3. Cancer du côlon non métastatique (Dernière mise à jour le 26/05/2021)

Chap. 3 : Cancer du côlon non métastatique (mise à jour le 26/05/2021)

 
Groupe de travail et relecteurs

    Groupe de travail :
    T LECOMTE (Tours), coordonnateur,
    T ANDRE (Paris), F BIBEAU (Caen), B BLANC (Dax), R COHEN (Paris), JP LAGASSE (Orléans),  P LAURENT-PUIG (Paris), C LEPAGE (Dijon), J MARTIN BABAU (Saint-Brieux), Y PANIS (Clichy-la-Garenne), F PORTALES (Montpellier), J TAIEB (Paris), D TOUGERON (Poitiers), E VAILLANT (Lille).

    Relecteurs : 
    K AMROUN (Reims), T APARICIO (Paris), S AUVRAY (Caen), L BEDENNE (Dijon), O BOUCHE (Reims), M BRASSEUR (Reims), D BRESSAND (Tours), R CAYLA (Biarritz), T CONROY (Nancy),T DELEBECQ-JANECKI (Roubaix), A DUPRE (Lyon), L ETCHECHOURY (Bayonne), L LELONG (Bayonne), F MILOU (Lyon), L MOSSER (Rodez), P SEVE (Lyon), Y PARC (Paris), G PASSOT (Lyon), L QUINTANE (Valence), S ROOS (Albi), P ROUGIER (Nantes), E SOBKENG-GOUFACK (Soissons), L VERNAY (Grenoble).

    Comment citer ce chapitre :
    Lecomte T, André T, Bibeau F, Blanc B, Cohen R, Lagasse JP, Laurent-Puig P, Lepage C, Lucidarme O, Martin-Babau J, Panis Y, Portales F, Taïeb J, Tougeron D, Vaillant E. « Cancer du côlon non métastatique » Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Mars 2021, [En ligne] [https://www.snfge.org/tncd et http://www.tncd.org]

     

     

    3.1. Généralités

    Nouvelle association de patients « Mon réseau cancer colorectal »
    Un réseau social pour les personnes touchées par un cancer colorectal et leurs proches. Pour échanger, se comprendre, se soutenir.
    Pour retrouver informations et adresses utiles :https://www.monreseau-cancercolorectal.com/

     

     
    3.1.1. Epidémiologie

    En France, le cancer colorectal se situe au 3ème rang (20 % de tous les cancers) après le cancer de la prostate et celui du sein [Defossez et al. 2019]. Le nombre de nouveaux cas estimés en 2018 était de 43 000 cancers colorectaux avec 65 % de localisation colique [Defossez et al. 2019]. Il représentait la 2ème cause de mortalité par cancer avec 17 000 décès en 2018. Tous stades confondus, la survie à 5 ans du cancer du côlon est d’environ 63 % [Defossez et al. 2019].

     

    3.1.2. Définition

    Le côlon est en amont de la jonction recto-sigmoïdienne, située à plus de 15 cm de la marge anale en rectoscopie et/ou au-dessus du corps de la 3ème vertèbre sacrée.

     

    3.1.3. Méthodologie

    Ce travail repose sur les recommandations de la FFCD, du GERCOR, de la SNFGE, d’Unicancer, de la SFED et de l’INCa, et sur leur actualisation par une recherche bibliographique.

    Celle-ci a reposé sur l’extraction à partir de la base de données Medline, interrogée depuis la dernière actualisation, des essais randomisés, méta-analyses, conférences de consensus et recommandations de pratique clinique avec les mots-clés « colon cancer ». Les essais cliniques accessibles en France ont été cherchés par interrogation de la base de données de l’INCa et des sites internet des sociétés nationales d’hépato-gastro-entérologie et de cancérologie.

    La gradation des recommandations correspondent à la présentation retenu pour le TNCD selon 4 niveaux (A, B, C, accord ou avis d’experts). Cela est résumé dans le tableau 1.

     

    Tableau 1
    Système de gradation des recommandations utilisé dans ce chapitre

    GRADE

    NIVEAU DE PREUVE CORRESPONDANT

    A

    Recommandation forte basée par exemple sur un/des essai(s) comparatif(s) randomisé(s) de forte puissance, une/des méta-analyse d’essai(s) comparatif(s) randomisé(s), ou une analyse de décision fondée sur des études bien menées.

    B

    Recommandation basée sur une présomption scientifique à partir d’essais comparatifs randomisés de faible puissance, d’études comparatives non randomisées bien menées ou d’études de cohortes.

    C

    Recommandation basée sur un faible niveau de preuve à partir d’études cas-témoins, d’études comparatives comportant des biais importants, d’études rétrospectives, de séries de cas, d’études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale).

    Accord ou Avis d’experts

    Recommandation basée sur un accord d’experts ou un avis d’experts en l’absence de données suffisantes de la littérature
     

     

    3.1.4. Classification

    La classification à utiliser est celle proposée par l’AJCC et l’UICC (www.uicc.org/tnm-  https://cancerstaging.org/Pages/default.aspx) (tableaux 2 et 3). Elle est régulièrement mise à jour et la dernière édition (TNM 8ème édition) est applicable depuis 2017 [Amin et al. 2017]. 


    Il est recommandé que les pathologistes précisent la classification qu’ils utilisent dans leur compte-rendu (recommandation Assurance Qualité en Anatomie Pathologique).


    L’examen d’au moins 12 ganglions régionaux est recommandé par l’UICC et l’AJCC pour établir le statut N de la classification TNM [Amin et al. 2017]. Quel que soit le stade, en particulier pour les stades II et III, le pronostic est d’autant meilleur que le nombre de ganglions prélevés et analysés est élevé [Le Voyer et al. 2003]. Le choix de 12 ganglions résulte d’un consensus au niveau international.  


    Certains travaux suggèrent que le nombre optimal de ganglions à examiner dépend du statut T de la tumeur. Pour les stades I, un nombre de ganglions analysés < à 12 pourrait être suffisant et, inversement, pour les tumeurs T4 un nombre de ganglions > à 12 est plus adapté [Gönen et al. 2009; Maggard et al. 2009; Wu et al. 2017].

     

    Tableau 2
    Classification TNM (8ème édition, 2017) [Amin et al. 2017]

    Tis

    carcinome in situ, tumeur intra-muqueuse envahissant la lamina propria (chorion) sans extension à travers la musculaire muqueuse à la sous-muqueuse

    T1

    tumeur envahissant la sous-muqueuse

    T2

    tumeur envahissant la musculeuse

    T3

    tumeur envahissant la sous-séreuse ou les tissus péri-coliques et péri-rectaux non péritonéalisés

    T4 

    tumeur envahissant directement les autres organes ou structures et/ou perforant le péritoine viscéral

    T4a : tumeur perforant le péritoine viscéral *

    T4b : tumeur envahissant directement  des autres organes ou structures de voisinage **

    Nx

    renseignements insuffisants pour classer les adénopathies régionales

    N0

    pas de métastase ganglionnaire régionale

    N1

    métastase dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux ***

    N1a : métastase dans 1 ganglion lymphatique régional

    N1b : métastases dans 2-3 ganglions lymphatiques régionaux

    N1c : nodule(s) (ou) dépôt(s) tumoral(aux) « satellites » dans la sous-séreuse, ou dans les tissus péri-coliques ou péri-rectaux non péritonéalisés, sans ganglion métastatique régional ****

    N2

    métastases ≥ 4 ganglions lymphatiques régionaux

    N2a : métastases dans 4-6 ganglions lymphatiques régionaux

    N2b : métastases dans ≥ 7 ganglions lymphatiques régionaux

    M0

    pas de métastase(s) à distance

    M1

    Métastase(s) à distance

    M1a : métastase(s) localisée(s) à un seul organe (foie, poumon, ovaire, ganglion(s) lymphatique(s) non régionaux) sans métastase péritonéale

    M1b : métastases atteignant plusieurs organes sans métastase péritonéale

    M1c : métastase(s) péritonéale(s) avec ou sans métastases d’autres organes
    NB - Micro-métastases et cellules tumorales isolées : 
    • Les micro-métastases correspondent à des foyers tumoraux dont la  taille est comprise entre 0,2 mm et 2 mm et sont classés pN1. L’addition de « (mi) » est optionnelle.
    • Les cellules tumorales isolées (CTI) sont des cellules tumorales uniques ou de petits amas mesurant < 0,2 mm, pouvant être détectés par méthodes morphologiques (colorations de routine ou immunohistochimie) ou non morphologiques. Les cas de CTI dans les ganglions lymphatiques ou à distance doivent être classés N0. 
    * : T4a. Un stade T4a est défini selon la classification TNM-UICC par une extension de la tumeur à travers le péritoine viscéral avec invasion de la surface. La classification TNM-AJCC spécifie que le stade pT4a peut correspondre : 1) à une perforation où les cellules tumorales sont en continuité avec la séreuse par des remaniements inflammatoires ; 2) à une tumeur atteignant la surface de la séreuse accompagnée de phénomènes réactionnels (hyperplasie mésothéliale, inflammation, érosion ou ulcération) ; 3) à des cellules tumorales libres à la surface de la séreuse avec des phénomènes réactionnels. Toujours selon la classification TNM-AJCC une tumeur située à moins d’1 mm de la séreuse doit être considérée comme pT3 et non pT4, mais  des  niveaux de coupe supplémentaires sont recommandés pour s’assurer du niveau d’invasion.  
    ** : T4b. L’invasion directe du T4b comprend l’invasion des autres organes ou segment du côlon-rectum par la voie de la séreuse, décelée à l’examen microscopique ou comprend, pour les tumeurs survenant dans une localisation rétro- ou sous-péritonéale, l’invasion directe des autres organes ou structures du fait de l’extension au-delà de la musculeuse. Une tumeur adhérente macroscopiquement à d’autres organes ou structures est classée cT4b. Cependant, si aucune tumeur n’est présente microscopiquement au niveau de l’adhésion, la classification histo-pathologique sera pT1 à pT3 selon la profondeur de l’infiltration.
    *** : Les ganglions régionaux du côlon sont :
    - Appendice : iléo-coliques
    - Cæcum : iléo-coliques, coliques droits 
    - Côlon ascendant : iléo-coliques, coliques droits, coliques moyens
    - Angle droit - hépatique : coliques moyens, coliques droits
    - Côlon transverse : coliques droits, coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
    - Angle colique gauche : coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
    - Côlon sigmoïde : nœuds sigmoïdiens, coliques gauches, rectaux supérieurs, recto-sigmoïdiens et mésentériques inférieurs
    **** : Les dépôts ou nodules tumoraux « satellites » correspondent à des nodules macroscopiques ou microscopiques dans le tissu adipeux péri-colique ou péri-rectal, dans le territoire de drainage lymphatique de la tumeur, sans continuité avec la tumeur, sans argument histologique en faveur d’un ganglionnaire lymphatique résiduel ou de structure vasculaire ou  nerveuse identifiable. Si une paroi veineuse est identifiable par les colorations de routine H et E, fibres élastiques ou autres, le nodule sera classé comme une invasion veineuse (V1/V2) ou lymphatique (L1). De même, si des structures nerveuses sont identifiables, le nodule sera classé comme une invasion  péri-nerveuse (Pn1). La présence d’un (ou de plusieurs) nodule(s) ne modifie pas la catégorie T mais change le statut N en pN1c si tous les ganglions lymphatiques régionaux sont indemnes de métastase à l’examen microscopique.
     
    En l’absence de ganglions lymphatiques métastatiques, la présence de nodules tumoraux « satellites » est classée N1c. En présence de ganglions lymphatiques métastatiques, les dépôts tumoraux sont signalés mais ne doivent pas être additionnés aux ganglions métastatiques. Ces définitions sont celles de la 8èmeédition classification TNM. Elles font l’objet d’un débat, certains auteurs considérant que l’impact pronostique péjoratif des dépôts tumoraux n’est actuellement pas assez souligné [Nagtegaal et al. 2017]. Une étude récente semble confirmer la valeur histo-pronostique défavorable des dépôts tumoraux et qu'ils devraient être additionnés aux ganglions métastatiques régionaux, ce qui suggère de possibles changements de classification TNM et de stratégies thérapeutiques à l’avenir [Delattre et al. 2020].
     
    Les nodules tumoraux « satellites » ne sont pas à confondre avec le « tumor budding » [Lugli et al, 2021]. Ce dernier est défini comme la présence, au niveau du front d’invasion de la tumeur, de cellules isolées ou groupées en petits amas de 5 cellules tumorales au maximum se détachant du reste de la tumeur. Il est établi que le « tumor budding » est un facteur pronostique péjoratif dans le cancer colorectal car il est associé à un risque de métastases ganglionnaires chez les patients présentant un cancer colorectal superficiel et à un risque plus élevé de récidive chez ceux pris en charge pour un cancer colorectal de stade II [Bosch et al, 2013; Cappellesso et al, 2017; Ueno et al, 2019].

