12. Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (Dernière mise à jour le 25/01/2021)

Comment citer ce chapitre ?
Gastrointestinal stromal tumours (GISTs): French Intergroup Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO)
Landi B, Blay JY, Bonvalot S, Brasseur M, Coindre JM, Emile JF, Hautefeuille V, Honore C, Lartigau E, Mantion G, Pracht M, Le Cesne A, Ducreux M, Bouche O; Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Dig Liver Dis. 2019 Sep;51(9):1223-1231.doi: 10.1016/j.dld.2019.07.006. 

Les GIST sont des tumeurs mésenchymateuses se développant dans la majorité des cas dans l’estomac et le grêle, plus rarement le rectum, le côlon, l’œsophage ou le mésentère. Leur incidence est estimée à environ 15 cas/million d'habitants/an, l'âge médian au diagnostic est d'environ 60 ans, et le sex-ratio est d’environ 1/1. Elles dérivent des cellules de Cajal ou d’un de leur précurseur, et sont typiquement de phénotype CD117/KIT+ (95%) et DOG-1+ (95%). Elles présentent très fréquemment des mutations activatrices des gènes codant pour les récepteurs tyrosine-kinase KIT ou PDGFRA. Initialement considérées comme une entité homogène sur le plan nosologique, les GIST constituent en fait un ensemble hétérogène sur le plan de la biologie moléculaire, du comportement clinique et de la réponse au traitement. Les GIST sont généralement sporadiques ce qui n'impose pas de consultation d'oncogénétique en dehors des rares cas associés à des syndromes familiaux (cf. 12.1.3). 

La mise à jour du chapitre GIST a pris en compte la dernière version des recommandations de l’ESMO [1]. Les associations nationales ou internationales de patients jouent un rôle essentiel dans la diffusion de l’information et l’aide à la prise en charge de ces tumeurs rares (http://www.infosarcomes.org). Les formes pédiatriques de GIST ne seront pas traitées ici.

• 12.1.1. Bilan d'extension
• 12.1.2. Biopsies
• 12.1.3. GIST syndromiques (rares)
• 12.1.4. Bilan d'opérabilité
• 12.1.5. Cas particuliers des GIST de taille < 2 cm

Les biopsies endoscopiques superficielles (muqueuse) sont généralement négatives, car la tumeur se développe dans la musculeuse du tube digestif [1,2]. L’indication d’une ponction-biopsie (par voie écho-endoscopique, percutanée ou opératoire) doit être discutée au cas par cas. Un tel geste comporte un risque hémorragique, et potentiellement de dissémination péritonéale lorsqu’elle est faite par voie percutanée ou coelioscopique. Elle est recommandée en pré-opératoire de manière générale dans les sarcomes. Cependant, dans les GIST, elle est surtout indispensable en cas de doute diagnostique, de résécabilité douteuse, de chirurgie lourde ou mutilante, ou de nécessité d’un traitement médical initial. 

Quel type de biopsie ?

La biopsie peut porter sur la tumeur primitive ou la(les) métastase(s). Si la lésion n’est pas résécable du fait d'un envahissement loco-régional ou de métastases, une biopsie de la lésion la plus accessible est réalisée : biopsie hépatique sous contrôle radiologique (échographie ou scanographie) en cas de métastase hépatique, ou biopsie de la tumeur primitive sous contrôle écho-endoscopique ou radiologique. La ponction sous écho-endoscopie peut être privilégiée par rapport à la voie percutanée dans les GIST non métastatiques, même si dans l’essai randomisé du SSG XVIII/AIO le risque de rechute des GIST de haut risque n’était pas augmenté par la biopsie pré-opératoire percutanée n’a pas augmenté [3]. La biopsie doit être réalisée en centre spécialisé quand le risque de complication est important (GIST kystiques ou hémorragiques). 

La biopsie doit être de taille suffisante pour le diagnostic histologique et la recherche de mutation de KIT ou PDGFRA. Elle doit être fixée dans du formol à 4 %.  Le génotypage peut se faire sur les fragments fixés au formol, mais la rentabilité est supérieure sur un fragment congelé.

En l'absence de mutation de KIT ou PDGFRA une immunohistochimie avec SDH-B (sous-unité B de la succinate déshydrogénase) est recommandée. En effet une perte d'expression de SDH-B orientera vers une consultation d'oncogénétique pour rechercher une anomalie constitutionnelle de l'une des sous-unités de SDH. Par ailleurs les GIST avec perte d'expression de SDH-B peuvent donner des métastases dans les ganglions lymphatiques de drainage.

• Neurofibromatose de type 1 : mutation constitutionnelle du gène NF1, sans mutation somatique des gènes KIT et PDGFRA, GIST multiples, prédominant dans l’intestin grêle
• GIST SDH-dépendantes (très rares) : 
  • GIST sans mutation somatique de KIT et PDGFRA, cellules épithélioïdes, sujet jeune, antécédent familial de GIST. Intérêt de l’immunohistochimie SDH-B.
  • Syndrome (ou dyade) de Carney-Stratakis (mutation constitutionnelle ou altération épigénétique de la sous-unité A, B, C ou D de la SDH) : GIST gastriques multiples, paragangliome extra-surrénalien (pas de chondrome pulmonaire). 
  • Triade de Carney (très rare) : pas de mutation constitutionnelle mais déficit de la SDH-B, femme jeune, 3 entités synchrones ou métachrones : GIST gastriques multiples, chondrome pulmonaire et paragangliome extra-surrénalien.
• Mutation constitutionnelle de KIT ou PDGFRA (exceptionnelle) : sujet jeune, antécédent familial de GIST, trouble de la motilité intestinale (dysphagie, constipation), tâches pigmentées cutanées, hyperplasie des cellules de Cajal.

