3. Cancer du côlon non métastatique (Dernière mise à jour le 21/01/2019)

• 3.1.1. Epidémiologie
• 3.1.2. Définition
• 3.1.3. Méthodologie
• 3.1.4. Classification

En France, le cancer colorectal se situe au 3ème rang (20 % de tous les cancers) après le cancer de la prostate et celui du sein [1]. Le nombre de nouveaux cas estimés en 2012 était de 42 000 cancers colorectaux avec 65 % de localisation colique [1]. Il représentait la 2ème cause de mortalité par cancer avec 17 000 décès en 2012. Tous stades confondus, la survie à 5 ans du cancer du côlon est d’environ 60 % [2].

Le côlon est en amont de la jonction recto-sigmoïdienne, située à plus de 15 cm de la marge anale en rectoscopie et/ou au-dessus du corps de la 3ème vertèbre sacrée.

Ce travail repose sur les recommandations de la FFCD, du GERCOR, de la SNFGE, d’Unicancer, de la SFED et de l’INCa, et sur leur actualisation par une recherche bibliographique.

Celle-ci a reposé sur l’extraction à partir de la base de données Medline interrogée annuellement des essais randomisés, méta-analyses, conférences de consensus et recommandations de pratique clinique avec les mots-clés « côlon cancer ». Les présentes recommandations ont été gradées selon le niveau des preuves disponibles dans la littérature, ou en cas de preuves insuffisantes selon l’avis d’experts. Les essais cliniques accessibles en France ont été cherchés par interrogation de la base de données de l’INCa et des sites internet des sociétés nationales d’hépato-gastro-entérologie et de cancérologie.

La classification à utiliser est celle proposée par l’AJCC et l’UICC (www.uicc.org/tnm - https://cancerstaging.org/Pages/default.aspx). Elle est régulièrement mise à jour et la dernière édition (TNM  8èmeédition) est applicable depuis 2017[3]. 

Il est recommandé que les pathologistes précisent la classification qu’ils utilisent dans leur compte-rendu (recommandation Assurance Qualité en Anatomie Pathologique).

L’examen d’au moins 12 ganglions régionaux est recommandé par l’UICC et l’AJCC pour établir le statut N de la classification TNM [3]. Quel que soit le stade, en particulier pour les stades II et III, le pronostic est d’autant meilleur que le nombre de ganglions prélevés et analysés est élevé [4]. Le choix de 12 ganglions résulte d’un consensus au niveau international.  

Certains travaux suggèrent que le nombre optimal de ganglions à examiner dépend du statut T de la tumeur. Pour les stades I, un nombre de ganglions analysés < à 12 pourrait être suffisant et, inversement, pour les tumeurs T4 un nombre de ganglions > à 12 est plus adapté [5-7].

Classification TNM (8^èmeédition, 2017) [3] :

Tis : carcinome intra-épithélial ou intra-muqueux (Carcinome in situ, adénocarcinome intra-muqueux envahissant le chorion ou la musculaire muqueuse).

T1 : tumeur envahissant la sous-muqueuse

T2 : tumeur envahissant la musculeuse

T3 : tumeur envahissant la sous-séreuse

T4 : tumeur pénétrant le péritoine viscéral et/ou envahissant au moins une structure/organe de voisinage

T4a : pénétration du péritoine viscéral*

T4b : envahissement d’une structure de voisinage**

N0 : pas de métastase ganglionnaire régionale

N1 : métastase dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux***

N1a : métastase dans 1 ganglion lymphatique régional

N1b : métastases dans 2-3 ganglions lymphatiques régionaux

N1c : dépôts tumoraux « satellites » dans la sous-séreuse, ou dans le tissu péri-colique ou péri-rectal non péritonisé, en l’absence de ganglion métastatique****

N2 : métastase ≥4 ganglions lymphatiques régionaux

N2a : métastase dans 4-6 ganglions lymphatiques régionaux

N2b : métastase dans ≥ 7 ganglions lymphatiques régionaux

M0 : pas de métastase à distance

M1a : métastases à distance confinées à un organe sans atteinte péritonéale: foie, poumon, ovaire, ganglions non régionaux …

M1b : métastases atteignant plus d’un site métastatique

M1c : métastase péritonéale avec ou sans autre organe atteint

NB : Définition des micro-métastases :

• Un foyer tumoral < 0,2 mm doit être classé N0 ;
• Un foyer tumoral de taille comprise entre 0,2 mm et 2 mm doit être classé N1 (ou plus) ;
• Il est donc inutile de préciser pN0 (ITC+) (IsolatedTumorCells: ITC)  ni pN1 (MIC) (Micrometastasis: MIC).