     

    Tableau 3
    Classification par stade 

    Stade 0

     

    Stade I

     

    Stade IIA

    Stade IIB

    Stade IIC

     

    Stade IIIA

    Stade IIIB

    Stade IIIC

     

    Stade IVA

    Stade IVB

    Stade IVC

    pTis N0 M0

     

    pT1-2 N0 M0

     

    pT3 N0 M0

    pT4a N0 M0

    pT4b N0 M0

     

    pT1-T2 N1/N1c M0 et pT1 N2a M0

    pT3-T4a N1N1c M0, pT2-T3 N2a M0, pT1-T2 N2b M0

    pT4a N2a M0; p T3-T4a N2b M0; pT4b N1-N2 M0

     

    tout T, tout N, M1a

    tout T, tout N, M1b

    tout T, tout N, M1c

     

    Malgré ses évolutions et ses complexités, il est important que la nouvelle classification UICC soit adoptée notamment pour la recherche clinique.

     


     

    3.2. Explorations pré-thérapeutiques
     
    3.2.1. Diagnostic


    REFERENCES :

    • En dehors d’une complication (perforation, occlusion), une coloscopie de bonne qualité, et si possible totale, avec biopsies de la (des) lésion(s) colique(s) suspecte(s) non accessible(s) à un geste d’exérèse endoscopique doit être réalisée. 
    • Si possible, dans le même temps ou de façon différée après avoir discuté de l’indication chirurgicale, un traitement endoscopique des éventuelles lésions colorectales synchrones accessibles à un traitement endoscopique et non concernées par le traitement chirurgical envisagé devra être proposé. Il n’est pas utile de réséquer en endoscopie les lésions situées a priori dans la zone de résection chirurgicale envisagée. Dans le but de faciliter le repérage de la ou des lésions (en particulier quand elles sont de petite taille) dont l’exérèse est indiquée chirurgicalement, leur tatouage en endoscopie est recommandé. Si la prise en charge endoscopique des éventuelles lésions synchrones n’est pas réalisée en pré-opératoire, il conviendra de l’envisager en post-opératoire.
    • La recherche d’extinction des protéines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 en immunohistochimie et/ou la recherche d’une instabilité des microsatellites (dénommé phénotype moléculaire MSI pour MicroSatellite Instability ou dMMR pour deficient MisMatch Repair) en biologie moléculaire à partir du tissu de la pièce opératoire ou des biopsies doit être proposée à tous les patients (cf. futures recommandations INCa en cours de publication). 
    • En cas de suspicion de cancer avancé (localement avancé non résécable et/ou métastatique), une demande de détermination des statuts mutationnels des gènes KRAS, NRAS et BRAF doit également être effectuée à partir de biopsies de la lésion réalisées en endoscopie. Dans cette situation, et même si l’âge n’est pas de moins de 70 ans et qu’il n’y a pas de suspicion de syndrome de Lynch, la détermination du statut MSI/dMMR doit être proposée pour discuter d’un traitement par immunothérapie (anti-PD1 - penbrolizumab) [André et al. 2020]. 
    • Devant la nécessité croissante de tests de biologie moléculaire utiles à la prise en charge du cancer du côlon, un nombre suffisant de biopsies endoscopiques doit être réalisé (au minimum 10 à 15 biopsies).
     
    3.2.2. Bilan d'extension

    Le délai entre la réalisation du bilan d’extension et la décision thérapeutique doit être le plus court possible. Le bilan doit être adapté au terrain et aux co-morbidités éventuelles (intérêt d’une évaluation onco-gériatrique chez les plus de 75 ans au moyen du score G8 - Un score ≤ à 14 révèle une fragilité gériatrique devant faire discuter une consultation d’onco-gériatrie) [Soubeyran et al. 2014].

     

    REFERENCES :
    • Examen clinique.
    • Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection de produit de contraste (en cas d’impossibilité de scanner avec injection : IRM hépatique injectée au gadolinium + scanner thoracique sans injection). Compte tenu des stratégies dans la prise en charge des cancers avancés (traitements néo-adjuvants), il est nécessaire de réaliser un staging pré-opératoire précis [Balthazar et al. 1988].
    • Pour une lésion de la charnière recto-sigmoïdienne, en cas de doute avec une lésion du haut rectum, une IRM rectale avec remplissage du rectum et des images de profil doit être réalisée pour préciser la hauteur de la lésion, et son statut sus- ou sous-péritonéal et pour la recherche de ganglion(s) dans le méso-rectum.
    • Coloscopie (si incomplète en pré-opératoire, il faut la prévoir dans les 6 mois post-opératoires) et avant un éventuel rétablissement de continuité.

    OPTIONS :

    • Colo-scanner avec distension à l’eau en cas de coloscopie incomplète ou en cas de problème de repérage de la lésion.
    • Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec opacification colique si occlusion aiguë.
    • Dosage de l'ACE (avis d'experts, non recommandé par la conférence de consensus de 1998) [13].
    • Endoscopie œso-gastroduodénale en cas de cancer du côlon droit/angle droit en contact avec le duodénum

     

    3.3. Dépistage des formes familiales

    Préciser par l’interrogatoire les antécédents personnels et familiaux de cancers (colorectaux et extra-colorectaux) et d’adénomes colorectaux. Porter une attention particulière aux cancers du spectre du syndrome de Lynch (endomètre, ovaire, grêle, uretère ou cavités excrétrices rénales, estomac, pancréas, voies biliaires, glioblastome).

     
    3.3.1. Syndrome de Lynch (HNPCC) 

    Les critères d’Amsterdam II (au moins 3 sujets atteints de cancers du spectre du syndrome de Lynch (côlon, rectum, endomètre, ovaire, grêle, uretère ou cavités excrétrices rénales, estomac, pancréas, voies biliaires, tumeurs sébacées, glioblastome)) dont 1 uni aux 2 autres au 1er degré ; au moins 2 générations successives concernées ; au moins 1 cancer diagnostiqué avant l'âge de 50 ans ; tumeurs vérifiées par examen anatomopathologique) correspondant à la définition clinique princeps du syndrome de Lynch sont trop peu sensibles pour l’identification de la majorité des patients atteints d’un syndrome de Lynch. Par conséquent, des critères moins restrictifs devant faire entreprendre une enquête à la recherche d’un syndrome de Lynch ont été proposés, en particulier par la conférence d’expertise collective française et, plus récemment, par un groupe d’experts européens [Olschwang et al. 2004 ; Vasen et al. 2013]. Il s’agit de critères cliniques de Bethesda élargis et/ou d’un critère moléculaire tumoral (phénotype moléculaire MSI ou dMMR) nécessitant la prescription d’une consultation d’oncogénétique.

    La recherche du phénotype d’instabilité microsatellitaire (MSI ou dMMR) présent dans les cellules tumorales à l’aide des techniques de biologie moléculaire permet notamment une reconnaissance de formes potentiellement prédisposées. Au moins 2 des 5 marqueurs microsatellites testés devront être positifs pour retenir le phénotype MSI [Xicola et al. 2007; Goel et al. 2010]. En complément, l’immunohistochimie à la recherche d’une extinction d'une ou plusieurs des protéines de la réparation (MMR) MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2 orientera la recherche de l’altération génétique causale. 
     
    • En cas d'extinction de MLH1 (isolée ou conjointe à celle de PMS2), la recherche de la mutation V600E du gène BRAF et/ou la recherche d’une hyper-méthylation du promoteur du gène MLH1 est recommandée [Vasen et al. 2013]. 
      • En cas de mutation de BRAF V600E ou en cas d’hyperméthylation du promoteur de MLH1, il n'est pas nécessaire de réaliser un séquençage des gènes MMR. 
      • En l'absence de la mutation BRAF V600E et/ou d'hyper-méthylation du promoteur de MLH1 ou d'emblée en cas d'extinction de MSH2 ou MSH6 ou de perte isolée de PMS1, un séquençage des gènes MMR peut être proposé. Une altération constitutionnelle d’un gène MMR sera recherchée par une prise de sang proposée à l’issue d’une consultation d’oncogénétique au cours de laquelle un diagnostic génétique sera proposé.

    A noter deux formes variantes du syndrome de Lynch :

    • le syndrome de Muirr Torre dont le spectre est élargi aux tumeurs cutanées sébacées et aux kérato-acanthomes     
    • le syndrome de Turcot dont le spectre inclus le cancer du côlon et des tumeurs du système nerveux central (glioblastome, médulloblastome, épendymone)

    REFERENCES  (Figure 1 : Arbre décisionnel - Oncogénétique et cancer du côlon)

    Indications de recherche d'un phénotype d’instabilité microsatellitaire (MSI ou dMMR) dans le cadre de la recherche d’un syndrome de Lynch (accord d’experts) :

    • Patient de moins de 70 ans pris en charge pour un cancer du côlon.
    • Patient, pris en charge pour un cancer du côlon, quel que soit son âge, ayant un antécédent familial au 1er degré de cancer du spectre du syndrome de Lynch.

    Indication d’une consultation d’oncogénétique (accord d’experts) :

    • Patient ayant deux parents au 1er degré atteints par un cancer du spectre dont un avant l'âge de 50 ans.
    • Patient ayant un antécédent personnel de cancer du spectre du syndrome de Lynch
    • Patient de moins de 40 ans.
    • Présence d'un phénotype MSI ou dMMR - test effectué dans le cadre de la recherche d’un syndrome de Lynch (En cas de perte d’expression de hMLH1 et de PMS2 associée à une hyper-méthylation du gène hMLH1 et/ou à la mutation BRAF V600E et en l’absence d’antécédent familial de cancer du spectre du syndrome de Lynch, il n’est pas nécessaire d’adresser le patient en consultation d’oncogénétique, sauf contexte clinique très évocateur).
     
    3.3.2. Polypose adénomateuse
     
    La polypose familiale est à suspecter si plus de 10 polypes adénomateux colorectaux synchrones ou métachrones sont mis en évidence (à discuter en fonction de l’âge et de l’histoire familliale). En cas de polypose colorectale, une fibroscopie œso-gastroduodénale est indiquée à la recherche d’une polypose adénomateuse duodénale et glandulo-kystique gastrique dont l’identification est un argument supplémentaire en faveur de l’analyse génétique et une aide au choix du diagnostic génétique à proposer en 1ère intention.

    Sur le plan génétique, les altérations de deux gènes principaux ont été reconnues comme responsables du phénotype : le gène APC, qui est responsable d’une transmission autosomique dominante de la maladie et le gène MUTYH, qui est responsable d’une transmission autosomique récessive de la maladie. Il peut exister dans les deux cas des formes atténuées de polypose de diagnostic plus difficile. Dans les deux cas, des manifestations extra-coliques bénignes et malignes peuvent être responsables d’une morbidité importante (tumeur desmoïde, polypose duodénale adénomateuse). D’autres gènes plus rares et d’identification plus récente sont associés à des formes de polyposes colorectales héréditaires. C’est le cas par exemple de mutations des gènes POLE et POLD1 associées à une polypose colorectale de transmission autosomique dominante [Mur et al,  2020].
     
     
    REFERENCES (figure 1)
     
    Indication d’une consultation d’oncogénétique en vue d’une analyse génétique des gènes APC, MUTYH, POLE et POLD1, le plus souvent par séquençage haut débit, chez le cas index (accord d’experts) [Monahan et al. 2020] :
    • ≥ 20 polypes adénomateux colorectaux synchrones ou métachrones (compter les polypes sur les coloscopies successives) au delà de 60 ans.
    • ≥ 10 polypes adénomateux colorectaux synchrones ou métachrones (compter les polypes sur les coloscopies successives) associé à un histoire familiale de cancer colorectal au delà de 60 ans.
    • ≥ 10 polypes adénomateux colorectaux synchrones ou métachrones (compter les polypes sur les coloscopies successives) avant 60 ans.
    • ≥ 5 polypes adénomateux colorectaux avancés (> 1 cm, dysplasie de haut grade) synchrones ou métachrones (compter les polypes sur les coloscopies successives) avec au moins un des critères suivants (avant 40 ans ; associés à un cancer colorectal MSS (MSS pour MicroSatellite Stability) avant 60 ans ; adénomes duodénaux ; atteinte cutanée sébacée (adénome ou carcinome sébacé ; hyperplasies sébacées multiples ou de grande taille avant 50 ans).
    En cas de polypose floride (> 100 polypes) ou d’atteinte d’individus de génération successive ou de tumeur desmoïde, une mutation du gène APC sera le plus souvent observée.
     