Orienté par les antécédents, l'examen clinique et la consultation d'anesthésie.

Des séries suggèrent une prévalence élevée de GIST gastriques de petite taille (< 10 mm de diamètre) chez l’adulte après 50 ans, dont l’évolutivité n’est pas certaine et qui pourraient même régresser [1]. La mutation de KIT est un phénomène précoce, mais d’autres anomalies seraient responsables de l’évolutivité ou non de ces petites GIST. De plus, le risque d’évolution maligne des GIST de l’estomac semble très faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm (cf. tableau du chapitre 12.3.1) [6]. La vitesse de croissance éventuelle des petites GIST gastriques semble variable. De ce fait, le choix entre surveillance ou résection est licite pour les GIST de l’estomac asymptomatique de moins de 2 cm, en tenant compte du terrain et de la localisation de la lésion dans l’estomac rendant simple ou complexe sa résection (Annexe 2). Dans tous les cas, une information et une discussion avec le patient sont nécessaires. L’exérèse endoscopique de ces petites GIST gastriques est une option qui doit être à l’avenir validée dans un essai prospectif.

Aucun schéma de surveillance n’est validé [6], mais une surveillance par endoscopie ou mieux par écho-endoscopie par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans, à adapter en fonction du contexte, semble raisonnable (avis d’expert).

Pour les GIST du rectum ou du grêle de moins de 2 cm de diamètre, la résection est la règle malgré une taille limitée du fait du risque évolutif (notamment si l’index mitotique est élevé : cf. tableau du chapitre 12.3.1) [1]. Une histologie peut être nécessaire en préopératoire quand il existe un doute sur la nature exacte de la lésion (notamment pour différencier un léiomyome d’une GIST du rectum).

Le diagnostic de GIST est effectué sur un examen histologique standard [1,2]. L’immuno-histochimie est nécessaire au diagnostic (accord d'experts). Le marqueur indispensable est KIT (CD117), avec une positivité dans 95 % des GIST. L’expression de KIT n’est cependant pas spécifique des GIST. Le marqueur DOG-1 est également recommandé et est positif dans 95 % des GIST. D’autres marqueurs sont recommandés pour étayer le diagnostic en cas de négativité (CD34, desmine, protéine S100) (accord d'experts). D’autres tumeurs, conjonctives, mélanocytaires ou endocrines, peuvent simuler une GIST. Les tumeurs les plus souvent confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et les fibromatoses.

La double lecture des lames d’anatomo-pathologie en centre expert de référence est recommandée par l’INCa pour tous les sarcomes, dont les GIST (RRePS, réseau de référence en pathologie des sarcomes). Elle permet de limiter les erreurs diagnostiques et d’améliorer la prise en charge thérapeutique. Elle a en outre l’avantage de favoriser le génotypage des GIST.  

La recherche de mutations des gènes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moléculaire, outre qu’elle permet de confirmer le diagnostic dans les cas difficiles, fait désormais partie de la pratique courante dans la prise en charge des GIST, du fait de son intérêt théranostique. Le génotypage des GIST est recommandé à l’exception des GIST à très bas risque de récidive (cf. 12.3.1) [1,2]. 

Le type de mutation a une influence sur le pronostic et l’efficacité du traitement en situation adjuvante et métastatique [1] (cf. 12.3.2.). Les mutations de KIT (environ 75 % des cas) sont variables dans leur localisation et leur nature (délétions, duplications, substitutions …). La mutation siège le plus souvent sur l’exon 11 de KIT (environ 65 % des cas). Les autres mutations de KIT siègent sur l’exon 9 (moins de 10 % des GIST localisées, 15 % environ des GIST métastatiques) et plus rarement sur d’autres exons. Les mutations de PDGFRA (10 % environ des GIST localisées, 3 % environ des GIST métastatiques) siègent le plus souvent sur l’exon 18 et sont le plus souvent une substitution D842V (cette mutation rend peu sensible à l’imatinib,cf infra-). 

Dans 15 % des cas environ, on ne retrouve pas de mutation de KIT ou de PDGFRA. Ces GIST qui étaient regroupées sous le terme « wild type » (WT) correspondent en fait à un groupe hétérogène, où d’autres anomalies moléculaires sont souvent retrouvées : mutations des gènes NF1, BRAF, KRAS, NRAS, mutations ou pertes d’expression de sous-unités de la SDH, fusion du gène NTRK [7]. Ces maladies sont différentes sur le plan clinique, moléculaire, pronostique, et ne répondent pas forcément aux mêmes traitements. Une recherche de fusion du gène NTRK est recommandée pour les GIST avancées (sélection par test immuno-histochimique confirmé par séquençage (NGS ARN) ou séquençage (NGS ARN) d’emblée) [37]. Une immunohistochimie pour rechercher une perte d’expression de la SDH-B est aussi recommandée en cas de GIST sans mutation de KIT ou PDGFRA mise en évidence, à visée diagnostique en l’absence de thérapie ciblée disponible à ce jour (accord d’experts) [1].

