11. Néoplasies neuroendocrines (NNE) digestives (Dernière mise à jour le 17/03/2020)

Recommandations communes avec le GTE, RENATEN et TENpath 

Groupe de travail :
G. Cadiot (Reims), coordonnateur,
L. de Mestier (Clichy-la-Garenne), C. Lepage (Dijon), E. Baudin (Villejuif), R. Coriat (Paris), F. Courbon (Toulouse), A. Couvelard (Paris), C. Do Cao (Lille), E. Frampas (Nantes), S. Gaujoux (Paris), R. Gincul (Lyon), P. Goudet (Dijon), C. Lombard-Bohas (Lyon), G. Poncet (Lyon), D. Smith (Bordeaux), P. Ruszniewski (Clichy-la-Garenne), T. Walter (Lyon).

Relecteurs :
H. Brixi (Reims), J. Cros (Clichy-la Garenne), S. Deguelte (Reims), M. Ducreux (Villejuif), A.-P. Gimenez-Roqueplo (Paris), S. Giraud (Paris), B. Goichot (Strasbourg), O. Hentic (Clichy-la-Garenne), F. Huguet (Paris), S. Laboureau (Angers), C. Lepere (Paris), V. Rohmer (Angers), A. Sauvanet (Clichy-la-Garenne), J.-Y. Scoazec (Villejuif).

Comment citer ce chapitre ?
De Mestier L, Lepage C, Baudin E, Coriat R, Courbon F, Couvelard A, Do Cao C, Frampas E, Gaujoux S, Gincul R, Goudet P, Lombard-Bohas C, Poncet G, Smith D, Ruszniewski P, Lecomte T, Bouché O, Walter T, Cadiot G, Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Digestive Neuroendocrine Neoplasms (NEN): French Intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, GTE, RENATEN, TENPATH, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, SFR). Dig Liver Dis 2020; 52(5):473-492. doi: 10.1016/j.dld.2020.02.011. Epub 2020 Mar 28. PMID: 32234416

• Les Néoplasies Neuroendocrines (NNE) primitives peuvent se développer aux dépens de n’importe quel organe du système digestif. D’après les données les plus récentes du registre épidémiologique Nord-Américain (SEER), les NNE digestives les plus fréquentes sont celles développées aux dépens de l’intestin grêle ou du rectum (taux d’incidence normalisé selon l’âge d’environ 1,2/100 000/an chacun), du pancréas (environ 0,8/100 000/an) et de l’estomac ou de l’appendice (environ 0,4/100 000/an chacun) (Dasari et al. 2017). Les autres localisations telles que l’œsophage, le foie ou les voies biliaires, sont exceptionnelles. L’incidence des NNE digestives a connu une augmentation constante lors des dernières décennies, possiblement en rapport avec de meilleures méthodes diagnostiques, les nouvelles classifications de l’OMS et une meilleure connaissance de ces tumeurs (Hallet et al. 2015).
• Les NNE digestives sont caractérisées par une hétérogénéité marquée, notamment concernant le stade au diagnostic, l’existence ou non d’une prédisposition héréditaire, le statut fonctionnel et l’expression des récepteurs de la somatostatine (SST). Leur pronostic est très variable et est notamment influencé par la différenciation histologique (par définition, les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont bien différenciées et les carcinomes neuroendocrines (CNE) sont peu différenciés), l’index de prolifération Ki67 et le stade tumoral (Dasari et al. 2017). Il n’existe néanmoins pas de classification pronostique au stade métastatique, hormis la distribution de l’extension métastatique (Bierley et al. 2017).
• La plupart des patients ayant une TNE ont une survie prolongée (> 5-20 ans). Cela doit être pris en compte dans leur prise en charge. Alors que le suivi repose sur la réalisation répétée d’imageries, l’irradiation répétée liée à la scanographie doit être évitée, en particulier chez les patients ayant une TNE non ou faiblement progressive et/ou liée à une prédisposition héréditaire. Des techniques d’imagerie non irradiantes et en particulier l’IRM doivent être privilégiées, en alternance avec la scanographie. 
• Les principaux objectifs thérapeutiques doivent être établis au cas par cas et partagés avec le patient à chaque étape de la prise en charge : guérison, augmentation de la durée de vie, contrôle local, contrôle symptomatique, amélioration de la qualité de vie, etc.
• La rareté et l’hétérogénéité des NNE rend leur prise en charge difficile et explique le faible nombre d’études randomisées et le faible niveau de preuve associé. Les dossiers de tous les patients doivent impérativement être discutés lors de réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP) spécialisées, en France dans le cadre du réseau RENATEN (http://www.reseau-gte.org/index.php?section=article&id_article=510). Promouvoir les inclusions des patients dans les essais thérapeutiques doit être une priorité, même dans les situations où il existe des recommandations thérapeutiques. Une liste des études en cours, régulièrement mise à jour, est disponible en ligne (https://www.reseau-gte.org/protocoles-du-gte).