* T4a. Un stade T4a peut correspondre à une tumeur atteignant la surface de la séreuse accompagnée de phénomènes réactionnels (hyperplasie mésothéliale, inflammation, érosion ou ulcération), à des cellules tumorales libres à la surface de la séreuse avec des phénomènes réactionnels de la séreuse ou encore à une perforation de la séreuse par la tumeur avec réaction inflammatoire.

** T4b Une tumeur adhérente macroscopiquement à d’autres organes ou structures est classée cT4b. Cependant, si aucune tumeur n’est présente microscopiquement au niveau de l’adhésion, la classification histopathologique sera pT1 à pT3 selon la profondeur de l’infiltration.

*** Les ganglions régionaux du côlon sont :

• Appendice : iléo-coliques
• Cæcum : iléo-coliques, coliques droits  
• Côlon ascendant : iléo-coliques, coliques droits, coliques moyens
• Angle droit - hépatique : coliques moyens, coliques droits
• Côlon transverse : coliques droits, coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
• Angle colique gauche : coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
• Côlon sigmoïde : noeuds sigmoïdiens, coliques gauches, rectaux supérieurs, recto-sigmoïdiens et mésentériques inférieurs
   

**** : Les dépôts tumoraux « satellites » correspondent à des nodules macroscopiques ou microscopiques dans le tissu adipeux péri-colique ou péri-rectal, à distance du front d’invasion tumoral, sans argument histologique en faveur d’une structure ganglionnaire résiduelle, mais dans le territoire de drainage lymphatique de la tumeur primitive. Ces dépôts peuvent correspondre à une extension discontinue de la tumeur, à une extension extravasculaire d’une invasion veineuse, à une infiltration péri-veineuse ou à un ganglion lymphatique totalement remanié, sans que ces structures soient identifiables.

En l’absence de ganglions lymphatiques métastatiques, ils sont classés N1c. En présence de ganglions lymphatiques métastatiques, les dépôts tumoraux sont signalés mais ne doivent pas être additionnés aux ganglions métastatiques. Ces définitions sont celles de la 8^èmeédition classification TNM. Elles font l’objet d’un débat, certains auteurs considérant que l’impact pronostique péjoratif des dépôts tumoraux n’est actuellement pas assez souligné [8].

Cas particulier de l’adénocarcinome de l’appendice : la pauvreté des données spécifiques concernant cette localisation conduit à faire les mêmes recommandations de prise en charge que celles proposées pour l’adénocarcinome colique (les modalités particulières de prise en charge dans le cas particulier des tumeurs de l’appendice associé à une extension péritonéale, basées notamment sur la chirurgie péritonéale associé à la CHIP, ne seront pas traitées dans ce chapitre).

Classification par stade 

Malgré ses évolutions et ses complexités, il est important que la nouvelle classification UICC soit adoptée notamment pour la recherche clinique.

• 3.2.1. Diagnostic
• 3.2.2. Bilan d'extension

• 3.3.1. Syndrome de Lynch (HNPCC)
• 3.3.2. Polypose adénomateuse

• 3.4.1. Critères d'opérabilité et de résécabilité
• 3.4.2. Traitement chirurgical
• 3.4.3. Traitement endoscopique
• 3.4.4. Anatomopatholgie et biologie moléculaire
• 3.4.5. Traitement adjuvant : synthèse de la littérature
• 3.4.6. Recommandations sur les traitements adjuvants
• 3.4.7. Protocoles de chimiothérapie adjuvante

3.4.5.1. Stade I = T1-T2-N0 = sous-séreuse intacte

• Chirurgie seule
• Exérèse endoscopique seule pour certains pT1

3.4.5.2. Stade II = T3-T4-N0 = sous-séreuse (T3) ou dépassée (T4)

Les cancers coliques de stade II forment un groupe très hétérogène du point de vue anatomopathologique auquel est associé un pronostic très hétérogène avec des taux de survie globale à 5 ans de 87,5 % en cas de stade IIa et de 58,4 % en cas de stade IIc [33].

Les résultats rapportés sur l’effet de la chimiothérapie adjuvante dans le traitement des cancers coliques de stade II sont également très hétérogènes et peu d’essais spécifiques ont été menés pour tenter de répondre à la question. Il s’agit le plus souvent de résultats issus d’analyses de sous-groupes au sein d’essais qui ont inclus des stades II et III et de méta-analyses. L’analyse au moyen de tests d’interaction des données des essais NSABP C01-4 a montré que la chimiothérapie adjuvante bénéficiait aux patients de stade II inclus avec une diminution relative de mortalité identique à celle des stades III (test d’interaction négatif) [34].