    En cas de phénotype atténué en l’absence d’agrégation transgénérationelle, le gène MUTYH sera le plus souvent impliqué.
     
    NB : Il existe d’autres syndromes de prédisposition au cancer colorectal plus rares qui ne sont pas développé dans ce chapitre et notamment les polyposes harmartomateuses (syndrome de Peutz-Jeghers et polypose juvénile). A noter que le sur-risque de cancer colorectal en cas de syndrome de Cowden (une forme de polypose hamartomateuse) est discuté.

     

    Figure 1
    Arbre décisionnel : Oncogénétique et cancer du côlon

     

     

     

    3.4. Traitements
     
     
    3.4.1. Critères d'opérabilité et de résécabilité

     

    • Bilan en fonction de la consultation d'anesthésie = opérabilité
    • L’extension locale (T) et métastatique (M) conditionnent la résécabilité :
      • si M0 : résection première sauf si envahissement empêchant une résection en bloc de type R0 du cancer et des organes et structures envahies ; un traitement pré-opératoire (plutôt du type chimiothérapie) est à proposer pour tenter de rendre résécable cette lésion (niveau de la recommandation : grade C)
      • si M1 non résécable : pas d’indication formelle au traitement initial du cancer primitif sauf si tumeur primitive symptomatique et/ou compliquée (hémorragie, syndrome occlusif ou sub-occlusif, perforation, abcès péri-tumoral, distension colique en amont de la tumeur primitive au scanner). Une chimiothérapie première est alors discutée (cf. côlon métastatique) (niveau de la recommandation : grade C)
      • si M1 résécable : résection de la tumeur primitive et des métastases en un ou plusieurs temps en fonction des symptômes et des localisations avec chimiothérapie péri-opératoire de type FOLFOX4 [Prise en charge thérapeutique des métastases hépatiques des cancers colorectaux. Recommandations pour la pratique clinique. 2003 ; Nordlinger et al. 2008] (niveau de la recommandation : grade B) (cf. Chap. TNCD « côlon métastatique »).
     
    3.4.2. Traitement chirurgical 

     

    Principes :

    REFERENCES :

    • Exérèse du cancer avec une marge distale et proximale d’au minimum 5 cm (sur pièce fraiche), une exérèse en bloc du méso côlon attenant avec repérage du pédicule vasculaire (pour les tumeurs de la charnière recto-sigmoïdienne, il faut enlever 5 cm de méso-rectum sous le pôle inférieur de la tumeur). 
    • La résection par voie cœlioscopique est recommandée pour les tumeurs T1 à T3 (niveau de la recommandation : grade A) (cela reste discuté pour les T4). 
    • Type de résection en fonction de la localisation :

    La résection colique pour cancer impose, d'une part, d'assurer une marge intestinale suffisante (5 cm de chaque côté de la tumeur) et, d‘autre part, de préserver une vascularisation satisfaisante des segments coliques anastomosés. De ces impératifs, découle le type de résection en fonction de la localisation.

    • Côlon droit comprenant le cæcum, le côlon ascendant, l’angle colique droit : colectomie droite avec anastomose iléo-colique.
    • Côlon transverse :
      • colectomie droite étendue au transverse ;
      • ou colectomie subtotale étendue jusqu'au côlon gauche non inclus (ou inclus laissant juste le sigmoïde) selon certaines équipes, notamment, si syndrome de Lynch ou même de manière systématique.

    Une colectomie transverse avec anastomose colo-colique n’est jamais recommandée car le risque de fistule anastomotique est considéré élevé pour la plupart des équipes.

    • Angle colique gauche et côlon descendant :
      • colectomie angulaire gauche avec anastomose colo-colique emportant l'artère colique supérieure gauche ;
      • ou colectomie subtotale pour beaucoup d'équipe du fait d'un curage plus étendu et d'un risque probablement plus faible de fistule anastomotique.

    L’hémicolectomie gauche « vraie » avec anastomose colorectale emportant l'artère mésentérique inférieure est quasiment abandonnée aujourd'hui.

    Le faible niveau de preuve concernant la place de la prothèse colique comme un « pont » vers la chirurgie en situation curative ne permet pas de la recommander en 1ère intention. Le traitement chirurgical de l’occlusion (colostomie de proche amont si la lésion est située à gauche) est à privilégier.

    A noter que dans cette indication, les recommandations européennes de l’ESGE actualisées en 2020 accordent une plus grande place de la prothèse colique sous réserve qu’elle soit mise en place dans des centres experts et que l’indication fasse l’objet d’une discussion médico-chirurgicale [van Hooft et al. 2020]. 

    • En cas de découverte per-opératoire d'une tumeur de la charnière recto-sigmoïdienne T4 avec atteinte vésicale ou utérine, il est possible de réaliser une stomie d'amont avant de débuter une chimiothérapie et/ou une radio-chimiothérapie (« néo-adjuvante ») puis une ré-intervention à visée d'exérèse (avis d’expert). Cette option thérapeutique devrait être discutée en RCP en pré-opératoire en cas de suspicion de tumeur T4 au cours du bilan pré-opératoire. A noter que les tumeurs avec un envahissement de l’utérus ou de la vessie ne présentent pas en soi un problème de résécabilité contrairement aux tumeurs qui envahissent le sacrum, les uretères et/ou les vaisseaux iliaques.
    • En cas de doute sur l’existence de métastases hépatiques sur les données des examens pré-opératoires incluant une IRM hépatique avec des séquences de diffusion, une échographie per-opératoire éventuellement associée à un prélèvement et/ou à une résection per-opératoire, est recommandée.
    • Compte tenu des résultats négatifs mais controversés de l’étude PROPHYLOCHIP – PRODIGE 15 (Essai de phase III multicentrique, randomisé comparant la surveillance standard à la laparotomie exploratrice plus chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP), chez les patients atteints d’un cancer colorectal, traités initialement par chirurgie et chimiothérapie adjuvante, et présentant un haut risque de développer une carcinose péritonéale) et de ceux également négatifs de l’étude hollandaise COLPEC, une CHIP n’est pas recommandée en cas risque de carcinose péritonéale (niveau de la recommandation : grade B) [Klaver et al. 2019 ; Goéré et al. 2020].

    OPTIONS :

    • Technique « no-touch » et  ligature première des vaisseaux (niveau de la recommandation : grade C).
    • En cas de risque élevé de récidive péritonéale chez un patient jeune (< 65 ans) et sans co-morbidité majeure, la discussion d’une laparotomie exploratrice en vue d’une éventuelle exérèse de carcinose sans CHIP dans un centre expert peut être proposée au cas par cas (niveau de la recommandation : avis d’expert) [Pinto et al. 2017].

     

     
    3.4.3. Traitement endoscopique

     

     
    [Fiche Pratique : Conduite à tenir après polypectomie ou mucosectomie rectocolique selon le résultat de l’analyse d’anatomie pathologique. 2011 ; Kamiński et al. 2014 ; Ferlitsch et al. 2017 ; Pimentel-Nunes et al. 2015 ; Hassan et al. 2019]
     
    L’exérèse endoscopique est le traitement standard des cancers superficiels du colon (pTis et pT1) et elle doit être discutée devant toute lésion suspecte de cancer superficiel du côlon. Au préalable, toute lésion superficielle suspecte doit être évaluée selon les standards actuels de caractérisation et d’exérèse endoscopique des lésions superficielles cancéreuses du côlon. Si besoin, le recours a un centre expert doit être proposée.
     
     
    Après exérèse endoscopique d’un adénome dégénéré (pTis et pT1), les points à évaluer en RCP sont les suivants : 
    • l’aspect macroscopique de la lésion selon la classification de Paris (sessile, pédiculée, plane).
    • le type et la qualité de l’exérèse (polypectomie à l’anse ; mucosectomie ; dissection sous-muqueuse ; exérèse monobloc ou piecemeal de la lésion ; caractère macroscopiquement complet ou non de l’exérèse).
    • le risque d’envahissement ganglionnaire (entre 1 et 25 % en cas d’envahissement de la sous-muqueuse ; fonction du niveau d’envahissement en profondeur de la sous-muqueuse).
    • le risque chirurgical lié au terrain. 

    REFERENCES (figure 2)

    • La résection endoscopique complète d’un adénome dégénéré de type Tis (intra-épithélial ou intra-muqueux) est un traitement suffisant, notamment en cas d’exérèse complète en un fragment.
    • Pour les lésions avec foyer(s) de carcinome(s) sous-muqueux, la résection endoscopique complète en un fragment est considérée comme suffisante uniquement en cas d’envahissement sous-muqueux superficiel < à 1000 µm si la lésion est sessile ou plane ou limitée au maximum au 1/3 supérieur du pied si la lésion est pédiculée (lésions pédiculées classées Haggitt 1,2 et certaines classées Haggitt 3) ET si la pièce d’exérèse endoscopique présente l’ensemble des critères de sécurité suivants qui doivent être renseignés sur le compte rendu anatomopathologique :
      • le caractère bien ou moyennement différencié de l’adénocarcinome 
      • l’absence d’invasion vasculaire et lymphatique
      • une marge de sécurité > 1 mm de tissu non carcinomateux 
      • l’absence de budding (cellules isolées ou petits amas constitués au maximum de 5  cellules tumorales) (accord d’experts)
    • L’indication d’un traitement chirurgical complémentaire après l’exérèse endoscopique d’un adénome dégénéré en carcinome sous-muqueux doit être discutée en RCP.
    • Si la résection n’est pas complète ou qu’elle ne remplit pas tous les critères de sécurité et qu’une exérèse chirurgicale n’a pas été proposée, un contrôle endoscopique précoce du site de l’exérèse est à effectuer à 3 mois (recommandation HAS 2004) [http://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/fiche_de_synthese_endoscopie_digestive_2004.pdf]. Une stratégie de surveillance par imagerie sera à discuter au cas par cas en fonction du terrain.

    Figure 2
    Arbre décisionnel :     Cancer du côlon superficiel (pTis ou pT1)

    ​

     

     
    3.4.4. Anatomopathologie et biologie moléculaire

     

    Le compte-rendu anatomo-pathologique d’un cancer du côlon opéré doit être établi de façon standardisée selon le modèle proposé par la Société Française de Pathologie et l’INCa. Il doit comporter les items indispensables pour la prise en charge du patient (type histologique, grade histo-pronostique, extension tumorale permettant de déterminer le pT/pN, ainsi que d‘autres facteurs pronostiques et/ou prédictifs) [INCA ACTUALISATION 2011 DES INDICATIONS ET RECOMMANDATIONS AUX TUMOROTHÈQUES - Conservation et utilisation des échantillons tumoraux en cancérologie www.e-cancer.fr/content/download/63216/.../RECOCRYOTUM11.pdf; Amin et al. 2017].


    L'examen d’un minimum de 12 ganglions est recommandé.


    Pour les tumeurs localement avancées envahissant les organes de voisinage, le caractère mono-bloc ou non de la résection doit être précisé sur les comptes-rendus opératoire et anatomopathologique du fait de sa valeur pronostique. 


    La classification TNM-UICC est recommandée. Le nombre de ganglions examinés et le nombre de ganglions envahis ont une valeur pronostique. Une analyse fine des facteurs pronostiques TNM permet d’observer que les tumeurs T4N0 ont un pronostic plus mauvais que les tumeurs T1N1 ou T2N1, dont le pronostic est similaire aux tumeurs T3N0 [Le Voyer, et al. 2003].


    La dernière version de la classification TNM indique comme paramètres pronostiques essentiels les catégories T, N et M et additionnels, l’invasion vasculaire/lymphatique, l’invasion péri-nerveuse, le grade, le bourgeonnement tumoral (ou tumor budding), l’existence d’une perforation, les statuts RAS, MSI et BRAF.


    Le test moléculaire tumoral à recommander dans le cadre de la prise en charge des cancers du côlon de stade II-III est la recherche d’un phénotype tumoral MSI ou dMMR en raison de sa valeur pronostique et de son intérêt pour la recherche d’un syndrome de Lynch (environ 20 % des cancers colorectaux de stade II et 12 % des stades III sont MSI) [Boland et al. 2010]. Il s’agit d’une caractéristique moléculaire dont la fréquence augmente avec l’âge des patients (> 20 % après 75 ans et > 30 % après 85 ans) [Aparicio et al. 2013].