• 11.2.1. Surveillance post-thérapeutique
• 11.2.2. Analyse anatomopathologique
• 11.2.3. Explorations biologiques
• 11.2.4. Echocardiographie
• 11.2.5. Recherche d’une prédisposition génétique
• 11.2.6.Explorations recommandées dans les TNE métastatiques de primitif inconnu

11.2.1.1. Imagerie conventionnelle en coupes

11.2.1.2. Endoscopie digestive

11.2.1.3. Imagerie nucléaire

Tableau 1
Classification 2019 des Néoplasies Neuroendocrines selon l’OMS.
Adapté et modifié d’après (WHO Classification of Tumours. 2019)

CNE, carcinome neuroendocrine ; TNE, tumeur neuroendocrine. * L’index de prolifération Ki67 est déterminé par comptage d’au moins 500 cellules dans les régions de plus fort marquage (hot-spots). ** L’indice mitotique doit être exprimé comme le nombre de mitoses par 2 mm² (équivalent à 10 champs à fort grossissement à x40), déterminé par le comptage de 50 champs de 0,2 mm² (soit une aire totale 10 mm²). Le grade final est basé sur celui des deux indices de prolifération classant la lésion dans la catégorie de plus haut grade. *** Les CNE sont considérés comme de haut grade (G3) par définition.

Tableau 2
8ème classification Tumor-Node-Metastases (TNM) des TNE
selon l’UICC (2017). A noter que les CNE doivent être classés comme pour les carcinomes exocrines de localisation identique

* Voir la section 11.3.2.6 concernant la classification TNM des TNE de l’appendice

• Il existe 3 types de TNE bien différenciées gastriques (Delle Fave et al. 2016; Vanoli et al. 2018) :
  • Les TNE de type 1 (70%-80%) consistent en de multiples, petites (< 1 cm dans 80% des cases) TNE fundiques se développant en contexte d’hyper-gastrinémie principalement en rapport avec une maladie de Biermer (dans ce cas il existe une atrophie fundique associée) ou beaucoup plus rarement avec une infection à H. pylori. Elles sont généralement G1 mais peuvent être G2 et ont un potentiel métastatique très faible.
  • Les TNE de type 2 (<5%) sont de multiples TNE fundiques développées sous l’influence de l’hyper-gastrinémie liée au SZE en contexte de NEM1.
  • Les TNE de type 3 (15-25%) sont des TNE sporadiques uniques, parfois ulcérées, souvent larges (> 1 cm dans 70% des cas) et non associées à une hyper-gastrinémie. Elles peuvent se développer aux dépens de l’antre ou du fundus. Elles sont généralement G2 ou G3 et sont associées à un risque élevé de métastases (≥ 50%).
• En pratique, il est très important de faire la distinction entre les TNE de type 1 et de type 3, par des arguments endoscopiques (cf. chapitre 11.2.1.2), anatomo-pathologiques et biologiques (cf. chapitre 11.2.3) (Delle Fave et al. 2012).

• Les facteurs associés à un risque accru de métastases ganglionnaires et à une survie plus courte sont : la localisation péri-ampullaire, la taille tumorale, le grade G2, l'invasion lymphovasculaire, l'invasion pariétale de la musculaire et les gastrinomes (Vanoli et al. 2017).