La collection de tissu congelé doit être encouragée, de nouvelles évaluations moléculaires pouvant être utiles au cours de l’évolution de la maladie, et dans le cadre de la recherche [1]. La mise en place d'un  consentement généralisé en cancérologie et la création de tumorothèques est souhaitable. 

• 12.3.1. Après résection à visée curative
• 12.3.2. Influence du génotype et d’autres facteurs biologiques sur le risque de récidive
• 12.3.3. Critères d’évaluation par imagerie et surveillance au cours d’un traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase pour GIST avancée ou métastatique [1,2]

L’estimation du risque de récidive est primordiale pour l’indication ou non d’un traitement adjuvant, et pour adapter la surveillance. L’imatinib est en effet le traitement adjuvant standard après résection microscopiquement complète (R0) d’une GIST à haut risque de récidive, et une option en cas de risque intermédiaire (cf. infra-) [1]. 

Une dizaine de classifications pour estimer le risque de récidive des GIST après résection microscopiquement complète (R0) ont été proposées. Elles présentent toutes des avantages et des inconvénients, et sont basées sur des séries historiques rétrospectives avant l’avènement du traitement adjuvant.

Il en existe 2 grands types :

• Celles classant les patients dans des groupes de risque de récidive estimé (NIH, NIH modifiée par Joensuu …). Les groupes ont été initialement définis de la manière arbitraire suivante : haut risque (>30 % de risque de récidive), risque intermédiaire (10-30 %), faible (<10 %) et très faible risque (0-2 %). Cela reste assez généralement admis. 
• Celles estimant de manière chiffrée le risque de récidive (AFIP de Miettinen, nomogrammes, « contour maps »). 

La première classification histo-pronostique du risque de récidive fondée sur la taille de la tumeur et l'index mitotique, a été établie en 2002 lors d'un consensus [8]. L’index mitotique est le facteur pronostique de récidive le plus important (et la perforation le cas échéant). Le nombre de mitoses doit désormais être évalué sur 5 mm² [9]. Cela correspond, sur les microscopes actuels, à 20 à 25 champs au grossissement x 40 au lieu des « 50 champs à fort grossissement (HPF) » indiqués dans les anciennes publications. D'autres paramètres topographiques, histologiques, immuno-histochimiques et moléculaires impactent le risque de récidive.

De grandes séries rétrospectives ont permis de préciser ces données, mettant en évidence en outre, l’influence du siège de la tumeur et d’une perforation tumorale (pronostic similaire à une GIST métastatique) sur le risque de récidive [9].  Toutes les classifications sont utilisables en pratique, et aucune n’est parfaite. Les classifications AFIP de Miettinen et NIH modifiée par Joensuu (tableaux ci-dessous) [9,10] sont les plus utilisées. Une classification TNM est disponible (UICC TNM8) et intègre les principaux facteurs pronostiques [1]. Elle est encore peu utilisée en pratique.

Estimation du risque de récidive ou de décès lié à la maladie dans les GIST localisées réséquées dans des groupes définis par la taille, l’index mitotique et le siège de la tumeur (AFIP : Armed Forces Institute of Pathology, d’après Miettinen) [9]. Les chiffres sont basés sur le suivi à long terme d’études portant sur 1055 GIST gastriques, 629 GIST jéjuno-iléales, 144 GIST duodénales et 111 GIST rectales Il convient d’y ajouter la perforation qui est associée à un risque élevé de récidive.

* nombre de patients insuffisant pour l’estimation

** l’index mitotique est évalué par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2, estimation des 50 champs à fort grossissement classiques afin de limiter la variabilité en fonction des microscopes (cela correspond en effet à seulement 20-25 champs à fort grossissement sur des microscopes récents).

Le génotype est un outil complémentaire pour évaluer le risque de récidive. Ces données commencent à s’ajouter progressivement aux critères histo-pathologiques qui restent prépondérants pour estimer le risque de récidive [12]. La relation entre génotype et risque de récidive est complexe à analyser pour plusieurs motifs. D’une part, parce qu’il existe une grande variété de mutations possibles au niveau de l’exon 11 de KIT. Dans une étude 138 mutations différentes de KIT et PDGFRA étaient présentes chez 496 patients [13]. Dix mutations représentaient cependant 56 % de l’ensemble des mutations permettant certaines corrélations génotype/pronostic. D’autre part, outre sa valeur pronostique, la mutation a également une valeur prédictive de réponse au traitement par imatinib. Ainsi les mutations de l’exon 11 de KIT sont les plus sensibles à l’imatinib, alors que la mutation PDGFRA D842V est généralement résistante [1].

En pratique, les GIST avec mutation de KIT ont un risque de récidive supérieur à celles avec mutation de PDGFRA, les GIST sans mutation KIT/PDGFRA ayant un risque intermédiaire entre ces 2 groupes. Parmi les mutations de l’exon 11 de KIT, les délétions ont un risque de récidive supérieurs aux substitutions, et les duplications (plus rares) ont  un meilleur pronostic (12). 

D’autres facteurs moléculaires sont à l’étude. Il a été montré que le niveau de réarrangement du génome tumoral a une valeur pronostique. Un index génomique corrélé au risque de récidive a été déterminé, et est actuellement évalué dans une étude française prospective randomisée pour le traitement adjuvant de GIST de risque intermédiaire de rechute (Essai GI-GIST).