    Parmi ces cancers de phénotype MSI, il faut distinguer les cancers sporadiques (environ 80 %), qui sont décrits majoritairement chez des sujets âgés, de ceux observés chez les patients atteints d’un syndrome de Lynch (20 %). Ce phénotype moléculaire tumoral doit être déterminé au moyen d’une technique d’immunohistochimie (anticorps anti-MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) et/ou de biologie moléculaire après extraction d’ADN à partir de matériel tumoral fixé et inclus en paraffine. L’absence d’expression de l’une des protéines de réparation MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) au niveau tumoral est fortement en faveur d’un phénotype MSI [Ward et al. 2005]. En cas de tumeur MSI en biologie moléculaire et dans le cadre d’une suspicion de syndrome de Lynch, une analyse immuno-histochimique au sein de la tumeur de l’expression des protéines de réparation MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) permet d’orienter le diagnostic génétique vers le gène altéré. L’extinction de MSH2, MSH6 et PMS2 oriente le plus souvent vers un syndrome de Lynch alors que l’extinction de MLH1 peut se rencontrer dans un cadre héréditaire ou sporadique. Dans ce cadre, en cas de tumeur BRAF mutée ou en cas d’hyperméthylation du promoteur de MLH1, ces altérations moléculaires tumorales sont associées aux tumeurs MSI sporadiques.


    La détermination systématique du statut tumoral MSI chez le sujet âgé peut se justifier pour des raisons pronostiques et éventuellement thérapeutiques vis à vis de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante [Aparicio et al. 2013].


    La mise en place par l’INCa au niveau de l’ensemble du territoire de plateformes de biologie moléculaire des cancers permet un accès en routine à ces tests. 


    En cas de récidive de la maladie pour laquelle un traitement par anti-EGFR sera éventuellement discuté, la conservation de l’ADN tumoral au sein des plateformes permettra la détermination du statut RAS dans un délai court. Les statuts BRAF et MSI seront aussi utiles en cas de rechute car ils apportent des informations pronostiques et permettent d’orienter le patient vers une stratégie thérapeutique avec possibilité de ciblage thérapeutique, ou encore de sélectionner le patient pour des essais dédiés à ces formes rares [Kopetz et al. 2019 ; Kopetz et al. 2020 ; André et al. 2020]. 


    Compte-tenu de l’ensemble de ces données et des résultats récents concernant l’impact positif de l’immunothérapie en première ligne métastatique des cancers colorectaux, la détermination systématique du statut tumoral MSI dans tous les cancers colorectaux est recommandée.


    Les études de biologie moléculaire sont à encourager. Afin de les rendre possibles, un prélèvement pour congélation à visée sanitaire est souhaitable. Cependant, l'utilisation du formol comme fixateur et des blocs en paraffine qui permet la réalisation de ces tests dans la très grande majorité des cas est à privilégier [INCA ACTUALISATION 2011 DES INDICATIONS ET RECOMMANDATIONS AUX TUMOROTHÈQUES - Conservation et utilisation des échantillons tumoraux en cancérologie www.e-cancer.fr/content/download/63216/.../RECOCRYOTUM11.pdf].

     

     
    3.4.5. Traitement adjuvant : synthèse de la littérature

     

    3.4.5.1. Stade 0 = pTis N0 M0

    • Exérèse endoscopique seule
     
    3.4.5.2. Stade I = T1-T2-N0 = sous-séreuse intacte
    • Chirurgie seule
    • Exérèse endoscopique seule pour certains pT1 (cf. chapitre précédent)
     
    3.4.5.3. Stade II = T3-T4-N0 = sous-séreuse atteinte (T3) ou dépassée (T4)
     
    Les cancers coliques de stade II forment un groupe très hétérogène du point de vue anatomopathologique auquel est associé un pronostic très hétérogène avec des taux de survie globale à 5 ans de 87,5 % en cas de stade IIa et de 58,4 % en cas de stade IIc [Gunderson et al. 2010]. Ainsi certains stades II à risque « relatif » élevé de récidive sont de moins bon pronostic de certains stade III à faible risque [Li et al. 2020 ; Sobrero et al. 2020].
     
    Les résultats rapportés sur l’effet de la chimiothérapie adjuvante dans le traitement des cancers coliques de stade II sont également très hétérogènes et peu d’essais spécifiques ont été menés pour tenter de répondre à la question. Il s’agit le plus souvent de résultats issus d’analyses de sous-groupes au sein d’essais qui ont inclus des stades II et III et de méta-analyses. L’analyse au moyen de tests d’interaction des données des essais NSABP C01-4 a montré que la chimiothérapie adjuvante bénéficiait aux patients de stade II inclus avec une diminution relative de mortalité identique à celle des stades III (test d’interaction négatif) [Mamounas et al. 1999]. 
     
    Les résultats de la méta-analyse plus homogène IMPACT-B2 qui a regroupé cinq essais de conception analogue n’a pas montré de bénéfice en faveur de la chimiothérapie adjuvante pour les stades II [Erlichman et al. 1999]. Les résultats des différentes méta-analyses publiées ne sont donc pas concluants en raison de leurs résultats contradictoires [Mamounas et al. 1999; Erlichman et al. 1999; Meta-analysis Groupe, 2004; Gill et al 2004 ; Figuerado et al. 2004].
     
    Globalement, il existe une tendance en faveur d’un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante pour les cancers de stade II mais qui concernent a priori seulement un sous-groupe de patients. La démonstration de l’intérêt potentiel d’une chimiothérapie adjuvante pour les cancers de stade II a été rapportée au travers des résultats de l’étude QUASAR [Quasar Collaborative Group, 2007].
     
    Cette étude (n = 3239 patients atteints d’un cancer colique ou rectal) a comparé une chimiothérapie adjuvante par 5-fluorouracile (5-FU) + acide folinique ± lévamisole à un bras sans chimiothérapie adjuvante chez des patients porteurs de cancers colorectaux majoritairement de stade II (91 %). En analyse de sous-groupe, pour les cancers coliques de stade II, le risque relatif de récidive à 2 ans était diminué de 29 % avec un hazard ratio (HR) de 0,71 (IC 95 % : 0,54 - 0,92 ; p = 0,01) avec une tendance non significative à l’amélioration de la survie globale un HR de 0,83 (IC 95 % : 0,65 - 1,07 ; NS).
     
    De plus, dans cette étude les patients de plus de 70 ans ne tiraient aucun bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante avec une risque relatif de décès de 1,02 (IC 95 % : 0,70-1,48 ; NS). 
     
    La détermination du statut MSI ou dMMR en routine doit être recommandée pour discuter de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré d’un cancer du côlon de stade II avec des facteurs de mauvais pronostic. Le bon pronostic des patients opérés d’un cancer du côlon de stade II avec un phénotype moléculaire MSI et/ou immunohistochimique dMMR (généralement d’évaluation plus rapide qu’en biologique moléculaire) est un argument pour ne pas proposer une chimiothérapie adjuvante. Cet élément ne peut intervenir dans la discussion que si le statut MSI est disponible dans un délai compatible avec la mise en place d’une chimiothérapie adjuvante (idéalement dans un délai de 4 semaines après la date de la chirurgie).
     
    Une analyse de sous-groupes concernant les facteurs pronostiques a été présentée à l’ASCO en 2009. Les facteurs pronostiques associés au risque de récidive qui ressortaient de façon significative en analyse multivariée étaient le statut MSS versus MSI (HR : 0,32 pour les cancers MSI ; IC 95 % : 0,15 – 0,69 ; p < 0,001), le stade T4 versus T1-3 (HR : 1,83 pour les T4 ; IC 95 % : 1,23 - 2,75 ; p = 0,005), le nombre de ganglions analysés (HR : 1,47 si moins de 12 ; IC 95 % : 1,01 - 2,14 ; p = 0,04) et un profil génomique basé sur l’analyse de 18 gènes [Kerr et al. 2009].
     
    L'étude MOSAIC qui a inclus des patients de stade II et III a comparé une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX4 au LV5FU2 [André et al. 2004 ; André et al. 2009 ; Teixera et al. 2010 ; André et al. 2015]. Dans le sous-groupe de l’ensemble des patients de stade II, il n’y a aucun bénéfice de survie à 10 ans en faveur du FOLFOX4 (78,4 % versus 79,8 % ; HR : 1,00; IC 95 %, 0,74 - 1,35 ; p = 0,98). 
     
    Pour le sous-groupe des stades II à haut risque (T4, tumeur perforée, ou nombre de ganglions examinés < 10), le traitement par FOLFOX4 entrainait une amélioration statistiquement non significative de la survie sans maladie, comparé au LV5FU2 (RR : 0,79 ; IC 95 % : 0,55 - 1,13 ; NS) et de la survie globale à 10 ans (RR : 0,89 ; IC 95 % : 0,60 - 1,32 ; NS) [André et al. 2009].
     
    Au sein de la collaboration internationale IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) dont l’objectif était d’évaluer la non-infériorité entre 3 mois versus 6 mois de chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX selon le choix de l’investigateur), les 4 études SCOT, TOSCA, ACHIEVE2 et HORG ont inclus 3 273 patients (23 % de l’ensemble des patients d’IDEA) atteints d'un cancer du côlon de stade II à risque « relatif » élevé de récidive [Iveson et al. 2019 ; Petrelli et al. 2020; Yamazaki et al. 2021]. Les cancers de stades II à risque « relatif » élevé de récidive inclus étaient définis par au moins un des critères suivants : T4, peu différencié, nombre de ganglions examinés < à 12 ou 10 selon les pays, occlusion, perforation, emboles vasculaires ou engainements péri-nerveux. Les patients ont été traités majoritairement par CAPOX (62 %). La tolérance neurologique était très significativement en faveur d’un traitement de 3 mois. Les résultats de survie sans récidive à 3 ans sont concordants avec ceux obtenus pour les cancers de stade III avec une non-infériorité non confirmée pour un traitement de 3 mois pour l’ensemble de la population quel que soit le traitement (survie sans récidive à 3 ans de 80,3 % chez les patients traités 3 mois versus 83,9 % chez les patients traités 6 mois ; HR : 1,17 ; IC 95 % 1,05 - 1,31 ; p = 0,38) sans que les facteurs histo-pronostiques associés qui étaient très variables d’une étude à l’autre n’influencent ces résultats. Comme pour les stades III le type de chimiothérapie apparaît déterminant car les résultats suggèrent une équivalence entre 3 et 6 mois de traitement par CAPOX (survie sans récidive à 3 ans de 81,7 % chez les patients traités 3 mois versus 82 % chez les patients traités 6 mois) avec un profil de tolérance très en faveur du choix de 3 mois, et inversement une survie sans récidive supérieure avec 6 mois de FOLFOX versus 3 mois (survie sans récidive à 3 ans de 79,2 % chez les patients traités 3 mois versus 86,5 % chez les patients traités 6 mois) au prix d’une moins bonne tolérance en particulier neurologique. Par conséquent, si une chimiothérapie à base d’oxalipatine est discutée pour un cancer du côlon de stade II à risque « relatif » élevé de récidive, 3 mois de CAPOX est une alternative à 6 mois de FOLFOX. 
     
    Il est bon de rappeler que certains stades II à risque « relatif » élevé (essentiellement les T4b et les tumeurs MSS avec plusieurs des facteurs de mauvais pronostic) de récidive sont de moins bon pronostic que certains stades III à faible risque de récidive et que l’oxaliplatine n’a pas montré dans l’étude MOSAIC d’amélioration statistiquement significative de la survie sans rechute et de la survie globale en ITT pour la totalité des stades II ce qui peut faire préférer chez ces patients une chimiothérapie par fluoropyrimidine seule [Tournigand et al. 2012].
     
    Les données de la littérature sont unanimes vis à vis du bon pronostic des cancers du côlon de stade II de phénotype moléculaire MSI [Ribic et al. 2003; Parc et al. 2004 ; Kim et al. 2007; Sargent et al. 2010 ; Klingbiel et al. 2015 ; Bertagnolli et al. 2011; Roth et al. 2012]. A noter qu’il existe peu d’arguments convaincants concernant la valeur prédictive de ce paramètre vis à vis de l’effet de la chimiothérapie adjuvante.
     
    La détermination du statut MSI est utile pour discuter de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré d’un cancer du côlon de stade II avec des facteurs de mauvais pronostic. Le bon pronostic des cancers du côlon de stade II MSI est un argument pour ne pas proposer une chimiothérapie adjuvante aux stades II pour lesquels l’indication d’une chimiothérapie est généralement discutée [Sargent et al. 2010].
     
    Au vu de ces résultats, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante pour les patients présentant un cancer de stade II est à discuter au cas par cas avec évaluation du rapport bénéfice-risque de cette chimiothérapie adjuvante et avec la connaissance du statut MSI du cancer. 
     