​

• Les indications chirurgicales dépendent des facteurs pronostiques et de l'existence ou non d’une NEM1, qui doit être cherchée dans les conditions décrites ci-dessus (cf. chapitre 11.2.5.) avant toute discussion chirurgicale.
• La chirurgie des TNE pancréatiques doit être réalisée dans des centres experts, notamment en cas de syndrome oncogénétique (NEM1, VHL), afin de pouvoir proposer une chirurgie d’épargne parenchymateuse chez certains patients, un curage ganglionnaire approprié et limiter le risque péri-opératoire.

11.3.2.4.1. TNE pancréatiques sporadiques

11.3.2.4.2. Particularités liées à la NEM1

• Les TNE de l’appendice sont généralement découvertes fortuitement sur la pièce d’appendicectomie, généralement réséquée sans ganglion lymphatique examinable. Les métastases à distance sont exceptionnelles. Aucun avantage de la colectomie sur l'appendicectomie simple n'a été démontré quelle que soit la présentation.
• La 8^ème édition de la classification TNM de l’UICC (Table 2) semble discutable pour les TNE de l’appendice car l'invasion de la sous-séreuse ou du mésoappendice et le seuil de taille de 4 cm n'ont pas été validés. En complément de cette classification, nous proposons d'ajouter le stade TNM selon la classification ENETS 2007 (Rindi et al. 2007), basée sur des seuils cliniquement pertinents :
  • T1, tumeur ≤ 1 cm envahissant la sous-muqueuse et la muscularis propria ;
  • T2, tumeur ≤ 2 cm envahissant la sous-muqueuse, la muscularis propria et/ou envahissant focalement (jusqu'à 3 mm) la sous-séreuse / du méso-appendice ;
  • T3, tumeur > 2 cm et/ou invasion étendue (plus de 3 mm) de la sous-séreuse / du mésoappendice ;
  • T4, la tumeur envahit le péritoine ou d'autres organes.

• Les éléments additionnels à prendre en compte pour la prise de décision thérapeutique au cas par cas comprennent :
  • Localisation de la tumeur primitive (duodéno-pancréatique vs autre) ;
  • Grade et différenciation des tumeurs (en particulier concernant les NNE G3) ;
  • Intervalle sans maladie et/ou taux de croissance tumorale ;
  • Expression des récepteurs à la SST en imagerie nucléaire ;
  • Fixation en TEP au FDG ;
  • Volume tumoral, notamment le taux d'atteinte métastatique hépatique, qui peut être classé semi-quantitativement en quatre catégories (0-10, 11-25, 26-50 et >50%) (Zappa et al.2017) ;
  • Métastases extra-hépatiques (en particulier os, péritoine) ;
  • Résécabilité de la tumeur primitive et de la maladie métastatique ;
  • Caractéristiques des patients (âge, comorbidités, état général) ;
  • Traitements antérieurs et toxicité cumulative ;
  • L'objectif thérapeutique d'un patient donné, y compris la qualité de vie. Ceci est particulièrement important car les patients atteints de TNE peuvent avoir une survie très prolongée (> 5-10 ans) même en cas de métastases.

11.3.3.3.2. TNE de l’intestin grêle (et autres TNE non-duodéno-pancréatiques) associées à des métastases non-résécables

11.3.3.3.2.1. Exérèse de la TNE grêlique primitive en cas de métastases non résécables

11.3.3.3.2.2. Traitement des métastases non-résécables (cf. algorithme 11.7.5.)

• Les métastases osseuses peuvent se développer chez 10 à 20% des patients atteints de TNE digestive métastatique, sont parfois symptomatiques et semblent associées à un pronostic péjoratif (Scharf et al. 2018). Leur présence peut inciter à considérer la maladie comme plus agressive (niveau de recommandation : accord d'experts).
• L'incidence des métastases osseuses peut augmenter avec l'utilisation croissante de modalités d'imagerie très sensibles, telles que la TEP au Ga-DOTA et la TEP à la FDOPA, et en raison du nombre croissant de patients ayant une survie prolongée. Cependant, on ne sait pas si la découverte de micro-métastases osseuses (mal défini, <5 métastases infra-centimétriques non symptomatiques, de fixation faible) doit inciter à modifier la prise en charge des patients. 
• En cas de symptômes (douleur, compression), les traitements suivants peuvent être envisagés: radiothérapie, chirurgie, ablation par radiofréquence, cryothérapie. Les bisphosphonates ou le dénosumab peuvent également être envisagés.