Les résultats de la méta-analyse plus homogène IMPACT-B2 qui a regroupé cinq essais de conception analogue n’a pas montré de bénéfice en faveur de la chimiothérapie adjuvante pour les stades II [35]. Les résultats des différentes méta-analyses publiées ne sont donc pas concluants en raison de leurs résultats contradictoires [34-39]. Globalement, il existe une tendance en faveur d’un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante pour les cancers de stade II mais qui concernent a priori seulement un sous-groupe de patients. La démonstration de l’intérêt potentiel d’une chimiothérapie adjuvante pour les cancers de stade II a été rapportée au travers des résultats de l’étude QUASAR [40]. Cette étude (n = 3239 patients atteints d’un cancer colique ou rectal) a comparé une chimiothérapie adjuvante par 5-FU + acide folinique ± lévamisole à un bras sans chimiothérapie adjuvante chez des patients porteurs de cancers colorectaux majoritairement de stade II (91 %). En analyse de sous-groupe, pour les cancers coliques de stade II, le risque relatif de récidive à 2 ans était diminué de 29 % avec un hazardratio (HR) de 0,71 (IC 95 % : 0,54 - 0,92 ; p = 0,01) avec une tendance non significative à l’amélioration de la survie globale un HR de 0,83 (IC 95 % : 0,65 - 1,07 ; NS).

De plus, dans cette étude les patients de plus de 70 ans ne tiraient aucun bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante avec une risque relatif de décès de 1,02 (IC 95 % : 0,70-1,48 ; NS).

Une analyse de sous-groupes concernant les facteurs pronostiques a été présentée à l’ASCO en 2009. Les facteurs pronostiques associés au risque de récidive qui ressortaient de façon significative en analyse multivariée étaient le statut MSS versus MSI(HR : 0,32 pour les cancers MSI ; IC 95 % : 0,15 – 0,69 ; p< 0,001), le stade T4 versus T1-3 (HR : 1,83 pour les T4 ; IC 95 % : 1,23 - 2,75 ; p = 0,005), le nombre de ganglions analysés (HR : 1,47 si moins de 12 ; IC 95 % : 1,01 - 2,14 ; p = 0,04) et un profil génomique basé sur l’analyse de 18 gènes [41].

L'étude MOSAIC qui a inclus des patients de stade II et III a comparé une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX4 au LV5FU2 [42-44]. Dans le sous-groupe de l’ensemble des patients de stade II, il n’y a aucun bénéfice de survie à 10 ans en faveur du FOLFOX4 (78,4% versus 79,8% ; HR 1,00; IC 95%, 0,74 - 1,35; p= 0,98). Pour le sous-groupe des stades II à haut risque (T4, tumeur perforée, ou nombre de ganglions examinés < 10), le traitement par FOLFOX4 entrainait une amélioration statistiquement non significative de la survie sans maladie, comparé au LV5FU2 (RR : 0,79 ; IC 95 % : 0,55 - 1,13 ; NS) et de la de survie globale à 10 ans (RR : 0,89 ; IC 95 % : 0,60 - 1,32; NS) [45].

Les données de la littérature sont unanimes vis à vis du bon pronostic des cancers du côlon de stade II de phénotype moléculaire MSI [46-52]. A noter qu’il existe peu d’arguments convaincants concernant la valeur prédictive de ce paramètre vis à vis de l’effet de la chimiothérapie adjuvante.

La détermination du statut MSI est utile pour discuter de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré d’un cancer du côlon de stade II avec des facteurs de mauvais pronostic. Le bon pronostic des cancers du côlon de stade II MSI est un argument pour ne pas proposer une chimiothérapie adjuvante aux stades II pour lesquels l’indication d’une chimiothérapie est discutée [49].

Au vu de ces résultats, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante pour les patients présentant un cancer de stade II est à discuter au cas par cas avec évaluation du rapport bénéfice-risque de cette chimiothérapie adjuvante et avec la connaissance du statut MSI du cancer.

Le gain potentiel d’une chimiothérapie adjuvante dans les stades II est à pondérer en fonction de la toxicité de la chimiothérapie et du rapport bénéfice risque. Le bénéfice en survie étant modéré (entre 2 à 5 % en valeur absolue selon le risque de récidive avec les fluoropyrimidines seules), il doit inciter les praticiens à séparer les tumeurs de stade II selon leur risque de récidive :

• risque faible ou modéré de récidive : tumeur MSI ou tumeur MSS avec les facteurs de bon pronostiques suivants : T3, analyse de plus de 12 ganglions, absence d’emboles veineux, péri-nerveux et/ou lymphatiques, tumeur bien ou moyennement différenciée, et absence de perforation ;
• risque élevé : tumeurs MSS avec un ou plusieurs des facteurs de mauvais pronostic suivants : T4, analyse de moins de 12 ganglions, présence d’emboles veineux, péri-nerveux et/ou lymphatiques, tumeur peu différenciée, perforation et pour certains occlusion révélatrice.