• 12.4.1. Traitement chirurgical
• 12.4.2. Chimiothérapie, radiothérapie
• 12.4.3. Imatinib (Glivec ®)
• 12.4.4. Sunitinib (Sutent®)
• 12.4.5. Regorafenib (Stivarga®)
• 12.4.6. Autres molécules
• 12.4.7. Indications thérapeutiques

Le réseau de référence clinique NETSARC (https://netsarc.sarcomabcb.org) labellisé par l'INCa comporte 26 centres spécialisés répartis sur tout le territoire national qui assurent la prise en charge de sarcomes des tissus mous et des viscères, des GIST et des tumeurs desmoïdes. Il est recommandé de présenter les dossiers de GIST à une RCP spécialisée de ces centres, tout du moins en cas de GIST de prise en charge délicate et pour tout avis de recours.  

La résection chirurgicale complète en monobloc de la tumeur est le seul traitement potentiellement curatif [1,2]. Il n’existe pas de consensus sur la marge optimale de résection, qui peut probablement être limitée, l’important étant une résection microscopiquement complète (R0) sur les tranches de section viscérales. Une chirurgie préservant les organes, c’est-à-dire sans interruption de la continuité digestive, peut être discutée si elle est réalisable avec une marge microscopiquement saine (notamment dans l’estomac). Les énucléations ne sont pas recommandées, car classiquement grevées d’un risque de récidive plus élevé que les résections segmentaires, tout du moins pour les GIST gastriques et rectales [13]. Il est essentiel d’éviter une rupture tumorale per-opératoire qui est un facteur prédictif quasi absolu de récidive péritonéale malgré une chirurgie macroscopiquement complète, au point que certaines équipes recommandent un traitement adjuvant pour une durée déterminée voire à vie dans cette situation. Les GIST volumineuses sont très fragiles, comprenant souvent des remaniements kystiques, hémorragiques et/ou nécrotiques. Elles doivent donc être manipulées avec la plus grande précaution, en particulier après traitement par imatinib [1,2]. Il n’y a pas de définition consensuelle de la rupture tumorale dans les GIST. Un groupe de chirurgien a récemment proposé sans qu’elles soient validés six situations à considérer comme une rupture tumorale : une effraction tumorale avec/sans essaimage (iatrogène ou spontanée), une ascite tachée de sang,  une perforation gastro-intestinale au niveau de la tumeur (avec essaimage du contenu intra-luminal), une infiltration microscopique d'un organe de contact (T4b), une exérèse fragmentaire ou intra-lésionnelle, une biopsie chirurgicale (par laparotomie ou laparoscopie) [38].Le curage ganglionnaire n’est pas systématique, car les métastases ganglionnaires sont rares et le risque de récidive ganglionnaire limité, sauf dans les formes pédiatriques. En cas de doute, un picking ganglionnaire est recommandé.

Après résection microscopiquement incomplète (R1), la conduite à tenir reste l'objet de discussions au cas par cas, car d’une part il n’a pas été démontré qu’une reprise améliorait le pronostic, et d’autre part, cettereprise n’est  pas toujours un geste techniquement simple [39].   

Un rapport de l’Association française de chirurgie (AFC) sur le traitement des GIST est disponible [14].

Tumeurs localisées
Le geste chirurgical dépend du siège de la tumeur.

• Pour une tumeur gastrique de siège antral ou fundique, une gastrectomie atypique (wedge résection possible sans interruption de la continuité digestive) ou segmentaire (pour des raisons anatomiques) est indiquée. Le choix de la technique opératoire (cœlioscopie ou laparotomie) repose sur l’évaluation du risque de perforation per-opératoire. Il est en effet essentiel d’éviter une effraction per-opératoire de la tumeur qui péjore la survie globale. La résection sous cœlioscopie est possible, mais elle doit être évitée en cas de volumineuse tumeur avec des remaniements importants kystiques, hémorragiques et/ou nécrotiques [15]. Les tumeurs de siège péri-cardial ou pré-pylorique peuvent nécessiter une gastrectomie réglée. En cas de volumineuse tumeur, ou de tumeur proche du cardia, une gastrectomie totale peut être imposée par des contraintes anatomiques. Les équipes asiatiques pratiquent de plus en plus des résections endoscopiques pour les petites GIST gastriques (< 2 ou 3 cm), éventuellement par une approche combinée avec la cœlioscopie, mais cela reste à valider. 
• Pour les tumeurs du grêle, une résection segmentaire est indiquée. 
• Pour les tumeurs duodénales, le type de chirurgie (conservatrice ou duodénopancréatectomie céphalique) dépend de la localisation et de la taille tumorale. Une chirurgie conservatrice si elle est possible donne la même survie globale qu’une résection radicale [14].
• Pour les tumeurs du rectum et du côlon, une chirurgie réglée est classiquement recommandée. Néanmoins, une résection locale par voie transanale peut être discutée en RCP spécialisée en cas de GIST rectale de petite taille [1].  
• Pour les tumeurs œsophagiennes, l’exérèse des GIST par énucléation sous thoracoscopie quand elle est possible peut être une alternative à l’œsophagectomie [16]. 
• Lorsque la lésion est résécable, un traitement néo-adjuvant par imatinib n’est pas indiqué [1,2]. En revanche, l’imatinib peut être indiqué après concertation pluridisciplinaire quand on estime qu’il peut modifier le geste opératoire en simplifiant la chirurgie ou en permettant une résection moins mutilante (préservation sphinctérienne pour le rectum par exemple) (cf 12.4.3.3  imatinib en situation néo-adjuvante) [17]. Ceci nécessite un suivi attentif afin de dépister précocement les 5-10 % de GIST d’emblée résistantes à l’imatinib, et d’évaluer le risque hémorragique notamment lorsque le mode de diagnostic de la  tumeur a été un saignement.