• 11.4.1. Généralités concernant les CNE digestifs
• 11.4.2. Traitement des CNE digestifs non métastatiques
• 11.4.3. Traitement des CNE digestifs métastatiques

• Les CNE représentent moins de 5% des NEN digestives. Ils se caractérisent par une morphologie cellulaire peu différenciée, un index Ki67 > 20% (généralement > 50%), une forte agressivité biologique et sont principalement diagnostiqués à un stade métastatique, avec des symptômes liés à la tumeur fréquents (Garcia-Carbonero et al. 2016).
• Une fois le diagnostic de CNE posé, l'initiation d'un traitement anti-tumoral spécifique constitue une urgence relative.

Sauf indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

• 11.5.1. Situations ne nécessitant pas de surveillance
• 11.5.2. Surveillance des TNE digestives
• 11.5.3. Surveillance des CNE digestifs

• L’objectif essentiel de la surveillance est de pouvoir proposer un traitement efficace (idéalement curatif) en cas de récidive.
• Dans la mesure où une récidive métastatique métachrone peut survenir très tard, les patients doivent être informés de la nécessité d'une surveillance prolongée (au moins 20 ans, voire à vie), bien que les intervalles soient progressivement allongés.

​
 

• Capécitabine + bévacizumab (Mitry et al. 2014b)
• Capécitabine per os 1000 mg/m² deux fois par jour, J1-J14
• Bévacizumab 7,5 mg/m² sur 30 min dans 250 ml de G5%, J1
• Tous les 21 jours

• Dacarbazine
• Dacarbazine 5 jours (Altimari et al. 1987)
• Dacarbazine 250 mg/m² sur 30 min dans 100 ml de G5%, J1-J5
• Tous les 28 jours
• Dacarbazine 1 jour (Ritzel et al. 1995)
• Dacarbazine 650 mg/m² sur 30 min dans 500 ml de NaCl 9%, J1
• Tous les 28 jours

• Dacarbazine + LV5FU2 (de Mestier et al. 2019b)
• Acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) sur 2h dans 250 ml de G5%, J1-J2
• Dacarbazine 400 mg/m² sur 30 min dans 100 ml de G5%, J1-J2
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de G5%, J1-J2
• Puis 5FU 1200 mg/m² en continu sur 22h dans du G5%, dans un diffuseur portable (QS 230 ml, 5 ml/h), une pompe portable ou une seringue électrique, J1-J2
• Tous les 21 jours

• Etoposide (VP16) + carboplatine
• Etoposide 100 mg/m² sur 2h dans 500 ml de NaCl 9%, J1-J3
• Carboplatine AUCx5 (Calvert) sur 1h dans 500 ml de G5%, J1
• Tous les 21 jours

• Etoposide (VP16) + cisplatine (Mitry et al. 1999)
• Etoposide 100 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5%, J1-J3
• Cisplatine 100 mg/m² sur 2h dans 250 ml de NaCl 9%, J1
• G-CSF systématiques
• Tous les 21 jours

• FOLFIRI = irinotécan + LV5FU2 simplifié (Brixi-Benmansour et al. 2011)
• Acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) sur 2h dans 250 ml de G5%, J1
• + irinotécan 180 mg/m² sur 90 min dans 250 ml de G5%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de G5%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 46h dans du G5%, dans un diffuseur portable (QS 230 ml, 5 ml/h), une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 14 jours

• FOLFOX 4 = oxaliplatine + LV5FU2 simplifié
• Acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) sur 2h dans 250 ml de G5%, J1
• + oxaliplatine 85 mg/m² sur 2 h dans 250 ml de G5%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de G5%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 46h dans du G5%, dans un diffuseur portable (QS 230 ml, 5 ml/h), une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 14 jours

• GEMOX = gemcitabine + oxaliplatine (Dussol et al. 2015)
• Gemcitabine 1000 mg/m² sur 1h40 dans 250 ml de NaCl 9%, J1
• Oxaliplatine 100 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5%, J2 ou J1
• Tous les 14 jours

• Interféron alpha-2b, Peg-Interféron alpha-2b
• IntronA® 3 à 5 millions d’unités SC, trois fois par semaine (Bajetta et al. 1993)
• PegIntron® 50-100 µg SC une fois par semaine (Pavel et al. 2006)