Pour certains experts, la présence d’emboles veineux, péri-nerveux et/ou lymphatiques ne peut être considérée quand il s’agit d’un seul facteur de risque comme un risque élevé. Il en est de même de l’occlusion tumorale dont la définition est souvent très flou et hétérogène dans les publications (A titre d’exemple, le caractère occlusif de la tumeur en endoscopie n’est pas un facteur de mauvais pronostic contrairement au syndrome occlusif clinique et radiologique traité par stomie ou colectomie en urgence).

Le caractère peu différencié de la tumeur est associé à un risque élevé uniquement en cas de tumeur MSS (les tumeurs MSI sont très souvent peu différenciées et sont de bon pronostic). La présence de cellules néoplasiques isolées dans un ganglion- T3N0(ITC+) - est une situation rare qui est considérée par certains comme un facteur de risque élevé [53].

A noter que les données de la littérature sur ces facteurs de risque anatomopathologique de récidive pour les stades II sont issues d’analyses a posteriori par sous-groupes et que le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante en fonction de ces facteurs n’est pas démontré.

Toutefois les données récentes d’une large étude nationale AGEO coordonnée par David Tougeron et al. suggère un bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante par FOLFOXpour les cancers du côlon de stade II MSI+ avec des facteurs anatomopathologiques de mauvais pronostic [54].

De nouveaux facteurs tumoraux biologiques associés à un bon pronostic ont été identifiés (absence de délétion du bras long du chromosome 18, présence d'un infiltrat intra-tumoral de lymphocytes mémoires, expression conservée de la protéine SMAD4, signatures génétiques tumorales telles que le test Oncoprint^® qui est commercialisé au xÉtats-Unis ou encore le test Oncotype DX^®), ces tests n’étant ni remboursés ni recommandés en France car il n’apportent aucune valeur ajoutée à nos patients actuellement [52, 55-61].

La valeur pronostique de CDX2 a été récemment rapportée avec des premiers résultats prometteurs qui doivent être confirmés [62].

L’importance pronostique des mutations RAS et BRAF V600E, établie pour les stades III doit être validée pour les stades II [63, 64].

Un immunoscore de quantification in situ de l’infiltrat lymphocytaire a été évalué dans le cadre d’un consortium international dans un but de standardisation de ce score en pratique clinique [65]. La reproductibilité du score standardisé a été validée dans cette série de 1336 patients atteints d’un cancer du côlon de stade 1, 2 ou 3 et sa valeur pronostique dans les cancers du côlon localisé a été confirmée.

Plusieurs classifications moléculaires des cancers colorectaux ont fait l’objet d’un consensus international pour retenir 4 sous-groupes moléculaires reliés à des paramètres cliniques et moléculaires et à des données de survie (Concensus Molecular Subtype - CMS1 : « immun » avec MSI et activation immunitaire; CMS2 : « canonique » avec différenciation épithéliale et activation de la voie WNT/MYC ; CMS3 : « métabolique » avec dérégulation épithéliale et métabolique ; CMS4 : « mésenchymateux » avec activation de la voie TGFβ, angiogenèse et implication du  stroma) [66,67].

L’intérêt potentiel de ces paramètres biologiques pronostiques n’est pas validé en pratique vis à vis de l’impact qu’ils pourraient avoir sur la décision thérapeutique et, notamment, sur l’indication d’une chimiothérapie adjuvante des cancers de stade II classés à haut risque de récidive au moyen de ces paramètres.

Il est probable que dans un futur proche, la classification moléculaire des cancers du côlon permettra de stratifier la prise en charge thérapeutique des patients atteints d’un cancer du côlon localisé [68].

En situation adjuvante, aucun facteur biologique prédictif de l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante n’a été à ce jour identifié avec un niveau de preuve suffisant.

La détermination du statut MSI en routine doit être recommandée pour discuter de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré d’un cancer du côlon de stade II avec des facteurs de mauvais pronostic. Le bon pronostic des patients opérés d’un cancer du côlon de stade II avec un phénotype moléculaire MSI est un argument pour ne pas proposer une chimiothérapie adjuvante. Cet élément ne peut intervenir dans la discussion que si le statut MSI est disponible dans un délai compatible avec la mise en place d’une chimiothérapie adjuvante (idéalement dans un délai de 4 semaines après la date de la chirurgie).

3.4.5.3. Stade III = tous pT-N1 ou N2 = envahissement ganglionnaire

En 2016, l’envahissement ganglionnaire est le facteur pronostique le plus important des cancers du côlon localisés. Depuis l’étude rapportée par Moertel et al. en 1990, l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidines dans le cancer du côlon de stade 3 est démontrée [69-71].

