RIV. 

ESSAIS CLINIQUES

• STELLAR-311 (XL092-311) : Étude de phase 2/3, multicentrique, randomisée ouverte, comparant le zanzalintinib versus évérolimus chez des patients atteints d’une tumeur neuroendocrine localement avancée non résécable ou métastatique prétraitée (NCT06943755, Promotion Exelixis, Coordinateur France : Dr J. Hadoux, Villejuif).
• BRAVESST2 : Étude de phase 1/2 d’escalade de dose portant sur le CRN09682 avec une phase d’extension chez des participants atteints de néoplasmes neuroendocrines (NNE) métastatiques progressifs exprimant le récepteur de la somatostatine de type 2 (SST2) et d’autres tumeurs solides exprimant le SST2 (NCT07129252, Promotion Crinetics, Coordinateur France : Pr L. de Mestier, Clichy, en cours d’ouverture).

REFERENCES

• L’exérèse de la TNE grêlique primitive et des lésions mésentériques associées doit être systématiquement envisagée en cas de symptômes en rapport avec ces lésions (occlusion, ischémie mésentérique, douleur).
• Une cholécystectomie doit être systématiquement réalisée lors de toute chirurgie (en particulier, de chirurgie initiale) chez les patients atteints de TNE de l’intestin grêle métastatique, en raison des risques de lithiase vésiculaire associés aux analogues de la SST et de cholécystite ischémique liée à la CEIAH (Niederle et al. 2016; Brighi et al. 2019).

OPTIONS

• En l’absence de symptômes en rapport avec la TNE grêlique primitive et/ou la masse mésentérique métastatique et si cette masse est résécable, la résection chirurgicale doit systématiquement être discutée en RCP RENATEN en fonction de l'âge et de l’état général du patient, de la résécabilité de la masse mésentérique, du risque de résection intestinale étendue susceptible de conduire à un syndrome de grêle court, de l’étendue de la maladie et du projet thérapeutique. L'impact de cette stratégie sur la survie reste débattu (Van Den Heede et al. 2022). La résection ayant notamment pour but de limiter le risque de chirurgie en urgence, elle parait donc particulièrement justifiable en cas de masse mésentérique jugée “menaçante” (Deguelte et al. 2022b).
•  Vu le risque élevée (25 %) de l'atteinte ovarienne en cas de TNE de l’intestin grêle avancée, ainsi que les complications potentielles et la moindre sensibilité aux traitements systémiques, une annexectomie bilatérale prophylactique lors de la chirurgie du primitif chez la femme ménopausée peut être envisagée après discussion avec la patiente (Limbach et al. 2020).

REFERENCES

• Chez les patients asymptomatiques, ayant un envahissement hépatique < 50%, un Ki-67 < 10% et pas de progression morphologique :
  • Analogues de la SST : lanréotide Autogel 120 mg/28j ou octréotide LP 30 mg/28j (niveau de recommandation : grade A) (Caplin et al. 2014; Rinke et al. 2016).
• En cas de progression et/ou de métastases symptomatiques malgré un traitement bien conduit, et/ou d’envahissement hépatique > 50 % et/ou de Ki-67 > 10 % (et/ou en cas de métastases osseuses significatives) : 
  • Analogues de la SST en cas de progression lente (seuil non défini et variable selon la situation clinique) et s’il est jugé raisonnable d’attendre avant de passer à un traitement plus agressif, ou en cas de contre-indication aux autres traitements systémiques (niveau de recommandation: grade B) (Modlin et al. 2010; Caplin et al. 2014; Rinke et al. 2016).
  • RIV au ¹⁷⁷Lu ciblant les récepteurs de la SST (en France, au ¹⁷⁷Lu-DOTATATE), chez les patients ayant une TNE intestinale métastatique présentant une expression forte (fixation tumorale ≥ fixation hépatique) et homogène des récepteurs de la SST en TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC (niveau de recommandation : grade B). Dans l’essai de phase III NETTER-2, les patients ayant une TNE digestive (intestinale 41 %) métastatique avec un Ki-67 > 10 % sans progression morphologique traités en première ligne par 4 cycles de ¹⁷⁷Lu-DOTATATE + octréotide 30 mg toutes les 8 semaines (puis toutes les 4 semaines après la RIV) avaient une SSP prolongée en comparaison à un bras non-standard consistant en octréotide 60 mg toutes les 4 semaines (médiane 22,8 vs. 8,5 mois ; HR 0,28 ; p<0,0001), ainsi qu’un taux de réponse morphologique plus élevé (43 % vs. 9,3 %) (Singh et al. 2024). Le bénéfice était maintenu dans le sous-groupe de l’intestin grêle (HR 0,23 [0,12-0,46]). Dans l’essai de phase III COMPETE comparant 4 cycles de ¹⁷⁷Lu-DOTATOC) toutes les 12 semaines à de l’évérolimus 10 mg/j chez des patients ayant une TNE G1 ou G2 digestive (intestinale 43 %) métastatique, chez les 47 patients traités en première ligne la médiane de SSP était numériquement prolongée dans le bras RIV (médiane non atteinte après 30 mois vs. 18,1 mois (Walter et al. 2026a). Ainsi, la RIV peut être envisagée en première ligne chez des patients ayant une TNE intestinale métastatique ayant des facteurs pronostiques péjoratifs.