    Le gain potentiel d’une chimiothérapie adjuvante dans les stades II est à pondérer en fonction de la toxicité de la chimiothérapie et du rapport bénéfice risque. Le bénéfice en survie étant modéré (entre 2 à 5 % en valeur absolue selon le risque de récidive avec les fluoropyrimidines seules), il doit inciter les praticiens à séparer les tumeurs de stade II selon leur risque « relatif » de récidive :
    • risque « relatif » faible ou modéré de récidive : 
      • tumeur MSS avec les facteurs de bon pronostiques suivants : T3, analyse de plus de 12 ganglions, absence d’emboles veineux, péri-nerveux et/ou lymphatiques, tumeur bien ou moyennement différenciée, et absence de perforation tumorale
      • tumeur MSI
    • risque « relatif » élevé de récidive (tumeurs MSS avec un ou plusieurs des facteurs de mauvais pronostic suivants) : T4, analyse de moins de 12 ganglions, présence d’emboles veineux, péri-nerveux et/ou lymphatiques, tumeur peu différenciée, perforation tumorale et pour certains occlusion révélatrice et présence de cellules néoplasiques isolées dans un ganglion N0 (CTI).
    Pour certains experts, la présence d’emboles veineux, péri-nerveux et/ou lymphatiques ne peut être considérée quand il s’agit d’un seul facteur de risque comme un risque élevé. Il en est de même de l’occlusion tumorale dont la définition est souvent très floue et hétérogène dans les publications (le caractère occlusif de la tumeur en endoscopie n’est pas un facteur de mauvais pronostic contrairement au syndrome occlusif clinique et radiologique traité par stomie ou colectomie en urgence).
     
    Le caractère peu différencié de la tumeur est associé à un risque élevé uniquement en cas de tumeur MSS (les tumeurs MSI sont très souvent peu différenciées et sont de bon pronostic). La présence de cellules néoplasiques isolées dans un ganglion- T3N0(CTI) - est une situation rare qui est considérée par certains comme un facteur de risque élevé [Mescoli et al. 2012].
     
    A noter que les données de la littérature sur ces facteurs de risque anatomopathologique de récidive pour les stades II sont issues d’analyses a posteriori par sous-groupes et que le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante en fonction de ces facteurs n’est pas démontré. 
     
    De nouveaux facteurs tumoraux biologiques associés à un bon pronostic ont été identifiés (absence de délétion du bras long du chromosome 18, présence d'un infiltrat intra-tumoral de lymphocytes mémoires, expression conservée de la protéine SMAD4, signatures génétiques tumorales telles que le test Oncoprint® qui est commercialisé aux États-Unis ou encore le test Oncotype DX®), ces tests n’étant ni remboursés ni recommandés en France car ils n’apportent aucune valeur ajoutée à nos patients actuellement par rapport aux autres critères histo-pronostiques cités ci-dessus [Zhou et al. 2002 ; Wang et al. 2004 ; Pagès et al. 2009 ; Gray et al. 2011 ; Yothers et al. 2013; Roth et al. 2012 ; Venook et al. 2013].
     
    La valeur pronostique de CDX2 a été rapportée avec des résultats qui ont être confirmés [Dalerba et al. 2016 ; den Uil et al. 2020].
     
    L’importance pronostique des mutations RAS et BRAF V600E, établie pour les stades III doit être validée pour les stades II [Sinicrope et al. 2015 ; Taïeb et al. 2016].
     
    Un immunoscore de quantification in situ de l’infiltrat lymphocytaire a été évalué dans le cadre d’un consortium international dans un but de standardisation de ce score en pratique clinique [Pagès F et al. 2018]. La reproductibilité du score standardisé a été validée dans une série de 2681 patients atteints d’un cancer du côlon de stade I, II ou III et sa valeur pronostique dans les cancers du côlon localisé a été confirmée. Plus récemment, la valeur pronostic de cet immunoscore a été rapportée dans une large cohorte de patients pris en charge pour un cancer du côlon de stade III [Mlecnik et al. 2020]. D’autres scores histopronostiques ont également été évalués avec des résultats également intéressants [Reichling et al. 2020 ; Alexander et al. 2020]. 
     
    Plusieurs classifications moléculaires des cancers colorectaux ont fait l’objet d’un consensus international pour retenir 4 sous-groupes moléculaires reliés à des paramètres cliniques et moléculaires et à des données de survie (Concensus Molecular Subtype - CMS1 : « immun » avec MSI et activation immunitaire; CMS2 : « canonique » avec différenciation épithéliale et activation de la voie WNT/MYC ; CMS3 : « métabolique » avec dérégulation épithéliale et métabolique ; CMS4 : « mésenchymateux » avec activation de la voie TGFβ, angiogenèse et implication du  stroma) [Guinney et al. 2015 ; Dientsmann et al. 2017].
     
    L’intérêt potentiel de ces paramètres biologiques pronostiques n’est pas validé en pratique vis à vis de l’impact qu’ils pourraient avoir sur la décision thérapeutique et, notamment, sur l’indication d’une chimiothérapie adjuvante des cancers de stade II classés à risque relatif élevé de récidive au moyen de ces paramètres. 
     
    Il est probable que dans un futur proche, une classification moléculaire plus précise des cancers du côlon permettra de stratifier la prise en charge thérapeutique des patients atteints d’un cancer du côlon localisé avec peut être des traitements différents pour les tumeurs BRAF mutées, MSI, HER2 amplifiées… [Bruzzi et al. 2019].
     
    Une autre approche est le monitoring de la maladie résiduelle au moyen de l’ADN circulant d’origine tumoral (ADNct) sanguin. La détection d'ADNct sanguin en postopératoire chez des patients traités pour un cancer localisé du côlon semble très prometteuse comme biomarqueur associé à la survie sans récidive et à la survie globale et pour monitorer une chimiothérapie adjuvante [Lecomte et al. 2002 ; Fan et al. 2017; Tarazona et al.  2019 ; Tie et al. 2019; Reinert et al. 2019; Taïeb et al. 2019 ; Fleming et al. 2020 ; Tie et al. 2021]. Il sera probablement un futur facteur important dans la stratégie du traitement adjuvant du cancer du côlon localisé et des études prospectives sont actuellement en cours pour le valider telle que l’étude CIRCULATE-PRODIGE 70 dans les stade II [Taïeb et al. 2020].
     
    Au final, en situation adjuvante, aucun facteur biologique prédictif de l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante n’a été à ce jour identifié avec un niveau de preuve suffisant mais des études sont actuellement en cours pour évaluer leur place comme facteur décisionnel dans des stratégies thérapeutiques de prise en charge des cancers du côlon localisés.
     
     
    3.4.5.4. Stade III = tous pT-N1 ou N2 = envahissement ganglionnaire
     
    L’envahissement ganglionnaire est le facteur pronostique le plus important des cancers du côlon localisés. Depuis l’étude rapportée par Moertel et al. en 1990, l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines dans le cancer du côlon de stade III est démontrée [Mortel et al. 1990 ; IMPACT investigators, 1995 ; Zaniboni et al. 1998]. 
     
    Les chimiothérapies adjuvantes par FUFOL pendant 6 mois : le FUFOL fort ou le FUFOL faible diminuent de 12 à 16 % le risque absolu de décès à 5 ans [Francini et al. 1994; IMPACT investigators. 1995; O’Connell et al. 1997; Zaniboni et al. 1998; QUASAR Collaborative Groupe. 2000; Haller et al. 2005]. Le protocole LV5FU2 est aussi efficace et mieux toléré que l’association FUFOL forte dose. Le 5-FU en perfusion continue selon l’un des 3 schémas européen (LV5FU2, TTD, AIO) est aussi efficace et mieux toléré que l'association FUFOL faible dose (Mayo Clinic) [André et al. 2003; André et al. 2007 ; Köhne et al. 2013]. L’efficacité du schéma FOLFOX4 (association de 5-FU, d’acide folinique et d’oxaliplatine) dans le traitement du cancer colorectal métastatique a conduit à le comparer en adjuvant au schéma LV5FU2 dans l’essai MOSAIC [André et al. 2004 ; André et al. 2009 ; André et al. 2015]. Les résultats de cette étude sont en faveur du bras FOLFOX4 avec une amélioration significative de la survie sans rechute à 3 ans (78 % versus 73 %, soit une réduction relative de 23 % du risque de rechute), au prix d’une neurotoxicité de grade 3 pour 12 % des patients. Le protocole FOLFOX4 pendant 6 mois améliore significativement la survie à 10 ans après résection d’une tumeur de stade III comparé au LV5FU2 (71,7 % versus 67,1 % (HR : 0,85, p = 0,043) [André et al. 2015]. L’étude C07 du NSABBP a confirmé l’intérêt de l’oxaliplatine en association avec le schéma hebdomadaire du Roswell Park en montrant une amélioration de 6,2 % de la survie sans maladie (DFS) à 3 ans [Kuebler et al. 2007]. Une méta-analyse reprend l’ensemble des essais ayant comparé fluoropyrimidines ± oxaliplatine en situation adjuvante et montre l’intérêt de l’oxaliplatine [Shah et al. 2016].
     
    Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine semble concerner également le sous-groupe des patients traités pour un cancer de stade III MSI [André et al. 2015 ; Shah et al. 2016 ; Tougeron et al. 2016; Shaib et al. 2020].
     
    Les combinaisons associant irinotécan et 5-FU n’ont pas démontré d’efficacité en situation adjuvante [Saltz et al. 2007 ; Ychou et al. 2009 ; Van Cutsem et al. 2009]. Le raltitrexed a été évalué dans une étude de phase 3 de non-infériorité comparé au schéma FUFOL dans les stades III [Popov et al. 2008]. Les résultats de cette étude, qui a dû être interrompue prématurément en raison d’une surmortalité par toxicité liée au raltitrexed, n’a pas permis de conclure à une non-infériorité du raltitrexed par rapport à l’association 5-FU/acide folinique en terme de survie sans rechute mais avec une survie globale équivalente (HR : 1,04). Par conséquent, le raltitrexed n’est pas indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du côlon en situation adjuvante. L’association raltitrexed et oxaliplatine évaluée en situation métastatique est une option (avis d’expert) en cas de stade III, surtout à haut risque (T4 ou N2), en cas de toxicité cardiaque aux premiers cycles de fluoromyridines, ou de déficit complet en DPD après évaluation du bénéfice risque, en réunion de concertation multidisciplinaire [Gravelos et al, 2012]. La prescription de cette molécule nécessite des précautions tenant compte de la fonction rénale.
     
    Les études de phase III qui ont évalué les thérapies ciblées (bévacizumab et cétuximab) en association à la chimiothérapie (fluoropyrimidine + oxaliplatine) n’ont pas montré de bénéfice du bévacizumab ou du cétuximab avec des HR dans la majorité des études en défaveur de la thérapie ciblée [Allegra et al. 2011; de Gramont et al. 2012 ; Alberts et al. 2012 ; Taïeb et al. 2014 ; André et al, 2020]. Un traitement par bévacizumab ou cétuximab n’est pas indiqué dans le traitement adjuvant d’un cancer du côlon de stade III.
     
    L’importance pronostique des mutations RAS et BRAF V600E est maintenant établie pour les stades III [Yoon et al. 2014; Blons et al. 2014 Sinicrope et al. 2015 ; Taïeb et al. 2016]. Les futurs essais adjuvants devront tant que possible être stratifiés sur ces facteurs et l’intérêt de leur utilisation en pratique clinique doit être maintenant étudiée.
     
    Une méta-analyse de plusieurs essais prospectifs montre une augmentation du risque relatif de décès lorsque la chimiothérapie adjuvante est débutée plus de 8 semaines après la résection tumorale (RR : 1,20 ; IC 95 % 1,15 - 1,26 ; p = 0,001) [Des Guetz et al. 2010]. Dans cette méta-analyse le fait de ne pas débuter une chimiothérapie était parfois secondaire à des complications post-opératoires ou à un mauvais état général qui constituent en eux-mêmes des facteurs de mauvais pronostic. Le temps de « démarrage » de la chimiothérapie n’est donc peut-être pas le seul élément pronostique péjoratif dans ce travail. Il est néanmoins recommandé de débuter une chimiothérapie adjuvante dans les 8 semaines qui suivent la chirurgie, sans que cela signifie que passé ce délai, il ne faille pas administrer de chimiothérapie adjuvante. En revanche au-delà du 3ème mois après la chirurgie, la chimiothérapie se discute et elle n’est probablement plus indiquée au delà de 5 mois (accord d’experts) [Kim et al. 2017 ; Turner et al. 2018].
     