Les chimiothérapies adjuvantes par FUFOL pendant 6 mois : le FUFOL fort (essai FFCD 8802-IMPACT [70-73]) ou le FUFOL faible [73-75]) diminuent de 12 à 16 % le risque absolu de décès à 5 ans. Le protocole LV5FU2 est aussi efficace et mieux toléré que l’association FUFOL forte dose. Le 5-FU en perfusion continue selon l’un des 3 schémas européen (LV5FU2, TTD, AIO) est aussi efficace et mieux toléré que l'association FUFOL faible dose (Mayo Clinic) [76-78]. L’efficacité du schéma FOLFOX4 (association de 5-FU, d’acide folinique et d’oxaliplatine) dans le traitement du cancer colorectal métastatique a conduit à le comparer en adjuvant au schéma LV5FU2 dans l’essai MOSAIC [42-44]. Les résultats de cette étude sont en faveur du bras FOLFOX4 avec une amélioration significative de la survie sans rechute à 3 ans  (78 % versus 73 %, soit une réduction relative de 23 % du risque de rechute), au prix d’une neurotoxicité de grade 3 pour 12 % des patients. Le protocole FOLFOX4 pendant 6 mois améliore significativement la survie à 10 ans après résection d’une tumeur de stade III comparé au LV5FU2 (71,7% versus 67,1% (HR : 0,85, p= 0,043) [44]. L’étude C07 du NSABBP a confirmé l’intérêt de l’oxaliplatine en association avec le schéma hebdomadaire du Roswell Park en montrant une amélioration de 6,2 % de la survie sans maladie (DFS) à 3 ans [79]. Une méta-analyse reprend l’ensemble des essais ayant comparé fluoropyrimidines ± oxaliplatine en situation adjuvante et montre l’intérêt de l’oxalipalatine [80].

Le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine semble concerner également le sous-groupe des patients traités pour un cancer de stade III MSI [44, 80].

Les combinaisons associant irinotécan et 5-FU n’ont pas démontré d’efficacité en situation adjuvante [54,81-83].Le raltitrexed a été évalué dans une étude de phase 3 de non-infériorité comparé au schéma FUFOL dans les stades III [84]. Les résultats de cette étude sont négatifs et elle a même dû être interrompue prématurément en raison d’une surmortalité par toxicité liée au raltitrexed. Par conséquent, le raltitrexed n’est pas indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du côlon.

Les études de phase III qui ont évalué les thérapies ciblées (bevacizumab et cétuximab) en association à la chimiothérapie (fluoropyrimidine + oxaliplatine) n’ont pas montré de bénéfice du bevacizumab ou du cetuximab avec des HR dans la majorité des études en défaveur de la thérapie ciblée [85-88]. Un traitement par bevacizumab ou cétuximab n’est pas indiqué dans le traitement adjuvant d’un cancer du côlon de stade III.

L’importance pronostique des mutations RAS et BRAF V600E est maintenant établie pour les stades III [63, 64,89, 90]. Les futurs essais adjuvants devront être stratifiés sur ces facteurs et l’intérêt de leur utilisation en pratique clinique doit être maintenant étudiée.

Une méta-analyse récente de plusieurs essais prospectifs retrouve une augmentation du risque relatif de décès lorsque la chimiothérapie adjuvante est débutée plus de 8 semaines après la résection tumorale (RR : 1,20 ; IC 95 % 1,15-1,26 ;p = 0,001). Dans cette méta-analyse le fait de ne pas débuter une chimiothérapie était parfois secondaire à des complications post opératoires ou à un mauvais état général qui constituent en eux-mêmes des facteurs de mauvais pronostic ; le temps de démarrage de la chimiothérapie n’est donc peut-être pas le seul élément pronostique péjoratif dans ce travail [91]. Il est néanmoins recommandé de débuter une chimiothérapie adjuvante dans les 8 semaines qui suivent la chirurgie, sans que cela  signifie  que passé ce délai, il ne faille pas administrer de chimiothérapie adjuvante. En revanche au-delà du 3^ème mois après la chirurgie, la chimiothérapie se discute (accord d’experts).

Les résultats de l’étude collaborative internationale IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) rapportés en 2017 amènent à revoir les recommandations sur les modalités de la chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine dans le cancer du côlon de stade III et par analogie dans le cancer du côlon de stade II [92-96]. L’analyse groupée et planifiée des résultats de six études randomisées conduites dans 12 pays a été conduite avec un objectif de non-infériorité entre 3 mois versus 6 mois de chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX selon le choix de l’investigateur) dans les cancers du côlon de stade III. Au total, 12 834 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III ont été randomisés. L’objectif principal était d’évaluer la non infériorité de 3 mois versus 6 mois chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine (FOLFOX ou CAPOX) dans les cancers du côlon de stade III avec comme critère de jugement principal la DFS à 3 ans (hypothèse : étude positive si pour 3 mois de chimiothérapie la limite supérieure de l’IC95% est en dessous de 1,12). Le schéma FOLFOX était administré dans 60 % des cas.