Tumeurs localement avancées
Une exérèse large parfois mutilante n’est licite que si elle est complète. Cette attitude agressive est à moduler en fonction des organes concernés et du terrain. L’alternative d’un traitement néo-adjuvant est judicieuse quand la résection semble importante ou incertaine en préopératoire, pour limiter le geste chirurgical initial et augmenter les chances de résection complète. La chirurgie est alors envisagée quand la réponse maximale est observée (généralement après 6 à 12 mois de traitement) [1]. Il faut tenir compte du risque de complications sévères liées à la tumeur primitive (hémorragie, perforation, rupture tumorale) sous imatinib, même s’il semble limité Cette approche doit être réservée à des centres experts.

Les métastases sont principalement péritonéales et hépatiques.

L’imatinib, un inhibiteur de tyrosine-kinases (ITK) dont KIT et PDGFRA,  est le seul traitement de première ligne (cf. 12.4.3.). La chirurgie n’est pas recommandée initialement au stade métastatique, mais peut être discutée en seconde intention sous traitement médical.

Avant traitement médical, l’exérèse de la tumeur primitive, si elle n’a pas eu lieu précédemment, n’est indiquée qu’en cas de symptômes majeurs (occlusion, hémorragie, perforation). Elle peut être discutée de manière multidisciplinaire en tenant compte du terrain et de l'importance du geste chirurgical avant le traitement par imatinib afin de prévenir la survenue de complications locales (avis d’expert). Le risque de perforation ou d’hémorragie de la tumeur primitive sous imatinib n’est pas connu précisément et est probablement limité (2,7 % d’hémorragie tumorale et 2,7 % de perforation dans une étude, pas de perforation dans deux autres études) [18-20]. 

L’exérèse de volumineuses masses nécrotiques après traitement par imatinib, symptomatiques, et dont le risque de rupture semble important est préférable à une chirurgie en urgence pour complication (accord d’experts) [1]. Une telle chirurgie doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et doit être réalisée par une équipe entrainée.

Chez les patients répondeurs ou stables sous imatinib et potentiellement accessibles à une résection complète, la place de la chirurgie d'exérèse ou de la radiofréquence de métastases reste à préciser [1-2]. Sa faisabilité a été démontrée, mais son bénéfice en terme de survie n'est pas établi. Deux essais randomisés (poursuite de l’imatinib versus chirurgie + poursuite de l’imatinib) ont été suspendus du fait d’un recrutement trop lent [21]. Toute chirurgie dans ce cadre doit être discutée en réunion pluridisciplinaire (RCP), car le traitement par imatinib est le traitement de  référence [14]. L’imatinib peut être arrêté la veille de la chirurgie et repris dès que le transit le permet.

Une exérèse ou une destruction par radiofréquence de métastases peuvent être envisagées en cas de progression focale de la maladie sous imatinib pour retarder l’évolution générale de la maladie. Ce traitement n'a pas d’intérêt en cas de progression diffuse sous traitement médical (accord d’experts) [1].

En cas de découverte per-opératoire d’une maladie métastatique lors de la résection de la tumeur primitive, il n’a pas été démontré de bénéfice d’une chirurgie de cytoréduction initiale des métastases et la résection du primitif associée à un traitement médical est indiquée. Après résection initiale macroscopiquement complète d’une maladie métastatique sans traitement médical préalable, un traitement adjuvant par imatinib est justifié (sauf en cas de mutation résistante à l’imatinib, cf infra). Cette situation n’ayant pas fait l’objet d’essais spécifiques, sa durée (comme un traitement adjuvant ou jusqu’à progression) doit être discutée en RCP (avis d’expert). 

Après exérèse de métastases chez un patient en cours de traitement, la poursuite de l’imatinib est indispensable (accord d’experts) [1].

Traitements des formes avancées ou métastatiques
Les chimiothérapies cytotoxiques ne sont pas efficaces dans les GIST. La radiothérapie n’a été utilisée que ponctuellement, le plus souvent à visée symptomatique, pour des tumeurs fixées, responsables de douleurs ou hémorragiques, ou des métastases osseuses. Une série (phase II sur 25 patients) suggère qu’elle peut permettre dans certains cas des stabilisations de lésions abdominales ou hépatiques évolutives sous ITK [22]. 

Traitement adjuvant
La radiothérapie n’a été utilisée en adjuvant que dans de petites séries de patients qui avaient des facteurs de mauvais pronostic (envahissement local, marges envahies, rupture tumorale), sans que son intérêt soit démontré. Il n’existe pas d’éléments en faveur de la chimiothérapie cytotoxique en situation adjuvante.

L’efficacité de l’imatinib a été établie dans les GIST localement avancées ou métastatiques (niveau de la recommandation : grade A), puis en situation adjuvante à la chirurgie.

En règle générale, ou lorsque le génotype de la tumeur n’est pas connu, la dose standard d’imatinib est de 400 mg/j, un comprimé en une prise au milieu d’un repas. 

