4. Cancer colorectal métastatique (Dernière mise à jour le 06/02/2018)

 
 
Groupe de travail et relecteurs


    Responsable du chapitre :
    Jean-Marc Phelip, service d’HGE et Oncologie Digestive, CHU Hôpital Nord 42055 Saint-Etienne.

    Groupe de travail :
    Léonor BENHAIM (Villejuif), Olivier BOUCHE (Reims), Niki CHRISTOU (Limoges), Grégoire DESOLNEUX (Bordeaux), Aurélien DUPRE (Lyon), David LEONARD (Saumur), Pierre MICHEL (Rouen), Christophe PENNA (Paris), Jean-Marc PHELIP (Saint-Etienne), Benoit ROUSEAUX (Créteil), David TOUGERON (Poitiers), Christophe TOURNIGAND (Paris).

    Relecteurs :
    Antoine ADENIS (Montpellier), Koceila AMROUN (Reims), Marion CHAUVENET (Lyon), Christelle de LA FOUCHARDIERE (Lyon), Michel DUCREUX (Villejuif), Mathieu LAPEYRE (Toulouse), Thierry LECOMTE (Tours), Philippe MAINGON (Paris), Pascale MARIANI (Paris), William MINA (Troyes), Laurent MOSSER (Rodez), Guillaume PASSOT (Lyon), Enam SOBKENG GOUFAK (Château-Thierry), Ariane RAYNAUD CRAYSSAC (Biarritz), Julien VOLET (Reims

    Comment citer ce chapitre du TNCD ?
    Phelip JM, Benhaim L, Bouché O, Christou N, Desolneux G, Dupré A, Léonard D, Michel P, Penna C, Rousseaux B, Tougeron D, Tournigand C. «Cancer colorectal métastatique». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Février 2018, [En ligne] [http://www.tncd.org]

     

    Méthodologie de la recherche bibliographique


    Définition du sujet et des mots clés :
    Cancer, Tumor, adenocarcinoma, Colorectal, Colon, Rectal, Metastatic, Diagnostic, Palliative, Treatment, Chemotherapy, Surgery, Liver, Hepatectomy, stent, strategy, clinical trial, Follow-up 

    Langue :
    Anglais et français

    Site de recherche :
    PubMed

    Les grades des recommandations suivent les critères de la HAS pour les niveaux de preuve scientifique fournis par la littérature (source : www.has-sante.fr – avril 2013) :

    A Preuve scientifique établie
    Niveau 1
    - essais comparatifs randomisés de forte puissance ;
    - méta-analyse d’essais comparatifs randomisés ;
    - analyse de décision fondée sur des études bien menées.

    B Présomption scientifique
    Niveau 2
    - essais comparatifs randomisés de faible puissance ;
    - études comparatives non randomisées bien menées ;
    - études de cohortes.
    Niveau 3
    - études cas-témoins.

    C Faible niveau de preuve scientifique
    Niveau 4
    - études comparatives comportant des biais importants ;
    - études rétrospectives ;
    - séries de cas ;
    - études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)

    Accord d’experts 
    Approbation d’au moins 80 % des membres du groupe de travail.

    Les recommandations non gradées sont implicitement des accords d’experts ou des accords professionnels.
     

    4.1 Introduction
     

    La présence de métastases viscérales fait classer les patients en M1 du TNM et au Stade IV de la classification de l’UICC. L’atteinte des ganglions iliaques externes ou communs est considérée comme M1. 

    Les métastases sont observées dans 40 à 60 % des cas de cancer colorectal (synchrones dans 25 % des cas). Malgré le progrès des chimiothérapies et des thérapies ciblées, seule la résection ou la destruction des lésions par un traitement local peut permettre la rémission complète et parfois la guérison. Les principaux schémas des chimiothérapies et des conseils de prise en charge des effets indésirables des thérapies ciblées (inhibiteurs de l’EGFr et de l’angiogenèse) sont présentés respectivement en annexe 1, 2 et 3. Un tableau du choix de la chimiothérapie de deuxième ligne en fonction de la première ligne est proposé en annexe 4. 

    Plusieurs recommandations de cette version du Thésaurus National de Cancérologie Digestive sont issues de la mise à jour de recommandations pour la pratique clinique de sociétés savantes (FFCD [1], SOR de la FNCLCC [2, 3, 7], et GERCOR [4]), ainsi que des textes de la réunion de consensus sur le cancer du côlon de 1998 [5] ou de recommandations pour la pratique clinique (RPC) sur les métastases hépatiques de janvier 2003 [6]. 