OPTIONS

• Une surveillance est envisageable en cas de facteurs de bon pronostic et de maladie minime ou non-mesurable et si le risque évolutif est évalué comme faible.
• Embolisation intra-artérielle hépatique (EIAH) (niveau de recommandation : grade C). Elle peut être discutée si la maladie hépatique est prédominante, notamment en cas de symptômes et/ou de syndrome fonctionnel mal contrôlé (de Mestier et al. 2017b; Lamarca et al. 2024). La présence de métastases extra-hépatiques (notamment osseuses) ne contre-indique pas l’EIAH si celles-ci ne sont pas prédominantes, asymptomatiques et non symptomatiques. La chimioembolisation ne semble pas plus efficace que l'embolisation seule dans les TNE intestinales métastatiques (Gupta et al. 2005; Maire et al. 2012; de Mestier et al. 2017b), mais pourrait permettre d’obtenir un taux de réponse objective plus important (Védie et al. 2025). L'indication doit être validée en RCP RENATEN en présence d'un radiologue interventionnel, en raison du risque élevé de morbidité. Les contre-indications absolues à l’EIAH sont l'anastomose bilio-digestive ou l'endoprothèse biliaire, la dilatation des voies biliaires et la thrombose portale complète. Pour réduire la morbidité, le volume du foie peut être segmenté en 2-3 zones à traiter successivement avec un délai de 4 à 8 semaines entre chacune.