Le génotypage des tumeurs est recommandé (accord d’experts) [1,2]. Les GIST avec mutation de l’exon 11 de KIT sont les plus sensibles à l’imatinib. La posologie de 800 mg/j d’emblée est recommandée en cas de GIST avec une mutation de l’exon 9 (avis d’expert). Une méta-analyse de 2 essais de phase III a montré que les patients ayant une mutation de KIT sur l'exon 9 (10 % environ) avaient une survie sans progression augmentée en cas de traitement par 800 mg/j d’emblée (19 mois vs 6 mois ; p = 0,017) [1]. La survie globale était supérieure, mais de manière non significative, en cas de traitement par 800 mg/j d’emblée (35 mois vs 28 mois ; p = 0,15) [23]. Cependant, l’échantillon était limité (n =91), et le cross over autorisé lors d’une progression à 400 mg/j. Les GIST sans mutation de KIT ou PDGFRA ont globalement une sensibilité moindre à l’imatinib que les GIST avec mutation de l’exon 11 de KIT. Un avis en centre expert est indispensable pour les patients ayant une GIST SDH-déficiente. Par ailleurs, l’imatinib est peu ou pas actif chez les patients ayant une mutation de l’exon 18 de PDGFRA de type D842V [24], et l’avapritinib est actuellement disponible dans cette indication (cf 12.4.6) (en ATU de cohorte au 01/12/2020).  

Il est recommandé dans le cadre de l'AMM de poursuivre le traitement par imatinib jusqu'à progression, intolérance ou refus du patient. Une augmentation de dose d’imatinib ou un changement d’inhibiteur de tyrosine-kinases doivent être discutés en cas de progression (cf infra). Il n’est pas recommandé de diminuer la dose en l’absence de toxicité majeure, du fait d’une majoration du risque de progression. Un essai du Groupe Sarcome Français (essai BFR 14) a testé l’utilité ou non de la poursuite de l’imatinib après 1 an, 3 ans ou 5 ans de traitement chez les patients stables ou répondeurs. La survie sans progression était significativement allongée en cas de poursuite de l’imatinib, et la profondeur de la réponse moindre en cas de réintroduction de l’imatinib à progression [1].

Des effets secondaires surviennent chez la majorité des patients, mais le plus souvent d’intensité modérée et régressant au cours du traitement [1,2]. La tolérance de l’imatinib est dose-dépendante. Les trois effets secondaires les plus fréquents sont les œdèmes, l’asthénie et les troubles digestifs. L’observance du traitement doit être surveillée à chaque consultation. La prise en charge précoce et efficace des effets secondaires est la clé de l’observance aux inhibiteurs de tyrosine-kinases. Les adaptations de doses doivent être faites selon les RPC du produit, et peuvent être modulées en fonction des dosages plasmatiques de l’ITK du fait d’importantes variations inter-individuelles [25]. Un seuil de taux résiduel d’imatinib plasmatique à 760 ng/mL a été suggéré comme associé à une survie sans progression plus longue [40]. 

La résistance au traitement peut être primaire (dans les 6 premiers mois) (< 10 %), ou secondaire (après 6 mois). Il faut, avant de conclure à une résistance, éliminer un problème d’observance ou d’interactions médicamenteuses susceptible de diminuer l’exposition à l’imatinib (notamment jus de pamplemousse, inhibiteurs de la pompe à protons, millepertuis, etc.  On peut consulter par exemple à ce sujet le thésaurus en ligne des interactions médicamenteuses de l’ANSM. Un dosage du taux plasmatique résiduel d’imatinib est judicieux. Des taux plasmatiques bas d’imatinib sont associés à un temps jusqu’à progression et un bénéfice clinique moindres [26]. Le bénéfice d’un monitorage systématique des taux plasmatiques d’imatinib sur l’optimisation de la prise en charge reste à démontrer.

En cas de résistance secondaire avérée, on distingue les résistances partielles (évolution au niveau d'une ou d'un nombre limité de métastases) et les résistances multifocales (sur plusieurs lésions). L'arrêt de l'imatinib sans mise en route d’un autre traitement par inhibiteur de tyrosine-kinase peut être associé à une poussée évolutive des clones tumoraux toujours sensibles même chez des patients en progression, avec un risque de progression plus rapide et intense. En cas de progression focale, un traitement local associé à la poursuite de l’imatinib (à la même dose ou à dose augmentée en cas de mutation de l’exon 9 ou de sous exposition plasmatique si la tolérance le permet) se discute. En cas de progression multifocale, l'inclusion dans un essai thérapeutique avec une nouvelle molécule, une augmentation des doses d'imatinib à 800 mg (qui se discute surtout en cas de taux plasmatique bas d’imatinib ou de GIST avec mutation de l’exon 9 de KIT traitée à dose standard, et permet une stabilisation transitoire chez 30 à 40 % des patients) ou un changement d’inhibiteur de tyrosine-kinase sont indiqués [1]. Une demande d’avis auprès d’une RCP NETSARC est recommandée afin d’optimiser les inclusions dans les essais.