    Les résultats de l’étude collaborative internationale IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) rapportés en 2017 amènent à revoir les recommandations sur les modalités de la chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine dans le cancer du côlon de stade III et par analogie dans le cancer du côlon de stade II [Grothey et al. 2018 ; André et al. 2018 ; Iveson et al. 2018 ; Sobrero et al. 2018 ; Yoshino et al. 2019 ; Petrelli et al. 2021 ; André et al, 2020]. L’analyse groupée et planifiée des résultats de six études randomisées conduites dans 12 pays a été conduite avec un objectif de non-infériorité entre 3 mois versus 6 mois de chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX selon le choix de l’investigateur) dans les cancers du côlon de stade III. Au total, 12 834 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III ont été randomisés. L’objectif principal était d’évaluer la non infériorité de 3 mois versus 6 mois chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX) dans les cancers du côlon de stade III avec comme critère de jugement principal la DFS à 3 ans (hypothèse : étude positive si pour 3 mois de chimiothérapie la limite supérieure de l’IC 95 % est en dessous de 1,12). Le schéma FOLFOX était administré dans 60 % des cas.
     
    La non infériorité de 3 mois de traitement n’a pu être démontrée statistiquement. La DFS à 3 ans est de 74,6 % dans le bras 3 mois versus 75,5 % dans le bras 6 mois (HR : 1,07 ; IC 95 % : 1 - 1,15) soit une différence absolue inférieure à 1 %. Les analyses prédéfinies par sous-groupe en fonction des stades T et N définissant des groupe à risque de récidive différent (bas risque de récidive T1-3, N1, M0 ou haut risque de récidive T4 et/ou N2, M0) et du schéma de chimiothérapie administrée (FOLFOX ou CAPOX) sont en faveur d’un traitement de 3 mois de CAPOX pour les cancers du côlon à bas risque qui représentaient 60 % de l’effectif total.
     
    La DFS à 3 ans est de 75,9 % dans le bras 3 mois de CAPOX versus 74,8 % dans le bras 6 mois de CAPOX (significativement non inférieure - HR : 0,95 ; IC 95 % : 0,85 - 1,06).
     
    La DFS à 3 ans est de 73,6 % dans le bras 3 mois de FOLFOX versus 76 % dans le bras 6 mois de FOLFOX (significativement inférieure - HR : 1,16 ; IC 95 % : 1,06 - 1,26). Par conséquent, l’efficacité du schéma FOLFOX administré pendant 3 mois est inférieure à celle rapportée avec le schéma FOLFOX administré pendant 6 mois.
     
    Pour les cancers du côlon à bas risque de récidive, la DFS à 3 ans est de 83,1 % dans le bras 3 mois de CAPOX ou FOLFOX versus 83,3 % dans le bras 6 mois de CAPOX ou FOLFOX (significativement non inférieure - HR : 1,01 ; IC 95 % : 0,9 - 1,12). Pour les cancers du côlon à haut risque de récidive, la DFS à 3 ans est de 62,7 % dans le bras 3 mois de CAPOX ou FOLFOX versus 64,4 % dans le bras 6 mois de CAPOX ou FOLFOX (significativement inférieure - HR : 1,12 ; IC 95 % : 1,03 - 1,23).
     
    Concernant les analyses prédéfinies en fonction du type de schéma administré, le schéma CAPOX 3 mois était non inférieur au schéma 6 mois pour les tumeurs de bas risque (T1-3, N1) (la DFS à 3 ans est de 85 % dans le bras 3 mois de CAPOX versus 83,1 % dans le bras 6 mois de CAPOX - HR : 0,85 ; IC 95 % : 0,71 - 1,01). A l’inverse, pour les tumeurs de haut risque (T4 et/ou N2), le schéma FOLFOX administré 6 mois était supérieur au schéma FOLFOX administré 3 mois (la DFS à 3 ans est de 61,5 % dans le bras 3 mois de FOLFOX versus 64,7 % dans le bras 6 mois de FOLFOX - HR : 1,20 ; IC 95 % : 1,07 - 1,35). Pour les deux autres groupes : cancers du côlon à haut risque traités par CAPOX et cancers du côlon à bas risque traités par FOLFOX, ni la non-infériorité ni la supériorité d’une durée de traitement n’ont pu être démontrées. 
     
    Le risque de neuropathie de grade 2 ou 3 était significativement plus faible dans le bras 3 mois avec des diminutions des risques relatifs variant entre 3 à 6 selon le grade de la neurotoxicité et le schéma de chimiothérapie. Chez les patients traités par CAPOX, les taux de neurotoxicité de grade 2 et 3 sont respectivement de 12 % et 3 % dans le bras 3 mois versus 36 % et 9 % dans le bras 6 mois (différence significative). Chez les patients traités par FOLFOX, les taux de neurotoxicité de grade 2 et 3 sont respectivement de 14 % et 3 % dans le bras 3 mois versus 32 % et 16 % dans le bras 6 mois (différence significative). 
     
    A noter que la valeur pronostique de l‘immunoscore a été validée chez les patients de stade III traités par une chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine dans le cadre de l’étude IDEA « France » [Pagès et al. 2020]. Les patients avec un l’infiltrat lymphocytaire tumoral élevé avaient la meilleure survie sans récidive à 3 ans : 77,14 % (IC 95 % : 73,50-80,35) versus 66,80 % (IC 95 % : 62,23-70,94).
    Les données de survie globale et de DFS à plus long terme de l’étude IDEA ont été récemment publiées [André et al. 2020]. Les résultats rapportés à plus long terme confirment ceux précédemment rapportés en termes d’efficacité en ce qui concerne la DFS à 5 ans et de tolérance. 
     
    L’analyse des résultats en population globale réalisée après un suivi médian d’environ 5 ans indique qu’une durée de chimiothérapie de 3 mois impacte la survie globale, mais avec une différence très faible de 0,4 % ne permettant cependant pas de conclure à la non infériorité, entre les deux groupes de traitement (3 mois et 6 mois), avec des taux de survie globale à 5 ans de 82,4 % (3 mois) et de 82,8 % (6 mois) (HR : 1,02 ; IC 95 % : 0,95-1,11 ; p = 0,058) et une toxicité en particulier neurologique diminuée d’un facteur 2 à 6 entre 3 et 6 mois de traitement.
     
    Les analyses de la survie globale dans différents sous-groupes apportent des informations complémentaires :
    • Il existe un effet du schéma de chimiothérapie FOLFOX6m ou CAPOX (interaction entre durée du traitement et schéma de la chimiothérapie)
    • Il n’y a pas de perte d’efficacité chez les patients avec tumeurs à faible risque (T1 à T3, N1) avec 3 mois de CAPOX 
    • Il y a une minime perte d’efficacité avec 3 mois de CAPOX chez les patients avec tumeur à haut risque (T4 et/ou ou N2) (1 % sur la survie globale à 5 ans et 2,6 % sur la survie sans rechute à 5 ans) et avec 3 mois de FOLFOX pour les patients avec tumeur à faible risque (0,3 % sur la survie globale à 5 ans et 2,4 % sur la survie sans récidive à 5 ans)
    • Il y a une perte d’efficacité certaine (3 %) avec 3 mois de FOLFOX chez les patients avec tumeur à haut risque.
    En tout état de cause raccourcir à 3 mois la durée de traitement permet de diminuer nettement les toxicités, notamment, le risque de toxicité neurologique lié au traitement, d’éviter de poser un site implantable en cas d’utilisation du schéma CAPOX 3 mois, et de simplifier la vie des patients et doit être discuté au cas par cas avec le patient.
     
     
    3.4.5.5. Prise en compte de l’âge dans l’indication d’une chimiothérapie adjuvante
     
    Bien qu’en pratique clinique, l’âge physiologique compte plus que l’âge chronologique pour poser l’indication d’une chimiothérapie, il existe peu de données spécifiques sur l’évaluation de la chimiothérapie adjuvante chez les patients âgées. Au même titre que les co-morbidités, l’âge est un facteur à prendre en considération dans l’indication d’une chimiothérapie adjuvante. Il existe peu de données bien documentées, notamment au-delà de 80 ans. 
     
    L’indication d’une chimiothérapie adjuvante doit être mise en balance avec l’espérance de vie du malade dont on espère améliorer la survie à 5 ans. Une chimiothérapie adjuvante au-delà de 85 ans est discutable et doit toujours faire l’objet d’une décision de RCP après une consultation oncogériatrique. Dans les études qui ont évalué l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante, la part des patients âgés est faible et les patients âgés inclus dans ces études étaient certainement sélectionnés. Les résultats de l’analyse en fonction de l’âge des essais qui ont évalué le 5-FU en adjuvant (versus pas de traitement adjuvant) sont en faveur d’un bénéfice de ce traitement chez les patients de plus de 70 ans comparable à celui observé chez les patients plus jeunes sans augmentation significative de la toxicité [Sargent et al. 2001; Mayer et al. 2015]. Dans l’étude QUASAR, aucun bénéfice n’était observé dans le sous-groupe des patients âgés de plus de 70 ans et traités par une chimiothérapie adjuvante par 5-FU pour un cancer de stade II [QUASAR. 2007].
     
    Chez les patients de plus de 70 ans, le bénéfice de l’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU n’est pas établi [Yothers et al. 2011 ; Tournigand et al. 2012 ; Sanoff et al. 2012 ; McLeary et al. 2013]. Toutefois, l’analyse poolée des 4 études contrôlées (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT et AVANT) montre un bénéfice en faveur d’un schéma à base d’oxaliplatine chez les sujets âgés de plus de 70 ans [Haller et al. 2015]. Compte tenu de l’âge médian de survenue du cancer colique dans les pays développés (> 70 ans), des études sur le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante au-delà de 75 voire 80 ans restent pertinentes. C’est l’objet de l’étude ADAGE en cours [Aparicio et al. 2016].
     
    Dans tous les cas, il est nécessaire de prendre en compte les co-morbidités et l’espérance de vie présumée avant d’instituer le traitement. Le recours à une évaluation onco-gériatrique peut être une aide à la décision dans ce type de situation difficile.
     
     
    3.4.5.6. Place des dérivés oraux du 5-FU en adjuvant (capécitabine)
     
    Un traitement adjuvant par capécitabine est aussi efficace que l’association FUFOL pour la survie sans récidive à 3 ans et pour la survie globale à 5 ans avec moins d’effets secondaires [Twelves et al. 2005 ; Twelves et al. 2012].
     
    La supériorité du CAPOX sur une association de 5-FU bolus /AF (étude NO16968, XELOXA) a été montrée pour la survie sans maladie pour les cancers de stade III, (DFS à 3 ans de 71,0 % versus 67,0 % respectivement (HR : 0,80 ; p = 0,0045) [Haller et al. 2014]. Les résultats de survie globale à long terme (sept ans) sont significativement en faveur de l’association CAPOX (HR : 0,83 ; p = 0,04) [Schmoll et al. 2015]. L’analyse poolée des 4 études contrôlées NSABP C-08, XELOXA, X-ACT et AVANT est en faveur d’un bénéfice équivalent entre les deux schémas FOLFOX et CAPOX [Schmoll et al. 2014].
     
    Ces résultats sont des arguments en faveur de l’utilisation d’une fluoropyrimidine orale en remplacement d’une chimiothérapie par association 5-FU-acide folinique lorsque celle-ci est choisie en restant cependant précautionneux chez les sujets âgés ne tolérant pas toujours bien cette molécule et en l’évitant en cas d’insuffisance rénale même modérée (avis d’expert).
     
    En cas d’association d’une fluoropyrimidine (intraveineuse ou orale) avec l’oxaliplatine, et en l’absence de données sur la comparaison des schémas CAPOX et FOLFOX en adjuvant dans le cancer du côlon, les 2 schémas sont des standards pour les stades III. Le schéma CAPOX à l’avantage de pouvoir être administré sans site implantable, ce qui n’est pas le cas du schéma FOLFOX [Lapeyre-Prost et al. 2016].
     
    Dans le cadre de l’étude IDEA, les schémas CAPOX et FOLFOX ne peuvent être comparés entre eux. Les analyses prévues par sous-groupes sont en faveur du schéma CAPOX pendant 3 mois versus 6 mois de CAPOX pour les cancers du côlon de stade III à faible risque (T1-3, N1, M0). Pour les stades III de risque élevé (T4 et/ou N2), les standards sont le FOLFOX ou le CAPOX administré pendant 6 mois.
     
    Du fait de son mode d’administration per os, le maniement de la capécitabine est parfois difficile en pratique quotidienne avec un risque augmenté de toxicité parfois sévère chez les sujets âgés. Un contrôle rigoureux de la fonction rénale avant de débuter la capécitabine est nécessaire. En monothérapie, la dose standard est de 2500 mg/m2 par jour. Certains auteurs, chez les sujets âgés, proposent d’initier le traitement à la dose de 2000 mg/m2 par jour et de n’augmenter la dose qu’en cas de tolérance satisfaisante, en particulier chez les sujets âgés [Chang et al. 2012].
     