REFERENCES

• Analogues de la SST à double dose (intervalle réduit à 14 jours) (niveau de recommandation : grade C). Ils peuvent être utilisés chez les patients progressant après une stabilisation prolongée sous analogues de la SST en première ligne, dans l’objectif de retarder l’utilisation d’un autre traitement potentiellement plus efficace mais également potentiellement plus toxique, en particulier en cas de Ki-67 <10%. Dans l’étude de phase II CLARINET FORTE, la médiane de SSP était de 8,3 mois chez 51 patients ayant une TNE intestinale métastatique recevant du lanréotide 120 mg/14 jours, après une durée initiale de 1,3 ans de traitement par lanréotide 120 mg/28 jours (Pavel et al. 2021). La SSP médiane était de 8,6 mois vs. 5,5 mois en cas de Ki-67 respectivement ≤10% ou >10%. Des résultats similaires étaient rapportés dans le bras contrôle de l’étude NETTER-1 (octréotide 60 mg/4 semaines ; 8,5 mois) (Strosberg et al. 2017).
• RIV au ¹⁷⁷Lu ciblant les récepteurs de la SST (en France, au ¹⁷⁷Lu-DOTATATE), chez les patients ayant une TNE intestinale métastatique présentant une expression forte (fixation tumorale ≥ fixation hépatique) et homogène des récepteurs de la SST en TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC (niveau de recommandation : grade A). Dans l’essai de phase III NETTER-1, les patients (n=229) ayant une TNE intestinale G1 ou G2 métastatique progressive après analogues de la SST traités par 4 cycles de 177Lu-DOTATATE toutes les 8 semaines (+ octréotide 30 mg/28 jours) avaient une SSP prolongée en comparaison à un bras octréotide 60 mg/28 jours (médiane 28,4 vs. 8,5 mois ; HR 0,21 ; p=0,0001), ainsi qu’un taux de réponse morphologique plus élevé (18% vs. 3%), et une survie globale médiane numériquement prolongée (48 mois vs. 36.3 mois) (Strosberg et al. 2017, 2021). Dans l’essai de phase III COMPETE, les patients ayant une TNE G1 ou G2 digestive (intestinale 43%) métastatique progressive (86% seconde ligne) traités par 4 cycles de 177Lu-DOTATOC) toutes les 12 semaines avaient une SSP prolongée en comparaison à un bras évérolimus 10 mg/j (médiane 23,9 vs. 14,1 mois ; HR 0,67 ; p<0,02), ainsi qu’un taux de réponse morphologique plus élevé (22% vs. 4%) (Walter et al. 2026a). Le bénéfice était maintenu dans le sous-groupe intestinal (SSP médiane 23,9 vs. 12 mois ; HR 0,64). Dans les formes G3, un cadre de prescription compassionnelle (CPC) est possible après validation en RCP RENATEN nationale.
• EIAH, voir 1ère ligne.
• Évérolimus (niveau de recommandation : grade A). Dans l’étude de phase III RADIANT-4 incluant 302 patients ayant une TNE G1/G2 gastrointestinale (58%) ou pulmonaire non fonctionnelle (prétraitement par analogues de la SST 54%, chimiothérapie 25%, RIV 21%), la SSP médiane était de 11,0 mois dans le bras évérolimus (10 mg/j) vs. 3,9 mois dans le bras placebo (HR = 0,48 ; p < 0,001), avec un taux de réponse objective de respectivement 2 % vs 1 % (Yao et al. 2016b). L’activité antitumorale de l’évérolimus a également été suggérée dans les TNE intestinales fonctionnelles métastatiques (Pavel et al. 2011). 
• Cabozantinib (niveau de recommandation : grade A). Dans l’étude de phase III CABINET incluant 203 patients atteints de TNE extra-pancréatique (gastrointestinale 52%) métastatique principalement de grade 2 et lourdement prétraités (analogues de la SST 93%, évérolimus 69%, RIV 60%, chimiothérapie 31%), la SSP médiane était de 8,4 mois dans le bras cabozantinib (60 mg/j) vs. 3,9 mois dans le bras placebo (HR = 0,38 ; p < 0,001), avec un taux de réponse objective de respectivement 5 % vs 0 % (Chan et al. 2025). Le bénéfice était maintenu dans le sous-groupe gastrointestinal (HR 0,47 [0,28-0,80]). Le cabozantinib peut donc être envisagé si contre-indication ou après échec des autres traitements ; son efficacité en ligne plus précoce est probable mais n’a pas été démontrée formellement. L’obtention d’une balance efficacité/tolérance favorable semble plus facile à atteindre avec une dose initiale de 40 mg.