La non infériorité de 3 mois de traitement n’est pas significative. La DFS à 3 ans est de 74,6 % dans le bras 3 mois versus 75,5 % dans le bras 6 mois (HR : 1,07 ; IC95% : 1-1,15) soit une différence absolue inférieure à 1 %. Les analyses prédéfinies par sous-groupe en fonction du risque de récidive (bas risque de récidive T1-3, N1, M0 ou haut risque de récidive T4 et/ou N2, M0) et du schéma de chimiothérapie administrée (FOLFOX ou CAPOX) sont en faveur d’un traitement de 3 mois de CAPOX pour les cancers du côlon à bas risque qui représentaient 60 % de l’effectif total.

La DFS à 3 ans est de 75,9 % dans le bras 3 mois de CAPOX versus 74,8 % dans le bras 6 mois de CAPOX (significativement non inférieure - HR : 0,95 ; IC95% : 0,85-1,06).

La DFS à 3 ans est de 73,6 % dans le bras 3 mois de FOLFOX versus 76 % dans le bras 6 mois de FOLFOX (significativement inférieure - HR : 1,16 ; IC95% : 1,06-1,26). Par conséquent, l’efficacité du schéma FOLFOX administré pendant 3 mois est inférieure à celle rapportée avec le schéma FOLFOX administré pendant 6 mois.

Pour les cancers du côlon à bas risque de récidive, la DFS à 3 ans est de 83,1 % dans le bras 3 mois de CAPOX ou FOLFOX versus 83,3 % dans le bras 6 mois de CAPOX ou FOLFOX (significativement non inférieure - HR : 1,01 ; IC95% : 0,9-1,12). Pour les cancers du côlon à haut risque de récidive, la DFS à 3 ans est de 62,7 % dans le bras 3 mois de CAPOX ou FOLFOX versus 64,4 % dans le bras 6 mois de CAPOX ou FOLFOX (significativement inférieure - HR : 1,12 ; IC95% : 1,03-1,23).

Concernant les analyses prédéfinies en fonction du type de schéma administré, le schéma CAPOX 3 mois était non inférieur au schéma 6 mois pour les tumeurs de bas risque (T1-3, N1) (la DFS à 3 ans est de 85 % dans le bras 3 mois de CAPOX versus 83,1 % dans le bras 6 mois de CAPOX - HR : 0,85 ; IC95% : 0,71-1,01). A l’inverse, pour les tumeurs de haut risque (T4 et/ou N2), le schéma FOLFOX administré 6 mois était supérieur au schéma FOLFOX administré 3 mois (la DFS à 3 ans est de 61,5 % dans le bras 3 mois de FOLFOX versus 64,7 % dans le bras 6 mois de FOLFOX - HR : 1,20 ; IC95% : 1,07-1,35). Pour les cancers du côlon à haut risque traités par CAPOX 3 mois versus6 mois et pour les cancers du côlon à bas risque traités par FOLFOX 3 mois versus 6 mois, il n’a pas été mis en évidence de différence significative d’efficacité.

Comme il fallait s’y attendre le risque de neuropathie de grade 2 ou 3 était significativement plus faible dans le bras 3 mois avec des diminutions des risques relatifs variant entre 3 à 6 selon le grade de la neurotoxicité et le schéma de chimiothérapie. Chez les patients traités par CAPOX, les taux de neurotoxicité de grade 2 et 3 sont respectivement de 12 % et 3 % dans le bras 3 mois versus 36 % et 9 % dans le bras 6 mois (différence significative). Chez les patients traités par FOLFOX, les taux de neurotoxicité de grade 2 et 3 sont respectivement de 14 % et 3 % dans le bras 3 mois versus32 % et 16 % dans le bras 6 mois (différence significative).

3.4.5.4. Prise en compte de l’âge dans l’indication d’une chimiothérapie adjuvante

Bien qu’en pratique clinique, l’âge physiologique compte plus que l’âge chronologique pour poser l’indication d’une chimiothérapie, il existe peu de données spécifiques sur l’évaluation de la chimiothérapie adjuvante chez les patients âgées. Au même titre que les co-morbidités, l’âge est un facteur à prendre en considération dans l’indication d’une chimiothérapie adjuvante. Il existe peu de données bien documentées, notamment au-delà de 80 ans.