     
    3.4.5.7. Autres mesures « adjuvantes »
     
    3.4.5.7.1 Optimisation de la chimiothérapie
     
    • Recherche d’un déficit en DPD avant l’administration d’une chimiothérapie à base d’une fluoropyrimidine (le 5-FU et une prodrogue du 5-FU, la  capécitabine) : le 5-FU est métabolisé à plus de 80 % par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Une faible activité de la DPD entraîne une diminution du catabolisme du 5-FU avec pour corollaire une augmentation de ses métabolites actifs et un risque de toxicité sévère au 5-FU qui peut être létale [Daisio et al. 1988]. Une diminution d’activité de la DPD est rapportée selon les études chez environ 0,3% de la population et dans 40 à 60 % des cas de toxicité sévère au 5-FU. Différentes approches classées en phénotypiques et génotypiques de recherche d’un déficit en DPD ont été développées [Boisdron-Celle et al. 2007 ; Lee et al. 2014 ; Meulendijks et al. 2015]. Plusieurs  études montrent l’intérêt potentiel de la recherche d’un déficit en DPD avant la prescription d’une chimiothérapie à base de 5-FU [Boisdron-Celle et al. 2013 ; Henricks et al. 2018 ; Barin-Le Guellec C et al. 2020 ; Pallet et al. 2020]. 

    En février 2018, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) avait préconisé la recherche d’un déficit en DPD pour tout patient concerné par une chimiothérapie intégrant des fluoropyrimidines. En décembre 2018, le Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique, l’Institut national du cancer (INCa) et la Haute Autorité de Santé (HAS) ont recommandé la recherche du déficit en enzyme DPD par la mesure de l’uracilémie dorénavant facilement accessible sur l’ensemble du territoire [Loriot et al. 2018] :

    • en cas d’uracilémie supérieure ou égale à 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit complet en DPD), le traitement par fluoropyrimidines est contre-indiqué. En cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin du médicament) est fortement recommandé.
    • en cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/ml et 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit partiel en DPD), et sur la base d’un dialogue entre le laboratoire et l’équipe médicale, la posologie initiale des fluoropyrimidines doit être adaptée en tenant compte du niveau d’uracilémie mesuré, en plus des autres facteurs de risque de toxicité déjà pris en compte (protocole de traitement, âge, état général du patient …). Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le deuxième cycle de chimiothérapie en fonction de la tolérance au traitement et/ou du suivi thérapeutique pharmacologique s’il est disponible.
      (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2892234/fr/des-recommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapies-par-fluoropyrimidines)
    • Traitement préventif de la neuropathie à l’oxaliplatine : les perfusions de calcium/magnésium sont inefficaces en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine [Loprinzi et al. 2014]. 
     
    3.4.5.7.2. Chimioprévention par l’aspirine
     
    Deux études basées sur l’analyse rétrospective de patients inclus dans des études prospectives ainsi qu’une méta-analyse montrent que le traitement par aspirine des patients opérés d’un cancer colorectal de stade II-III avec une mutation tumorale activatrice du gène PI3KCA (qui code la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphonate 3-kinase impliquée dans la voie de signalisation PI3kinase) augmente significativement la survie sans récidive et la survie globale [Liao et al. 2012 ; Domingo et al. 2013 ; Paleari et al. 2015 ; Kothari et al. 2015 125-128]. Cet effet positif de l’aspirine a été rapporté pour des doses ≤ 100 mg/j. Ces résultats sont en accord avec les données précliniques d’un effet positif de l’inhibition par l’aspirine de la voie PI3kinase activée. Environ 10 à 15 % des cancers colorectaux présentent une mutation tumorale activatrice du gène PI3KCA. Une troisième étude rétrospective issue de 2 cohortes de patients avec un cancer du côlon opéré ne montre pas de bénéfice significatif de l’aspirine [Kothari et al. 2015]. Le niveau de preuve est encore insuffisant pour affirmer l’intérêt de l’aspirine à faible dose en adjuvant. 
     
    3.4.5.7.3. Activité physique
     
    Plusieurs études de cohorte de patients atteints de cancer colorectal ont montré une association positive entre la survie globale ou spécifiquement liée au cancer et la pratique d’une activité physique d’intensité modérée, de 6 à 9 heures par semaine, avant et après le diagnostic [Haydon et al. 2006 ; Meyerhardt et al. 2006 ; Meyerhardt et al. 2006 ; Van Blarigan et al. 2015 ; van Blarigan et al. 2018 ; Phipps et al. 2018 ; van Roekel et al. 2020]. Des recommandations françaises viennent d’être publiées sur l’activité physique et la nutrition chez les patients pris en charge pour un cancer digestif [Neuzillet et al. 2020].  
     
    3.4.5.7.4. Le schéma FOLFOX6modifié (FOLFOX6m) (ou FOLFOX4 simplifié) peut remplacer le schéma FOLFOX4
     
    Le schéma FOLFOX6m (oxaliplatine 85 mg/m2 perfusion intraveineuse avec LV 400mg/m2 pendant 2 heures, suivie d'une injection en bolus de 5-FU 400 mg/m2, puis par une injection intraveineuse de 5-FU 2400 mg/m2 pour 46 heures) est plus commode pour le patient et moins coûteux que le schéma FOLFOX4 (une journée versus deux jours en hôpital de jour) avec une tolérance équivalente ou meilleure et une dose intensité de 5-FU supérieure. 
     
    Aujourd'hui, aucune étude n'a encore comparé FOLFOX4 à FOLFOX6m dans le cadre du traitement adjuvant. Cependant, dans l'étude NSABPC-08, qui a évalué le FOLFOX6m avec ou sans bévacizumab et dans l’étude NCCTG NO147 qui a évalué le FOLFOX6m avec ou sans cétuximab, toutes deux chez des patients avec cancer du côlon de stade III, la SSM à 3 ans était équivalente à celle observée chez les patients traités soit avec le bras FLOX de l’étude NSABPC-07 soit par FOLFOX4 dans l'étude MOSAIC [André et al. 2004; André et al. 2009; André et al. 2015; Kuebler et al. 2007; Allegra et al. 2011; Alberts et al. 2012].

     

     
    3.4.6. Recommandations sur les traitements adjuvants

     

    Stade I :
     
    REFERENCE
    • Pas de traitement adjuvant
     
    Stade II : (figure 3 et tableau 4) 
     
    REFERENCES
    • Pour les cancers de stade II MSS :
      • En l’absence de facteurs de mauvais pronostic : pas de chimiothérapie adjuvante
      • En cas de facteurs de mauvais pronostic : pas de référence
    • Pour les cancers de stade II MSI : pas de chimiothérapie adjuvante
    • Recherche d’un déficit en DPD par phénotypage (dosage de l'uracilémie) avec ajustement des doses de 5FU et capécitabine en cas de déficit partiel et contre-indication du 5FU et de la capécitabine en cas de déficit complet (accord d’experts)
     
    OPTIONS
     
    Une chimiothérapie peut être proposée aux patients n’ayant pas de co-morbidité, en bon état général et sans déficit en DPD dans les situations suivantes* :
    * En l’absence de preuve de niveau A d’efficacité et de consensus dans cette situation, la prudence est souhaitable et la balance bénéfice/risque doit être évaluée et expliquée au patient.
     
    • En cas de cancer de statut MSS sans facteur de mauvais pronostic ou avec un facteur de mauvais pronostic à l’exclusion du caractère T4 et d’un nombre de nombre de ganglions examinés < 12. Les schémas proposés doivent avoir peu de risque toxique : capécitabine (évitant la pose d’une voie veineuse centrale) ou LV5FU2 simplifié pendant 6 mois 
    • En cas de cancer de statut MSS avec un ou des facteurs de mauvais pronostic reconnus (T4, nombre de ganglions examinés < 12, tumeur peu différenciée, perforation tumorale et pour certains occlusion) – Stade II à risque « relatif » élevé de récidive. Les schémas proposés doivent avoir peu de risque toxique :
      • Capécitabine, LV5FU2 simplifié pendant 6 mois 
      • Un schéma à base d’oxaliplatine (FOLFOX6m ou CAPOX) peut se discuter principalement chez des patients de moins de 70 ans avec tumeur T4 et/ou moins de 10 à 12 ganglions analysés. En cas d’utilisation d’oxaliplatine, celui-ci devra être interrompu dès l’apparition d’une neurotoxicité de grade 2 (accord d'experts). En tenant compte des résultats de l’étude IDEA pour les stades II, si une chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines et d’oxaliplatine est proposée, le schéma FOLFOX6m pendant 6 mois et le schéma CAPOX pendant 3 mois sont les deux alternatives possibles avec arrêt de l’oxaliplatine en cas de neuropathie ≥ grade 2.
    • En cas de cancer de stade II MSI pT4b : une chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines et d’oxaliplatine (FOLFOX6m pendant 6 mois ou CAPOX pendant 3 mois) (accord d'experts). Une chimiothérapie par fluoropyrimidine seule n’est pas indiquée.
    • Génotypage du gène DPYD si phénotype DPD (uracilémie) anormal (avis d'experts)
    • La pratique d’une activité physique d’intensité modérée et adaptée à la condition du patient doit être encouragée (niveau de la recommandation : grade C).
     
    ESSAIS CLINIQUES

     

    Figure 3
    Arbre décisionnel : Cancer du côlon de stade II

     

     

    Tableau 4
    Chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine pour les stades II et III :
    Schémas et durées d’administration

    STADE

    Schéma

    XELOX

    FOLFOX

    Stade III Faible risque

    (T1-3,N1)

    3 mois

    6 mois

    (alternative : 3 mois)

    Stade III Haut risque

    (T4 et/ou N2)

    6 mois

    (alternative : 3 mois)

    6 mois

    Stade II

    MSS à risque « relatif » élevé de récidive et stade II MSI pT4b   

    3 mois

    6 mois

     

     

    Stade III : (figure 4 et tableau 4)
     
    REFERENCES
     
    • Chimiothérapie post-opératoire par FOLFOX6m (en remplacement du schéma FOLFOX4 - accord d’expert) ou CAPOX commencée si possible avant le 42ème jour post-opératoire (niveau de la recommandation : grade A) 
    • La durée d’administration de la chimiothérapie dépend du niveau de risque de récidive et du choix du schéma de chimiothérapie (figure 4) : 
      • Si stade III à bas risque (T1-3, N1, M0) : CAPOX administré pendant 3 mois est le standard (niveau de la recommandation : grade A) L’alternative «non démontrée statistiquement » est FOLFOX6m administré pendant 3 mois.
      • Si stade III à haut risque (T4, N1-2, M0 et T1-3, N2, M0) : FOLFOX6m ou CAPOX administré pendant 6 mois sont les deux standards (niveau de la recommandation : grade A). L’alternative « non démontrée statistiquement » est CAPOX administré pendant 3 mois mais pas 3 mois de FOLFOX6m car perte d’efficacité certaine.
    • L’arrêt de l’oxaliplatine est recommandé dès l’apparition d’une neuropathie de grade 2 (paresthésies douloureuses spontanées, non déclenchées par le froid et persistantes entre deux cycles) et obligatoire en cas d’apparition d’une gêne fonctionnelle (grade 3) ou d’une réaction allergique ou de toute autre toxicité de grade supérieur à 1 spécifique de l’oxaliplatine (respiratoire notamment)
    • Recherche d’un déficit en DPD par phénotypage (dosage de l'uracilémie éventuellement complété par le rapport dihydro-uracilèmie/uracilémie) avec ajustement des doses de 5FU ou de capécitabine en cas de déficit partiel et contre-indication du 5FU ou de la capécitabine en cas de déficit complet (niveau de la recommandation : accord d’experts)
    • Chez les sujets de plus de 70 ans une mono-chimiothérapie par fluoropyrimidine pendant 6 mois est recommandée (niveau de la recommandation : grade B)
    • Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines et oxaliplatine pour les stades III est observé quel que soit le statut MSI ou MSS de la tumeur
     
    OPTIONS
     
    • Chez les patients n’acceptant pas la probabilité d'une toxicité majorée liée à l’oxaliplatine, ou non candidats à cette chimiothérapie, traitement par :
      • association 5-FU-acide folinique (niveau de la recommandation : grade A) selon le schéma LV5FU2 standard ou simplifié pendant 6 mois (accord d’experts)
      • 5-FU oral : capécitabine pendant 6 mois (niveau de la recommandation : grade A).
    • Chez certains sujets de plus de 70 ans une chimiothérapie associant fluropyrimidines et oxaliplatine (FOLFOX6m ou CAPOX) peut être une alternative aux fluoropyrimidines seules à discuter au cas par cas (niveau de la recommandation : avis d’experts).
    • Génotypage du gène DPYD si phénotype DPD (uracilémie +/- rapport dihydro-uracilémie/uracilémie) anormal (niveau de la recommandation : avis d'experts)
    • La pratique d’une activité physique d’intensité modérée et adaptée à la condition du patient doit être encouragée (niveau de la recommandation : grade C).
    • L’association raltitrexed et oxaliplatine en cas de toxicité cardiaque aux premiers cycles de fluoromyridines ou de déficit complet en DPD est une option après évaluation du bénéfice risque (stade III, surtout à haut risque - T4 ou N2) (niveau de la recommandation : accord d’experts)
       