On dispose des résultats de trois essais de phase III. Dans un essai multicentrique américain, 773 patients avaient une GIST localisée de taille supérieure ou égale à 3 cm et une résection complète dans les 14 à 70 jours précédant l’inclusion [27]. Les patients étaient randomisés entre imatinib 400 mg/j et placebo pendant un an. Le critère principal de l’étude était la survie sans récidive. A un an la survie sans récidive était de 97,7 % dans le bras imatinib versus 82,3 % dans le bras placebo (p<0,0001). Il n’a pas été observé de bénéfice sur la survie globale. Les résultats de l’analyse en sous-groupes selon les classifications NIH de 2002 et AFIP de Miettinen du risque de récidive n’ont pas montré de bénéfice en survie sans récidive dans les groupes à faible et très faible risque. Une analyse secondaire de sous-groupes en fonction du génotype a été rapportée [28]. Un bénéfice significatif en survie sans récidive était observé en cas de mutation de l’exon 11 de KIT (présente chez 346 patients), mais pas en cas de mutation de l’exon 9 (35 patients) ou d’absence de mutation détectée (64 patients), notamment en cas de neurofibromatose. En cas de mutation PDGFRA (28 patients), il existait un risque de récidive spontané très faible, et aucun bénéfice de l’imatinib en cas de mutation D842V de l’exon 18 (mais bénéfice significatif en cas d’autres mutations de PDFGRA).

La seconde étude, européenne, a comparé 1 an contre 3 ans d’imatinib chez 400 patients ayant une GIST à haut risque de rechute (selon la classification de Fletcher de 2002 et donc certains patients étaient à risque intermédiaire selon la classification AFIP), ou une rupture tumorale pré ou per-opératoire [29]. L’imatinib (400 mg/j) devait être débuté dans les 3 mois qui suivaient l’intervention chirurgicale. A 3 ans, la survie sans récidive était de 87 % dans le bras 3 ans d’imatinib contre 60 % dans le bras 1 an. Avec un suivi médian de 54 mois, la survie sans récidive était de 66 % contre 48 % en faveur du traitement de 3 ans (p<0,0001). La survie globale était meilleure à 5 ans avec un taux de 92 % dans le bras 3 ans contre 82 % dans le bras 1 an (p=0,019). Les résultats actualisés avec un suivi médian de 10 ans confirment la supériorité du schéma adjuvant 3 ans qui se maintient en termes de survie sans récidive (p=0,003) et de survie globale : 79 % contre 65 % à 10 ans (p=0,004) [30] Une analyse de sous-groupes en fonction du génotype montrait là encore que les patients ayant une mutation de l’exon 11 de KIT, notamment les délétions qui sont le plus fréquentes des mutations, bénéficient le plus du traitement adjuvant. 

La troisième étude, réalisée par l’EORTC a comparé imatinib 400 mg/j pendant 2 ans et surveillance chez 908 patients ayant une GIST à risque élevé ou intermédiaire [31]. Le critère principal était la survie sans échappement à l’imatinib (donné d’emblée dans le groupe surveillance en cas de rechute ou repris si rechute après traitement adjuvant) (IFS), différent de celui des autres études. Si la survie sans récidive était significativement meilleure dans le bras imatinib, l’IFS à 5 ans était similaire (87% contre 84%). Dans les GIST à haut risque, il existait une tendance non significative à une meilleure IFS (79% contre 73%) (p = 0,11). Il n’existait pas de bénéfice en survie globale. Cette étude suggère un effet plus suspensif que curatif de l’imatinib en adjuvant. 

L’AMM a été attribuée à l’imatinib en adjuvant en 2009 avec un intitulé qui ne fait mention ni de risque chiffré de récidive ni de durée de traitement : « traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive ; les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités ». 

Une étude de phase II américaine a évalué le risque de récidive chez 91 patients ayant une GIST à risque élevé de récidive (en fait environ 1/3 des malades avaient un risque intermédiaire) traités par imatinib en adjuvant pendant 5 ans. La survie sans récidive estimée à 5 ans était de 90% et à 8 ans de 80%. Dans la plupart des cas, les récidives survenaient chez des patients n’ayant pas une mutation de l’exon 11 de KIT. Deux essais randomisés testant une durée plus longue de traitement adjuvant sont en cours en Europe (en France : essai IMADGIST, comparant arrêt imatinib après 3 ans vs 3 années supplémentaires chez les patients ayant un risque de récidive estimé > 35 %). Les inclusions sont ouvertes et encouragées.

Il n’y a pas d’étude randomisée ayant évalué la place et les modalités de prescription d’un traitement néoadjuvant par imatinib. L’objectif est la préservation d’organe et l’augmentation du taux de résection R0. La dose la plus étudiée est 400 mg/j, un traitement de l’ordre de 6 à 12 mois permet d’obtenir un taux de réponse objective maximal, de l’ordre de 60 à 80 %. Dans les séries où la durée du traitement néo-adjuvant dépasse 6 mois, le taux de résection R0 est plus élevé, supérieur à 80 %. La durée optimale n’étant pas fixée et dépendant probablement des caractéristiques tumorales (localisation, mutation), l’attitude proposée par des chirurgiens experts est de réaliser un scanner tous les 2-3 mois et d’opérer lorsque le volume tumoral est le plus faible, ou après une stabilité sur 2 imageries consécutives [17]. La médiane de traitement par imatinib dans cette série était de 10 mois.