OPTIONS

• Combinaison évérolimus + analogue de SST (niveau de recommandation : grade C). Cette association pourrait être supérieure en comparaison à l’évérolimus seul. Dans l’étude japonaise de phase III STARTER-NET incluant 178 patients ayant une TNE digestive métastatique G1/G2, la médiane de SSP était respectivement de 29,7 mois vs. 11,5 mois (HR 0,38, p<0,001), et le taux de réponse objective était respectivement de 26,8% vs. 8,7%, avec une tolérance similaire (Hijioka et al. 2025). Ces résultats n’ont néanmoins pas été confirmés, notamment pas en population occidentale.
• La radio-embolisation à l’⁹⁰Yttrium (ou radiothérapie intra-artérielle hépatique) peut être envisagée en alternative à l’EIAH (niveau de recommandation : grade C). Bien qu’insuffisamment évaluée dans les TNE, son efficacité clinique (en particulier en cas de syndrome fonctionnel) et morphologique (taux de réponse objective de 50% en moyenne) semble similaire à celle de l’EIAH, avec une meilleure tolérance à court terme. Son coût direct est plus élevé, mais son impact économique ne semble pas plus important (et la radio-embolisation n’est actuellement pas remboursée en France), au bénéfice d’une toxicité et d’une durée d’hospitalisation moindres (Devcic et al. 2014). Le risque de lésions hépatiques post-radiques à long terme (fibrose, hypertension portale voire insuffisance hépatique) semble faible en cas de traitement ciblé (Tomozawa et al. 2018; Braat et al. 2020). Elle peut être envisagée chez des patients très sélectionnés, avec une maladie hépatique dominante réalisant un syndrome de masse localisé à une partie limitée du foie, idéalement périphérique, notamment en cas de contre-indication à l’EIAH (cf. supra) mais aussi dans certaines situations de progression hépatique focale accessible à un traitement sélectif.
• La chimiothérapie peut être utilisée en cas de contre-indication ou d'échec des autres modalités de traitement, notamment en cas de progression rapide et d'indice Ki-67 élevé, car les TNE intestinales ont une chimio-sensibilité très faible (niveau de recommandation: grade C) (Lamarca et al. 2016, 2024). 
  • La chimiothérapie à base d’oxaliplatine (FOLFOX) est possiblement celle dont la plus grande efficacité peut être attendue, mais sans évaluation prospective disponible (Girot et al. 2022; Lacombe et al. 2023)
  • La chimiothérapie à base d’alkylants est peu efficace dans les TNE intestinales. Dans une étude randomisée mais ancienne, l’association 5FU-streptozotocine ne prolongeait pas la survie en comparaison à l'interféron (Dahan et al. 2009). Les associations dacarbazine + LV5FU2 et témozolomide + capécitabine peuvent être utilisées (de Mestier et al. 2019b). Le statut MGMT peut être déterminé avant de sélectionner un schéma de chimiothérapie (avis d’experts) (voir 14.3.3.1.2.2 ci-dessus), mais la grande majorité des TNE intestinales ont un statut MGMT proficient, expliquant en partie leur très faible sensibilité aux agents alkylants (Kulke et al. 2009).
  • L’ajout du bévacizumab a montré des résultats prometteurs en association avec la capécitabine et le FOLFOX (Mitry et al. 2014; Lacombe et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C). 
• L'interféron alfa pégylé peut être utilisé en cas de contre-indication ou d'échec des autres traitements, notamment chez les patients atteints d'un syndrome sécrétoire persistant malgré les ASST. Dans une étude de phase III, la combinaison interféron-octréotide permettait d’atteindre une SSP médiane de 15,4 mois (Yao et al. 2017) (niveau de recommandation : grade C). Dans une autre étude de phase III, l'interféron était associé à un bénéfice non significatif en SSP par rapport à la chimiothérapie par 5FU-streptozotocine (14,1 mois contre 5,5 mois) (Dahan et al. 2009). Les formes pégylées recombinantes n'ont pas d'AMM mais sont mieux tolérées que les formes standard et sont les seules formes disponibles en France actuellement.
• La chirurgie de réduction tumorale peut être envisagée dans des situations très sélectionnées, notamment chez les patients atteints d'un syndrome fonctionnel mal contrôlé malgré un traitement antisécrétoire optimal, et si le résidu tumoral anticipable consisterait en des lésions infracentimétriques (niveau de recommandation : accord d’experts).
• La transplantation hépatique peut être envisagée en cas de métastases hépatiques diffuses non résécables, non ou très lentement évolutives, avec un Ki-67 bas (<5-10%, non déterminé précisément), en l'absence de métastases extra-hépatiques, si le patient est jeune (<55-60 ans), sans hépatomégalie, chez qui la tumeur primitive a déjà été réséquée et après un recul évolutif suffisant à partir du diagnostic de la maladie métastatique (niveau de recommandation : grade C) (Fan et al. 2015).

REFERENCES

• STELLAR-311 (XL092-311) : Étude de phase 2/3, multicentrique, randomisée ouverte, comparant le zanzalintinib versus évérolimus chez des patients atteints d’une tumeur neuroendocrine localement avancée non résécable ou métastatique prétraitée (NCT06943755, Promotion Exelixis, Coordinateur France : Dr J. Hadoux, Villejuif).
• RIALTO : Essai Randomisé évaluant l'Intervalle d'Administration du [177Lu]Lu-DOTATATE dans les tumeurs neuroendocrines (TNE) avancées de l'intestin moyen (NCT06878664, Promotion GETNE, Coordinateur France : Dr E. Baudin, Villejuif).
• RELUTH : Étude prospective de phase 2 randomisée évaluant les schémas de retraitement par [177Lu]Lu-DOTATATE chez les patients présentant une nouvelle progression de leur tumeur neuroendocrine intestinale bien différenciée (NCT04954820, Promotion Institut du Cancer de Montpellier, Coordinateur : Pr E. Deshayes, Montpellier).
• BRAVESST2 : Étude de phase 1/2 d’escalade de dose portant sur le CRN09682 avec une phase d’extension chez des participants atteints de néoplasmes neuroendocrines (NNE) métastatiques progressifs exprimant le récepteur de la somatostatine de type 2 (SST2) et d’autres tumeurs solides exprimant le SST2 (NCT07129252, Promotion Crinetics, Coordinateur France : Pr L. de Mestier, Clichy, en cours d’ouverture).
• LUTIBI : Étude prospective, visant à évaluer la spécificité et la sensibilité de l’index basé sur l’inflammation comme marqueur de prédiction de la réponse clinique et radiologique, chez des patients traités par Lu-177 oxodotréotide pour une tumeur neuroendocrine intestinale inopérable ou métastatique, progressive, de grade 1 ou 2 (NCT06876532, Promotion Institut Claudius Rigaud, Coordinateur : Dr L. Vija, Toulouse