    ESSAIS CLINIQUES
     
    • PRODIGE 34 - FFCD 1402 – ADAGE : Etude de phase III randomisée évaluant la chimiothérapie adjuvante après résection d’un adénocarcinome colique de stade III chez les patients de 70 ans et plus - essai intergroupe : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI. Coordonnateur : T Aparicio (Paris, FFCD) ; co-coordonnateurs : E François (Nice, UNICANCER), E Carola (Senlis, GERCOR), L Cristol-Dalstein (Montpellier, GERICO).
      http://www.ffcd.fr/index.php/essais-therapeutiques/colon/303-prodige-34-adage 
    • PRODIGE 50 – ASPIK : Étude randomisée aspirine contre placebo dans le cancer du côlon avec mutation PI3K de stade III ou II à haut risque. Coordonnateur : P Michel (Rouen).
      http://www.ffcd.fr/index.php/essais-therapeutiques/colon/369-prodige-50-aspik
    • PRODIGE 52 - UCGI29 - IROCAS : Étude randomisée évaluant le FOLFIRINOX chez les patients opérés d’un cancer colique de stade III pT4et/ou pN2. Coordonnateurs : J Bennouna (Nantes, UNICANCER), J Taïeb (Paris, FFCD), T André (Paris, GERCOR).
      http://www.unicancer.fr/rd-dunicancer/les-publications-rd-dunicancer/les-publications/rationale-and-design-irocas-study-multicenter-international-random
    • PRODIGE 51 - LEANOX : Essai de Phase II multicentrique évaluant l'impact de la dose d'Oxaliplatine adaptée à la masse musculaire (sarcopénie) sur la neurotoxicité des patients traités par chimiothérapie adjuvante à base d'Oxaliplatine dans le cancer du côlon de stade III. Coordonnateur : E Assenat (Montpellier, UNICANCER), P Senesse (Montpellier, UNICANCER), C Lepage (Dijon, FFCD).
      https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03255434?term=LEANOX&rank=1 
    • ACOTAS G-098 (GERCOR) : Etude de phase II visant à évaluer le taux de douleur thoracique liée à l'angine de poitrine après un traitement par trifluridine / tipiracil +/- oxaliplatine chez des patients atteints d'adénocarcinome colorectal / oesogastrique ayant présenté des épisodes antérieurs de douleur liée à l'angine thoracique en cause d'une chimiothérapie à base de 5- fluorouracil ou de capécitabine. Coordonnateurs : D Lopez-Trabada (Paris), T André  (Paris)
    • RILUZOX-01 : « Évaluation de l’efficacité du riluzox dans la prévention des neuropathies périphériques induites par l’oxaliplatine: Essai randomisé de phase II de l’intergroupe UNICANCER-AFSOS Soins de Support » Coordonnateur : D Pezet (Clermont-Ferrand)

    Figure 4
    Arbre décisionnel : Cancer du côlon de stade III

     

     

     
    3.4.7. Protocoles de chimiothérapie adjuvante

     

    LLV5FU2 = acide folinique 200 mg/m² (ou l-folinique 100 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 %, rincer, puis 5-FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5 %, puis 5-FU 1 200 mg/m² en perfusion continue de 44 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 220 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse-seringue portable ; à J2, clamper infuseur de H24 à H26 pour passer AF en 2H et 5-FU bolus idem à J1 ; tous les 14 jours.


    LV5FU2 simplifié = acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 %, rincer puis 5-FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5 % puis 5-FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 44 h dans G 5 % par infuseur portable (QSP 220 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse seringue portable.


    FOLFOX4 = oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2. Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’acide folinique au J1 du LV5FU2 ; toutes les 2 semaines (12 cycles).


    FOLFOX6 modifié (aussi dénommé FOLFOX4 simplifié) = oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2 simplifié. Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’acide folinique au J1 du LV5FU2 ; toutes les 2 semaines (12 cycles).


    CAPOX (aussi dénommé XELOX) = oxaliplatine (Eloxatine®) + capécitabine. Oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % puis capécitabine (Xéloda®) 2000 mg/m²/j (1000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15) ; toutes les 3 semaines.


    Capécitabine (Xéloda®) = 2500 mg/m²/j (1250 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (8 cycles=24 semaines).

     

     

     

    3.5. Surveillance après traitement curatif 

     

    Les récidives du cancer du côlon sont principalement métastatiques et surviennent dans environ 80 % des cas durant les 3 premières années qui suivent le traitement curatif [Manfredi et al. 2006]. Environ 25 % des récidives sont accessibles à un traitement à visée curative [Guyot et al. 2005].

    Une surveillance clinique, radiologique et endoscopique sera proposée chez les patients capables de supporter une ré-intervention ou une chimiothérapie.
     
    L’ACE est le marqueur biologique utilisable mais sa spécificité est mauvaise et l’impact sur la survie de son dosage répété n’est pas démontré [Jeffery et al. 2019].
     
    L’échographie abdominale reste l’examen ayant le meilleur rapport coût/bénéfice pour le dépistage de métastases hépatiques. La sensibilité de détection voisine de 85 % peut être diminuée par des difficultés d’ordre technique ou par certaines caractéristiques de la tumeur (caractère iso-échogène, taille < 10 mm, situation périphérique, sous capsulaire ou dans le dôme). La spécificité est voisine de 95 %. Elle peut également montrer des adénopathies ou une carcinose péritonéale.
     
    La radiographie de thorax est un examen peu sensible pour la recherche des métastases pulmonaires.
     
    Le scanner est plus sensible pour détecter les métastases pulmonaires et hépatiques.
     
    Les données disponibles reposent sur un nombre limité et hétérogène d’études randomisées avec des résultats discordants. La tendance des résultats rapportés est plutôt en faveur d’une surveillance basée sur la réalisation régulière d’une imagerie hépatique, thoracique et d’un dosage de l’ACE [Chau et al. 2004 ; Rodríguez-Moranta et al. 2006]. La démonstration d’un bénéfice sur la survie globale d’une stratégie de surveillance n’est pas démontrée. Les résultats des études FACS et CEA Watch plaident en faveur d’une stratégie de surveillance plus intensive basée sur le dosage régulier de l’ACE avec un bénéfice en termes de récidives accessibles à un traitement à visée curative [Primrose et al. 2014 ; Verberne et al. 2015]. Cependant la dernière étude publiée ne montre pas de bénéfice en survie globale d’une stratégie de surveillance plus intensive basée sur le dosage régulier de l’ACE et la réalisation de scanners [Wille-Jørgensen et al. 2018].
     
    Les résultats récents de l’essai de phase III PRODIGE 13 sont similaires et ne sont pas en faveur d’un bénéfice d’une stratégie de surveillance « renforcée » par scanner et par dosage de l’ACE [Lepage et al. 2020]. Dans cette étude tous les patients bénéficiaient d'un examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans. Le design de PRODIGE 13 reposait sur une double randomisation : la première évaluait une surveillance par "imagerie intensive" (scanner thoraco-abdominopelvien et échographie abdominale en alternance tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans) versus surveillance « standard » (échographie abdominale tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans; radiographie thoracique tous les 6 mois pendant 3 ans puis annuelle pendant 2 ans). La seconde randomisation évaluait l’intérêt du dosage sanguin de l’ACE tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuel versus pas de dosage. Le critère de jugement principal était la survie globale. Au total, 2009 patients ont été inclus (stade II et III respectivement 48 % et 52 %, cancer du rectum 16 %) et le uivi médian était de 6,5 ans. Il n’y avait pas de différence significative de survie globale et de survie sans récidive (données préliminaires) entre les 4 groupes. Dans le sous-groupe des patients traités pour un cancer du côlon qui ont présenté une récidive (n = 356), le taux de recours à une chirurgie curative de la récidive était significativement plus important dans les 2 groupes de surveillance avec ACE comparé aux 2 autres modalités de surveillance sans ACE, mais, à ce stade du suivi, sans aucun bénéfice de survie globale. Ces résultats confirment ceux obtenus dans l'étude de Northover et al. et ceux de la dernière méta-analyse sur cette question [Nothover, et al. 1994 ; Jeffery et al. 2019]. 
     
    Le TEP-scan au 18-FDG n’a pas montré son intérêt dans la surveillance systématique des patients non métastatiques après chirurgie curatrice pour cancer colorectal [Sobhani et al. 2018].
     
    Enfin le taux cumulé de récidive métastatique entre 5 et 10 ans après la chirurgie initiale d’un cancer du côlon est très faible de 2,9 % pour récidive locale et de 4,3 % pour les métastases [Bouvier et al. 2015].  Pour les cancers du rectum ces taux sont respectivement de 3,0 % et 3,4 % [Cottel et al, 2015]. Ces taux ne permettent pas de recommander d’étendre la surveillance au-delà de 5 ans. 
     
    Les recommandations proposées sont surtout de l’avis d’experts et restent basées sur celles de la conférence de consensus de 1998 [Conférence de consensus. Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du côlon. 1998]. Il s’agit d’une surveillance jugée intensive. Cependant, les études de pratiques montrent qu’elles sont peu suivies [Boulin et al. 2005].
     
     
    REFERENCES
     
    • Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans.
    • Echographie abdomino-pelvienne tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans
    • Radiographie de thorax tous les 6 mois pendant 3 ans puis annuel pendant 2 ans
    • Compte tenu des données récentes rapportées, la surveillance de l’ACE, d’intérêt non démontré, n’est plus recommandée (niveau de la recommandation : grade B). En cas d’élévation préopératoire, sa normalisation doit être évaluée par un dosage à réaliser dans le 6 à 8 semaines après la chirurgie. Son élévation persistante indique la persistance d’un reliquat tumoral nécessitant à un bilan morphologique.

    Les éléments de surveillance cités ci-dessus s’appliquent aux cancers coliques de stade II et III (non indiqués pour les cancers coliques de stade I).

    Le rythme de la surveillance peut être modulé dans le sens d’un espacement des intervalles de surveillance à tous les 6 mois en cas de stade II à faible risque de récidive (niveau de la recommandation : avis d’expert).

    • Coloscopie selon les recommandations de l’ESGE 2019 et 2020 et celles de la SFED 2021 [Hassan et al. 2019 ; Hassan et al. 2020 ; Recommandations SFED 2021 - sous presse] - En cas d’antécédent personnel de cancer colorectal traité par exérèse endoscopique ou chirurgicale :
      • si incomplète ou de mauvaise qualité avant l'intervention, coloscopie à faire dans les 6 mois post-opératoires (niveau de la recommandation : grade C) puis à 1 an (niveau de la recommandation : grade B), à 3 ans et à 5 ans, si la coloscopie précédente est normale (niveau de la recommandation : grade C).
      • si complète et de bonne qualité en pré-opératoire, elle sera à réaliser à 1 an (niveau de la recommandation : grade B), à 3 ans et à 5 ans (niveau de la recommandation : grade C), si la coloscopie précédente est normale (niveau de la recommandation : grade C).
      • au-delà, en l’absence de syndrome de prédisposition génétique au cancer colorectal, le rythme de surveillance par coloscopie sera fonction :
        • du résultat de la dernière coloscopie
        • de l’espérance de vie du patient du fait de son âge et/ou de co-morbidité 
      • si syndrome de Lynch : contrôle tous les 1 à 2 ans avec chromoscopie par indigo-carmin à partir de l’âge de 20 ans (recommandation GENMAD 2017).
      • si PAF : contrôle endoscopique avec chromo-endoscopie du réservoir après anastomose iléo-anale tous les 2 ans (1 fois par an en cas d’anastomose iléo-rectale) (recommandation GENMAD 2021).
      • si polypose MYH : contrôle endoscopique avec chromo-endoscopie annuel du côlon restant (recommandation GENMAD 2009).

    Les éléments de surveillance endoscopique cités ci-dessus s’appliquent aux cancers coliques quel que soit leur stade (I, II et III).

     
    OPTIONS
     
    Les éléments de surveillance cités ci-dessus s’appliquent aux cancers coliques de stade II et III (non indiqués pour les cancers coliques de stade I).
    • Echographie abdomino-pelvienne et scanner thoraco-abdomino-pelvien en alternance tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans
    • Scanner thoraco-abdominopelvien en remplacement de l’échographie et de la radiographie de thorax en cas de patient obèse
    • TEP scan au 18-FDG : Il est parfois indiqué en cas de suspicion de récidive au scanner. 

     

     

     

    Références bibliographiques

     

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