• Streptozotocine + 5-fluorouracile
• Streptozotocine + LV5FU2 simplifié (BETTER 2)
• Acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) sur 2h dans 250 ml de G5%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de G5%, J1
• + streptozotocine 800 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5% ou NaCl 9%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 46h dans du G5%, dans un diffuseur portable (QS 230 ml, 5 ml/h), une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 14 jours
• 5FU-streptozotocine (Clewemar Antonodimitrakis et al. 2016)
• C1 : 5FU 400 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5%, J1-J3
• + streptozotocine 1000 mg sur 2h dans 250 ml de G5% ou NaCl 9%, J1-J5
• Tous les 21 jours
• C≥2 : idem, augmenter la dose de streptozotocine à 2000 mg si bonne tolérance

• Streptozotocine + 5-fluorouracile + bévacizumab (Ducreux et al. 2014)
• 5FU 400 mg/m² sur 2h in 250 ml de G5%, J1-J3
• + streptozotocine 500 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5%, J1-J5
• Bévacizumab 7,5 mg/kg sur 30 min dans 250 ml de G5% à D1 et J21
• Tous les 42 jours

• Témozolomide (Ekeblad et al. 2007)
• 200 mg/m² per os, J1-J5
• Tous les 28 jours
  
   
• Témozolomide + capécitabine (Strosberg et al. 2011)
• Capécitabine 750 mg/m² per os, deux fois par jour, J1-J14
• C1 : témozolomide 150 mg/m² per os, J10-J14 (à l’heure du coucher)
• Tous les 28 jours
• C≥2 : idem, augmenter la dose de témozolomide à 200 mg/m² si bonne tolérance

• XELOX = oxaliplatine + capécitabine (Bajetta et al. 2007)
• Oxaliplatine 130 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5%, J1
• Capécitabine 1000 mg/m², deux fois par jour, J2-J15
• Tous les 21 jours

• Chimioembolisation intra-artérielle hépatique (de Mestier et al. 2017b)
• Contre-indications : thrombose portale, insuffisance hépatocellulaire sévère, ictère obstructif, anastomose bilio-digestive (notamment après duodéno-pancréatectomie céphalique), prothèse biliaire, dilatation des voies biliaires, destruction par radiofréquence préalable.
• Au moins 2 sessions, sauf en cas de réponse objective marquée immédiate.
• Habituellement, tous les 8 à 12 semaines jusqu’à stabilisation
• Principaux produits de chimiothérapie :
• Adriamycine (50 mg/m²)
• Streptozotocine (1500 mg/m²), sous anesthésie générale
• Le volume hépatique à traiter devrait être segmenté en 2-3 temps, à traiter successivement avec un délai de 4-8 semaines entre chaque temps, dans le but de réduire l’incidence et la sévérité des effets secondaires, notamment en cas d’envahissement hépatique > 50%.
• En cas de syndrome carcinoïde, la survenue d’une crise carcinoïde doit être prévenue par l’administration d’octréotide à partir de plusieurs heures avant la procédure.

• 11.7.1. Algorithme de prise en charge locale des TNE duodénales ou ampullaires non métastatiques

• 11.7.2. Algorithme de prise en charge locale des TNE de l'apppendice non métastatiques

• 11.7.3. Algorithme de prise en charge locale des TNE rectales non métastatiques

• 11.7.4. Algorithme de prise en charge locale des NNE digestives non métastatiques

• 11.7.5. Algorithme de prise en charge locale des TNE digestives métastatiques non résécables

11.7.1. Algorithme de prise en charge locale des TNE duodénales ou ampullaires non métastatiques

11.7.2. Algorithme de prise en charge des TNE de l’appendice non métastatiques

11.7.3. Algorithme de prise en charge locale des TNE rectales non métastatiques

11.7.4. Algorithme de prise en charge des NNE digestives métastatiques

11.7.5. Algorithme de prise en charge des TNE digestives métastatiques non résécables

1. ​Altimari AF, Badrinath K, Reisel HJ & Prinz RA 1987 DTIC therapy in patients with malignant intra-abdominal neuroendocrine tumors. Surgery 102 1009–1017. (doi:10.5555/uri:pii:0039606087903291)
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