REFERENCES

• La résection chirurgicale de la carcinose péritonéale doit être envisagée lorsque celle-ci peut être complète, car elle semble alors être associée à un bénéfice de survie (de Mestier et al. 2015d; Benhaim et al. 2021; Wonn et al. 2021; Hajjar et al. 2022) (niveau de recommandation : grade C).
• L'ajout d'une chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique à une cytoréduction chirurgicale macroscopiquement complète ne semble pas être associé à un avantage de survie mais entraîne une morbidité plus élevée (Elias et al. 2014; Hajjar et al. 2022). Il n’est donc pas recommandé hors essai thérapeutique (niveau de recommandation: grade C).
• En cas de carcinose péritonéale diffuse, une résection chirurgicale initialement prévue ne doit pas être réalisée (sauf en situation d’urgence), afin de pouvoir conserver la possibilité ultérieure d'une chirurgie de la carcinose péritonéale dans un centre expert.

REFERENCES

• Un traitement multimodal est recommandé chaque fois que l’état général du patient le permet.
• Une résection chirurgicale à visée curative (R0) doit toujours être envisagée s'il n'y a pas de métastases à distance après une évaluation morphologique approfondie incluant une IRM hépatique et une TEP/TDM au 18FDG, et si les risques de morbidité et de mortalité sont acceptables compte tenu du risque élevé de récidive (Dasari et al. 2022; Sorbye et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C).
• Une chimiothérapie néoadjuvante est recommandée si une résection chirurgicale est envisagée avec une intention curative. Elle permet de programmer la chirurgie et de sélectionner les patients qui ne présentent pas de progression rapide d’emblée (Alese et al. 2019; Pellat et al. 2020; Sorbye et al. 2023). Cette chimiothérapie peut consister en 3-4 cycles d’étoposide-platine (cisplatine ou carboplatine) (niveau de recommandation : grade C).
• Une association à la radiothérapie externe pour les localisations telles que l'œsophage ou la jonction œsogastrique, le duodénum, l'ampoule, la tête du pancréas, le rectum et le canal anal sera discutée systématiquement (Dasari et al. 2022; Sorbye et al. 2023).
• Une chimiothérapie à visée adjuvante est recommandée si une résection chirurgicale a été faite avec une intention curative (Alese et al. 2019; Pellat et al. 2020; Sorbye et al. 2023). Elle peut consister en 3-4 cycles d’étoposide-platine (cisplatine ou carboplatine) (ou 2-3 cycles si une chimiothérapie néoadjuvante a déjà été administrée) (niveau de recommandation : grade C).
• Aucune irradiation cérébrale prophylactique n’est indiquée dans les CNE digestifs.
• Si la chirurgie ne peut pas être envisagée avec une intention curative, est contre-indiquée ou est considérée à haut risque, une chimiothérapie par étoposide-platine est recommandée. 

OPTIONS

• La place de la radiothérapie adjuvante ou néoadjuvante en association ou non à la chimiothérapie chez les patients avec CNE digestif résécable n’est pas définie. Elle peut être discutée au cas par cas en RCP, en particulier pour les CNE du rectum (Modrek et al. 2015).
• Une résection chirurgicale secondaire d’un CNE initialement non résécable peut être exceptionnellement possible, bien que son bénéfice de survie ne soit pas démontré.