L’indication d’une chimiothérapie adjuvante doit être mise en balance avec l’espérance de vie du malade dont on espère améliorer la survie à 5 ans. Une chimiothérapie adjuvante au-delà de 85 ans est discutable et doit faire l’objet d’une décision de RCP après  une consultation oncogériatrique. Dans les études qui ont évalué l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante, la part  des patients âgés est faible et les patients âgés inclus dans ces études étaient certainement sélectionnés. Les résultats de l’analyse en fonction de l’âge des essais qui ont évalué le 5-FU en adjuvant (versus pas de traitement adjuvant) sont en faveur d’un  bénéfice de ce traitement chez les patients de plus de 70 ans comparable à celui observé chez les patients plus jeunes sans augmentation significative de la toxicité [97,98]. Dans l’étude QUASAR, aucun bénéfice n’était observé dans le sous-groupe des patients âgés de plus de 70 ans et traités par une chimiothérapie adjuvante par 5-FU pour un cancer de stade 2 [40].

Chez les patients de plus de 70 ans, l’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU ne semble pas apporter de bénéfice [99-102]. Par contre, l’analyse poolée de 4 études contrôlées (NSABP C-08, XELOXA, X-ACT et AVANT) montre un bénéfice en faveur d’un schéma à base d’oxaliplatine chez les sujets âgés de plus de 70 ans [103]. Compte tenu de l’âge médian de survenue du cancer colique dans les pays développés (> 70 ans), des études sur le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante au-delà de 75 voire 80 ans seraient pertinentes.

Dans tous les cas, il est nécessaire de prendre en compte les co-morbidités et l’espérance de vie présumée avant d’instituer le traitement. Le recours à une évaluation onco-gériatrique peut être une aide à la décision dans ce type de situation difficile.

3.4.5.5. Place des dérivés oraux du 5-FU en adjuvant (capécitabine)

Un traitement adjuvant par capécitabine est aussi efficace que l’association FUFOL pour la survie sans récidive à 3 ans et pour la survie globale à 5 ans avec moins d’effets secondaires [104, 105].

La supériorité du CAPOX sur une association de 5-FU bolus /AF (étude NO16968, XELOXA) a été montrée pour la survie sans maladie pour les cancers de stade III, (DFS à 3 ans de 71,0 % versus 67,0 % respectivement (HR 0,80 ;p=0,0045) [108]. Les résultats de survie globale à long terme (sept ans) sont significativement en faveur de l’association CAPOX (HR = 0,83 ; p = 0,04) [107].  L’analyse poolée des 4 études contrôlées NSABP C-08, XELOXA, X-ACT et AVANT est en faveur d’un bénéfice équivalent entre les deux schémas FOLFOX et CAPOX [108].

Ces résultats sont des arguments en faveur de l’utilisation d’une fluoropyrimidine orale en remplacement d’une chimiothérapie par association 5-FU–acide folinique lorsque celle-ci est choisie (avis d’expert).

En cas d’association d’une fluoropyrimidine (intraveineuse ou orale) avec l’oxaliplatine, et en l’absence de données sur la comparaison des schémas CAPOXet FOLFOX en adjuvant dans le cancer du côlon, les 2 schémas sont des standards pour les stades III. Le schéma CAPOX à l’avantage de pouvoir être administré sans site implantable, ce qui n’est pas le cas du schéma FOLFOX [109].

Dans le cadre de l’étude IDEA les schémas CAPOX et FOLFOX ne peuvent être comparés entre eux [98]. Les analyses prévues par sous-groupes sont en faveur du schéma CAPOX pendant 3 mois versus 6 mois de CAPOX pour les cancers du côlon de stade III à faible risque (T1-3, N1, M0). Pour les stades III de risque élevé (T4 et/ou N2), les standards sont le FOLFOX ou le CAPOX administré pendant 6 mois.

Du fait de son mode d’administration per os, le maniement de la capécitabin eest parfois difficile en pratique quotidienne avec un risque augmenté de toxicité parfois sévère chez les sujets âgés. Un contrôle rigoureux de la fonction rénale avant de débuter la capécitabine est nécessaire. En monothérapie, la dose standard est de 2500 mg/m² par jour. Certains auteurs, chez les sujets âgés, proposent d’initier le traitement à la dose de 2000 mg/m² par jour et de n’augmenter la dose qu’en cas de tolérance satisfaisante, en particulier chez les sujets âgés [110].