Le sunitinib est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinase transmembranaires (KIT, VEGF, PDGF). Il s’agit du seul inhibiteur de tyrosine-kinase ayant une AMM en deuxième ligne. Son efficacité a été démontrée par une étude de phase III multicentrique chez 312 patients avec une GIST métastatique ou non résécable ayant une résistance ou une intolérance à l’imatinib [32,33]. Les ITK après la première ligne entrainent plus souvent des stabilisations de la maladie que des réponses objectives radiologiques. La posologie classique (AMM) est de 50 mg/j 4 semaines sur 6. Un traitement continu à la dose de 37,5 mg /j aurait une efficacité similaire dans les GIST avec une tolérance comparable d’après une étude de phase II non randomisée [34]. L’observance du traitement est essentielle, et le traitement doit être personnalisé (posologie, schéma intermittent ou continu) selon la tolérance. La prise en charge précoce et efficace des effets secondaires est là encore indispensable. Du fait d’importantes variations inter-individuelles, les dosages plasmatiques du sunitinib peuvent être une aide à l’adaptation des doses. Les interactions médicamenteuses (notamment avec les inhibiteurs de la pompe à protons) sont à prendre en considération.

Le régorafénib est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase proche du sorafénib, agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinase transmembranaires (KIT, VEGF, PDGF). Il s’agit du seul inhibiteur de tyrosine-kinase ayant une AMM en troisième ligne, en cas d’échec et/ou intolérance de l’imatinib et du sunitinib. Son efficacité a été démontrée par une étude de phase III multicentrique contre placebo, chez patients avec une GIST métastatique ou non résécable, résistants ou intolérants à l’imatinib et au sunitinib [35]. La dose préconisée est de 160 mg/j 3 semaines sur 4. Comme pour tous les ITK, la prévention et la prise en charge des effets secondaires, l’adaptation des doses à la tolérance, et la personnalisation du traitement, sont essentiels pour l’observance. 

Le ripretinib  (QINLOCK®) a été évalué dans un essai randomisé de  phase  III contre placebo avec  cross over (essai Invictus) [41]. Cet essai montre une amélioration significative de la PFS, et une supériorité en faveur du ripretinib  pour le taux de réponse (11 % vs 0 %) et pour la survie (médiane de survie 6 mois vs non-atteinte >15 mois). Le médicament est enregistré en 4eme ligne aux USA (15/05/2020) et en cours d’évaluation à l’EMA. 

L’avapritinib (AYVAKIT®) a montré un taux de réponse de 91 % et une médiane de survie sans progression proche de 24 mois pour les patients porteurs de mutations PDGFRA D842V inopérables ou métastatiques [42]. Le médicament est enregistré dans cette indication aux USA et a obtenu une AMM conditionnelle de l’EMA le 24/09/2020 (ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/ayvakyt). Il est au 01/12/2020 disponible en ATU de cohorte en France dans les GIST inopérables ou métastatiques avec mutation PDGFRA D842V (pas de spécification de ligne thérapeutique).

Le larotrectinib (Vitrakvi®) est efficace en cas de fusion du gène NTRK à rechercher pour les GIST sans mutation KIT et PDGFRA [36, 37]. Il a obtenu une AMM conditionnelle de l’EMA en 2019 dans les tumeurs solides avec fusion du gène NTRK sans autre alternative thérapeutique (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vitrakvi). Ce médicament n’est actuellement remboursé en France que chez les patients pédiatriques ayant un fibrosarcome infantile ou un autre sarcome des tissus mous avec une fusion du gène NTRK. A noter qu’un autre médicament, l’entrectinib (ROZLYTREK®), appartenant à cette classe thérapeutique a obtenu une AMM conditionnelle de l’EMA en septembre 2020.

De nouvelles molécules prometteuses font l’objet d’études notamment après échappement à l’imatinib et au sunitinib dans les GIST métastatiques, et peuvent être accessibles par l’inclusion dans les essais. Il s’agit principalement d’inhibiteurs multikinases ayant une efficacité sur des mutations de KIT classiquement dites secondaires (exon 13-14/17-18) (par exemple cabozantinib, lenvatinib… - essai français LENVAGIST…). Certains ont une efficacité potentielle en cas de mutation PDGFRA D842V (crenolanib). Des inhibiteurs de VEGFR2 (par exemple vandetanib, cabozantinib) et inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont en cours d’évaluation L’atezolizumab  en combinaison avec l’imatinib est en évaluation versus imatinib chez des patients en échec thérapeutique dans l’essai Atezogist du Groupe Sarcome Français (début 2021).

Parmi les inhibiteurs multikinases ayant montré une certaine efficacité dans des phases II mais non développés dans les GIST et n’ayant pas d’AMM on peut citer : le sorafenib (Nexavar®), le pazopanib (Votrient®), le nilotinib (Tassigna®) (pas de supériorité sur l’imatinib dans les GIST lors de l’analyse intermédiaire d’une phase III en première ligne et moindre efficacité en cas de mutation de l’exon 9 de KIT), le dasatinib (Sprycel®). 

Toutes les décisions thérapeutiques concernant une GIST doivent faire l’objet d’une RCP. Un avis auprès d’un centre régional de référence dans la prise en charge des sarcomes et tumeurs conjonctives (réseau NETSARC, https://netsarc.sarcomabcb.org) est recommandé pour privilégier l’inclusion dans les essais et devrait être systématique notamment dans les cas atypiques ou de prise en charge délicate. La majorité des recommandations dans les GIST émanent de l’avis d’experts. Des algorithmes schématisant les principales indications thérapeutiques figurent en annexes (annexes 3 et 4).