REFERENCES

• NEONEC (D19-01) : Étude de phase II d’évaluation de l’efficacité et de la tolérance d’une chimiothérapie néoadjuvante dans les CNE digestifs localisés résécables (Coordinateur : Dr Anna Pellat, Paris) 
       https://www.reseau-gte.org/protocole/neonec

REFERENCES

• Traitement de première ligne 
  • Le traitement de référence est la chimiothérapie par étoposide - platine (cisplatine ou carboplatine), qui peut donner des taux de réponse d'environ 40-50% associés à une SSP d'environ 6-9 mois et une survie globale médiane d'environ un an (Moertel et al. 1991; Mitry et al. 1999; Sorbye et al. 2013) (niveau de recommandation : grade B).
  • L'efficacité de la chimiothérapie doit être évaluée tous les 2-3 cycles, soit toutes les 6 à 8 semaines.
  • La chimiothérapie de première ligne doit être administrée jusqu'à un total de 6 mois (8 cycles), puis une pause thérapeutique peut être instaurée chez les patients n’ayant pas progressé. Aucun traitement d'entretien n'est alors recommandé.
  • Un rechallenge par étoposide - platine (cisplatine ou carboplatine) peut être proposé si la progression de la tumeur survient après au moins 3 mois de surveillance sans traitement après la fin de la première ligne (pause thérapeutique), et/ou chez les patients ayant présenté une réponse objective initiale (Hadoux et al. 2022).
  • Si la progression tumorale survient au cours des 3 premiers mois de pause, une chimiothérapie de deuxième intention doit être envisagée.
• Traitement de seconde ligne (et au-delà) :
  • La chimiothérapie par FOLFIRI est le traitement de seconde ligne de référence dans les CNE métastatiques (Hentic et al. 2012; Walter et al. 2017). L’ajout du bévacizumab n’apporte pas de bénéfice de survie (Walter et al. 2023) (niveau de recommandation : grade B).
  • L'inclusion dans les essais cliniques doit être envisagée dans la mesure du possible, sinon l'inscription prospective doit être encouragée.

OPTIONS

• Le FOLFOX donne un taux de réponse objective de 21-29% associé à une SSP médiane de 2,5 à 4,5 mois (Hadoux et al. 2015; Walter et al. 2017).
• Des combinaisons à base d’agents alkylants (témozolomide ou dacarbazine) sont envisageables bien que leur efficacité ait été mal étudiée (Couronne et al. 2020).
• Si disponible, l’administration d’une immunothérapie inhibant les checkpoints immunitaires peut être envisagée chez les patients ayant un CNE avancé réfractaire présentant une instabilité des microsatellites et/ou une charge tumorale élevée. Une double immunothérapie (anti-PD-(L)1 + anti-CTLA-4) semble plus efficace qu’une monothérapie (Capdevila et al. 2023; Sorbye et al. 2023; Walter et al. 2026b) (niveau de recommandation : grade C).

ESSAIS CLINIQUES

• FOLFIRINEC (PRODIGE 69) : Essai de phase II randomisé du FOLFIRINOX versus platine-étoposide en première ligne de traitement des carcinomes neuroendocrines peu différenciés de grade 3 métastatiques gastro-entéro-pancréatiques et de primitif inconnu associé à l'établissement d'un profil moléculaire (NCT04325425, Promotion FFCD, Coordinateur : Dr J. Hadoux, Villejuif)
• DAREON-NEC-1 : Essai de phase III, multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé, évaluant l'obrixtamig par voie intraveineuse en association avec le carboplatine et l'étoposide versus carboplatine et étoposide seul, en traitement de première ligne chez des patients atteints de carcinomes neuroendocrines extrapulmonaires localement avancés non résécables ou métastatiques et positifs pour DLL3 (NCT07544654, Promotion : Boerhinger-Ingelheim, Coordinateur France : Pr L. de Mestier, Clichy).
• TARLANEC (GCO-003) : Essai de phase III randomisé du tarlatamab versus chimiothérapie standard chez les patients atteints de carcinomes neuroendocrines avancés, pulmonaires ou gastro-entéro-pancréatiques peu différenciés prétraités (NCT06937905, Promoteur IFCT, Coordinateur : Dr N. Girard, Paris).

REFERENCES

• La surveillance est inutile lorsque le risque de récidive locale ou à distance est négligeable :
• TNE de l’appendice pour laquelle il n'existe pas d’indication de colectomie complémentaire (section 11.4.2.6) 
• TNE de l’appendice < 20 mm ayant un index Ki-67 bas (seuil non défini), qui a été traitée par colectomie avec curage complémentaires sans atteinte ganglionnaire à l’examen anatomo-pathologique définitif ;
• TNE rectale G1, < 10 mm, réséquée en totalité (R0), sans invasion musculaire (T1a), sans invasion lymphovasculaire, sans ganglion lymphatique suspect (section 11.4.2.8).