3.4.5.6. Autres mesures « adjuvantes »

3.4.5.6.1 Optimisation de la chimiothérapie

• Recherche d’un déficit en DPD avant l’administration d’une chimiothérapie à base d’une fluoropyrimidine : le 5-FU est métabolisé à plus de 80 % par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Une faible activité de la DPD entraîne une diminution du catabolisme du 5-FU avec pour corollaire une augmentation de ses métabolites actifs et un risque de toxicité sévère au 5-FU qui peut être létale [111]. Une diminution d’activité de la DPD est rapportée selon les études chez environ 0,3% de la population et dans 40 à 60 % des cas de toxicité sévère au 5-FU. Différentes approches classées en phénotypiques et génotypiques de recherche d’un déficit en DPD ont été développées [112-114].Une étude récente montre l’intérêt potentiel de la recherche d’un déficit en DPD avant la prescription d’une chimiothérapie à base de 5-FU [115]. Ce test est fait en routine dans plusieurs centres français, qui acceptent les prélèvements venant d’autres centres. Par ailleurs, un test d’évaluation du risque de toxicité aux fluoropyrimidines non remboursable intitulé 5-FU^{ODPM TOXTM} est commercialisé par le laboratoire BIOMNIS (Coût : 191 €).
  En février 2018, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) avait préconisé la recherche d’un déficit en DPD pour tout patient concerné par une chimiothérapie intégrant des fluoropyrimidines. En décembre 2018, l’Institut national du cancer (INCa) et la Haute Autorité de Santé (HAS) ont recommandé la recherche du déficit en enzyme DPD par la mesure de l’uracilémie :
  • en cas d’uracilémie supérieure ou égale à 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit complet en DPD), le traitement par fluoropyrimidines est contre-indiqué ; en cas d’absence d’alternative thérapeutique, le recours aux fluoropyrimidines ne peut être envisagé qu’à dose extrêmement réduite et sous surveillance très étroite. Dans ce cas, un suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin du médicament) est fortement recommandé ;
  • en cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/ml et 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit partiel en DPD), et sur la base d’un dialogue entre le laboratoire et l’équipe médicale, la posologie initiale des fluoropyrimidines doit être adaptée, en tenant compte du niveau d’uracilémie mesuré, en plus des autres facteurs de risque de toxicité déjà pris en compte (protocole de traitement, âge, état général du patient…). Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le deuxième cycle de chimiothérapie en fonction de la tolérance au traitement et/ou du suivi thérapeutique pharmacologique s’il est disponible.
  (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2892234/fr/des-recommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapies-par-fluoropyrimidines)
• Traitement préventif de la neuropathie à l’oxaliplatine : les perfusions de calcium/magnésium sont inefficaces en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine [116].

3.4.5.6.2. Chimioprévention par l’aspirine

Deux études basées sur l’analyse rétrospective de patients inclus dans des études prospectives ainsi qu’une méta-analyse montrent que le traitement par aspirine des patients opérés d’un cancer colorectal de stade II-III avec une mutation tumorale activatrice du gène PI3KCA (qui code la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphonate 3-kinase impliquée dans la voie de signalisation PI3kinase) augmente significativement la survie sans récidive et la survie globale [117-119]. Cet effet positif de l’aspirine a été rapporté pour des doses ≤ 100 mg/j. Ces résultats sont en accord avec les données précliniques d’un effet positif de l’inhibition par l’aspirine de la voie PI3kinase activée. Environ 10 à 15 % des cancers colorectaux présentent une mutation tumorale activatrice du gène PI3KCA. Une troisième étude rétrospective issue de 2 cohortes de patients avec un cancer du côlon opéré ne montre pas de bénéfice significatif de l’aspirine [120]. Le niveau de preuve est encore insuffisant pour affirmer l’intérêt de l’aspirine à faible dose en adjuvant.

3.4.5.6.3. Activité physique

Plusieurs études de cohorte de patients atteints de cancer colorectal ont montré une association positive entre la survie globale ou spécifiquement liée au cancer et la pratique d’une activité physique d’intensité modérée, de 6 à 9 heures par semaine, avant et après le diagnostic [121-124].

3.4.5.6.4. Le FOLFOX6 modifié (FOLFOX6m) (ou FOLFOX4 simplifié) peut remplacer le schéma FOLFOX4

Le schéma FOLFOX6m (oxaliplatine 85mg/m² perfusion intraveineuse avec LV400mg/m² pendant 2 heures, suivie d'une injectionen bolus de 5-FU 400mg/m², puis par une injection intraveineuse de 5-FU 2400mg/m² pour 46 heures) est plus commode pour le patient et moins coûteux que le schéma FOLFOX4 (une journée versus deux jours en hôpital de jour) avec une tolérance équivalente ou meilleure et une dose intensité de 5-FU supérieure.

Aujourd'hui, aucune étude n'a encore comparé FOLFOX4 à FOLFOX6m dans le cadre du traitement adjuvant. Cependant, dans l'étude NSABPC-08 [36], qui a évalué le FOLFOX6m avec ou sans bevacizumab et dans l’étude NCCTG NO147 qui a évalué le FOLFOX6m avec ou sans cetuximab, toutes deux chez des patients avec cancer du côlon de stade III [87], la SSM à 3 ans était équivalente à celle observée chez les patients traités soit avec le bras FLOX de l’étude NSABPC-07[79] soit par FOLFOX4 dans l'étude MOSAIC [42-44].