REFERENCES

• Pour les TNE qui ont été réséquées par chirurgie à visée curative : l'imagerie morphologique et la technique d'imagerie nucléaire initialement positive doivent être réalisées après 3-6 mois (bilan post-opératoire évaluant s’il reste des lésions), puis l'imagerie morphologique doit être réalisée tous les 6-12 mois pendant 5 ans, puis tous les 12-24 mois pendant 15 ans puis tous les 5 ans.
• La scanographie et l'IRM avec des séquences de diffusion (idéalement avec agents de contraste hépato-spécifiques) sont les modalités de surveillance de référence. L'IRM abdominale étant non irradiante et plus sensible pour la détection des petites métastases hépatiques, elle peut être utilisée en alternance avec la scanographie thoraco-abdominale-pelvienne, qui évalue de manière plus appropriée les lésions extra-hépatiques.
• En cas de syndrome héréditaire, une surveillance spécifique appropriée est nécessaire.
• Une imagerie nucléaire (TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC ou à la ¹⁸FDOPA) doit être faite en cas de doute sur une éventuelle récidive. En revanche, l’intérêt de la réalisation d'une imagerie nucléaire régulière, si elle était initialement positive, n'a pas été démontrée, bien qu’elle soit suggérée par l’ENETS pour les TNE bien différenciées (Knigge et al. 2017). La TEP au ¹⁸FDG n’a pas sa place dans le suivi des TNE bien différenciées.
• Ces propositions de surveillance, notamment le type et l'intervalle des examens, doivent être modulées en fonction des facteurs pronostiques, notamment la localisation tumorale primitive, le grade tumoral, la taille et le stade, le caractère complet de la résection, l'espérance de vie prévisible, les modalités de la prise en charge chirurgicale initiale, etc. L’idéal est de faire préciser les modalités de surveillance en RCP RENATEN.
• Cas particuliers :
  • TNE gastriques de type 1 et 5 : endoscopie gastrique annuelle jusqu'à obtention de la résection des lésions > 10 mm (dans les types 1, il restera toujours quelques lésions millimétriques) puis tous les 2-3 ans. La réalisation systématique de biopsies fundiques multiples en muqueuse non polypoïde est recommandée pour assurer le dépistage de la dysplasie exocrine (type 1) (Panzuto et al. 2023).
  • Petites TNE pancréatiques surveillées : IRM annuelle.
  • TNE appendiculaire opérée, N1 ou N0 mais avec facteurs de haut risque (taille > 20 mm, G2 haut ou G3) : imagerie abdomino-pelvienne (scanner ou IRM) annuelle (Kaltsas et al. 2023).
  • TNE rectale réséquée mais facteur(s) de risque (R1, > 15 mm, invasion lymphovasculaire ou G2) : recto-sigmoïdoscopie annuelle, associée à une EE (notamment si R1) ou une IRM pelvienne et hépatique annuelle, pendant au moins 5 ans (Rinke et al. 2023).

OPTIONS

• Aucun marqueur biologique n'a été validé pour la surveillance des TNE. Il est néanmoins recommandé par l’ENETS de mesurer la concentration plasmatique de la chromogranine A (si elle était initialement élevée en l’absence d’élévation de la gastrinémie) et des autres biomarqueurs initialement anormaux, en étant vigilant vis-à-vis des situations de fausse positivité (notamment IPP, insuffisance rénale pour la chromogranine A). Le même kit de test doit être utilisé tout au long du suivi.

REFERENCES

Les propositions de surveillance indiquées ci-dessous, notamment l'intervalle des examens, doivent être modulées en fonction des facteurs pronostiques, notamment l’organe d’origine de la tumeur primitive, le grade tumoral, le caractère complet ou non de l’éventuelle résection des métastases, le degré d’envahissement hépatique, l’état général, la perte de poids ou l’aggravation clinique, l'espérance de vie prévisible, etc. L’idéal est de faire préciser les modalités de surveillance par la RCP RENATEN.

• Chez les patients ayant eu une résection chirurgicale de toutes les métastases visibles, une IRM avec séquences de diffusion et idéalement injection d’agents de contraste hépato-spécifiques (ou une scanographie) doit être réalisée à 3 mois puis tous les 3 à 6 mois, ou à des intervalles raccourcis en cas de suspicion clinique et/ou biologique de récidive tumorale. L'imagerie nucléaire initialement positive doit être réalisée dans les 3 à 6 premiers mois, puis en cas de suspicion de récidive tumorale.
• Chez les patients présentant des métastases hépatiques non réséquées, l'imagerie doit être réalisée à 3 mois puis tous les 3-6 mois si la maladie est stable (avec possible allongement de l'intervalle à 6-12 mois).
• L'évaluation de l'évolution tumorale repose sur les critères RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). Elle doit être évaluée en comparant des examens d'imagerie de modalité identique (par exemple, scanographie ou IRM avec le même protocole, notamment d’injection).
  • La réponse tumorale à un traitement est évaluée en comparant un examen d'imagerie à celui réalisé initialement (début du traitement +/- 1 mois). Les critères de réponse selon RECIST 1.1 (diminution d’au moins 30% de la somme des diamètres de 2 lésions cibles par organe) sont peu adaptés aux TNE et des critères alternatifs ont été récemment proposés (diminution d’au moins 10% de la somme des diamètres de 3 lésions cibles par organe) (de Mestier et al. 2023).
  • La progression tumorale est évaluée en comparant un examen d'imagerie à celui correspondant à la meilleure réponse (nadir). Parce que les TNE ont une croissance souvent lente, la progression tumorale doit parfois être évaluée sur de longues périodes. La masse mésentérique associée aux TNE de l'intestin grêle est principalement fibreuse et ne doit pas être considérée comme une lésion cible.
• La meilleure modalité d'imagerie doit être choisie au cas par cas, en fonction de sa capacité à visualiser et mesurer les lésions cibles. L'IRM offre une meilleure reproductibilité des mesures des métastases hépatiques que le scanner. L’évaluation de la réponse et de la progression des TNE digestives ne doit pas être réalisée par imagerie nucléaire mais par imagerie morphologique (TDM ou IRM). Dans cette indication, l’imagerie nucléaire ne peut s’envisager qu’au cas par cas, en complément de l’imagerie morphologique en cas de difficulté à l’évaluation selon les critères RECIST (par exemple, en cas de métastases de petite taille ou de localisation particulière notamment osseuse ou péritonéale).
• •    Une échocardiographie de dépistage/suivi de la cardiopathie carcinoïde doit être réalisée régulièrement (Bhattacharyya et al. 2011; Grozinsky-Glasberg et al. 2022; Delhomme et al. 2023) :
  • tous les 3-6 mois en cas de cardiopathie carcinoïde avérée et/ou en cas de NT-proBNP élevé ;
  • tous les 6-12 mois en présence d’un syndrome carcinoïde ou d’un taux de 5HIAA élevé ;
  • tous les 12-24 mois en cas de TNE de l’intestin grêle non fonctionnelle associée à des métastases hépatiques.
• Les effets secondaires iatrogènes tardifs doivent être dépistés, notamment l'insuffisance rénale (streptozotocine ou RIV), l'insuffisance cardiaque après certains traitements (sunitinib, doxorubicine) et l'atteinte de la moelle osseuse (RIV, agents alkylants).

OPTIONS

• La concentration plasmatique de la chromogranine A (si initialement élevée sans élévation de la gastrinémie) et des autres biomarqueurs initialement anormaux peut être mesurée au même rythme que le suivi clinique et morphologique, bien que le bénéfice de cette attitude n’ait jamais été démontré. Le même kit de test doit être utilisé tout au long du suivi. Une augmentation isolée des marqueurs biologiques n'est pas une indication à changer le traitement s'il n'y a aucun signe de progression mais peut suggérer de raccourcir les intervalles de surveillance.
• La valeur de la réalisation d'une imagerie nucléaire régulière (TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC ou à la 18FDOPA), si elle était initialement positive, n'a pas été démontrée. Bien qu’elle soit suggérée par l’ENETS tous les 1-2 ans pour les TNE bien différenciées (Knigge et al. 2017), sa réalisation systématique n'est pas une recommandation consensuelle.

REFERENCES

• Chez les patients traités pour CNE digestif non métastatique à visée curative, une imagerie morphologique (TDM) doit être réalisée tous les 2 mois pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois pendant 5 ans.

OPTIONS

• La valeur de la TEP au ¹⁸FDG pour la surveillance des CNE non métastatiques n'a pas été démontrée ; son indication doit être décidée au cas par cas.

REFERENCES

• Chez les patients traités pour un CNE métastatique, le suivi doit être effectué à intervalles courts (2 mois).
• La modalité d'imagerie de référence est la scanographie thoraco-abdomino-pelvienne.

OPTIONS

• L’intérêt de la TEP au ¹⁸FDG pour la surveillance des CNE métastatiques n'a pas été démontré.