    4.2 Explorations pré-thérapeutiques [1,2,5,6,9]
     
    4.2.1. Références
     
    • Examen clinique comportant un toucher rectal, la palpation des aires ganglionnaires, la prise de la pression artérielle, le poids et l'évaluation de l'état général (accord d’experts) 
    • Bilan biologique :
      - NFS plaquettes, TP, TCA, créatininémie, albuminémie, bilirubinémie totale et conjuguée, phosphatases alcalines (accord d’experts) ;
      - ACE en particulier si maladie non mesurable (recommandation : grade C),
      - CRP et LDH totales (accord d’experts) 
    • ECG, voire consultation de cardiologie si ECG anormal ou facteurs de risque cardio-vasculaires. Un avis cardiologique est conseillé si chirurgie ou utilisation de fluoropyrimidines. L'échocardiographie évalue la fonction ventriculaire gauche et la cinétique segmentaire, dont les anomalies peuvent orienter vers une ischémie myocardique. Le cardiologue pourra demander un test d’effort, une tomoscintigraphie myocardique d'effort, un coro-scanner voire une coronarographie. 
    • Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection de produit de contraste (recommandation : grade B), ou IRM abdominale et pelvienne plus TDM thoracique non injecté si TDM injecté contre-indiqué 
    • Détermination du statut du gène RAS tumoral (KRAS et NRAS) sur tissu de tumeur primitive ou métastases (Recommandation : grade A).
    • Détermination du statut du gène BRAF tumoral (soit au niveau de la tumeur primitive, soit au niveau des métastases) (Recommandation : grade C) 
    • Détermination du phénotype MSI afin de pouvoir proposer un essai d’immunothérapie (anti-PD1et anti-PDL1) pour les cancers colorectaux métastatiques (accord d’experts) et dans le cadre de la recherche d’un syndrome de Lynch.
    • Réalisation d’un questionnaire de dépistage G8 pour déterminer la nécessité du recours au gériatre (patients de plus de 70 ans) (accord d’expert) 
     

    Si une exérèse de métastase est envisagée :

    • Si métastases hépatiques résécables ou potentiellement résécables : IRM hépatique avec injection de gadolinium (recommandation : grade C) +/- séquence diffusion (accord d’experts) 
    • Coloscopie si la précédente date de plus de 3 ans ou a été incomplète (accord d’experts) 

     

    4.2.2. Options
     
    • Bilan biologique : CA 19-9 si ACE normal et maladie non mesurable (accord d’experts) 
    • Recherche d’un déficit en DPD et génotypage de l’UGT1A1
    • Ponction biopsie hépatique percutanée en cas d’abstention chirurgicale et si doute diagnostique ou si besoin de matériel tumoral pour la détermination du statut RAS et BRAF en l’absence de biopsie de la tumeur primitive disponible (recommandation : grade C). 
     

    Si une exérèse de métastase est envisagée :

    • ​TEP scanner pour éliminer d’autres métastases à distance [124] (recommandation : grade B) 
    • Clairance du vert d’indocyanine si hépatopathie sous-jacente ou chimiothérapie(s) préalable(s) prolongée(s) notament à base d’irinotecan (accord d’experts)
    • Volumétrie hépatique et tumorale par scanner si doute sur le pourcentage de foie sain restant après hépatectomie (recommandation : grade C) 
    • Échographie doppler avec injection de produit de contraste si doute diagnostic au TDM ou à l’IRM (accord d’experts)
    • Ponction biopsie en foie non tumoral si doute diagnostique sur hépatopathie associée (accord d’experts). 
       

     

    4.3 Critères de résécabilité et d'opérabilité des métastases (hépatiques principalement)


    La résection chirurgicale doit toujours être discutée et éventuellement rediscutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) comprenant au moins un chirurgien et un radiologue expérimenté en pathologie hépatique. La discussion repose sur le rapport risque/bénéfice de la chirurgie. Pour les métastases hépatiques ou pulmonaires, les critères sont [1, 2, 6, 10] : 

    • le terrain : compatible avec anesthésie et résection de métastases (PS < 2, pas de comorbidité sévère) 
    • carcinologiques : résection R0 possible de toutes les métastases 
    • anatomiques : en cas d’envahissement vasculaire (pédicule portal, veines sus-hépatiques), résection permettant de laisser un parenchyme avec sa propre vascularisation et son drainage biliaire 
    • techniques : possibilité de laisser en place un volume résiduel > 25 % à 40 % de foie « non tumoral », selon l’existence ou non d’une hépatopathie sous-jacente 
    • chimio-sensibilité : absence de progression sous chimiothérapie [152]. 
     

    Au terme du bilan, on peut définir 2 niveaux de difficultés (métastases hépatiques d’emblée résécables et métastases hépatiques potentiellement résécables) et des critères carcinologiques pronostiques péjoratifs [10] (Annexe 6).

     

     

    4.4. Traitement
     
     

    4.4.1. Métastases hépatiques résécables (classe I ou II) [1, 2, 10-13]
     
    4.4.1.1. Références

     

    • L’intervention débute par l’exploration complète de la cavité abdominale puis l’exploration visuelle et manuelle du foie complétée par une échographie per-opératoire [125] (recommandation : grade C). Tout ganglion suspect doit être prélevé. La chirurgie d’exérèse des métastases hépatiques doit enlever de manière radicale toutes les métastases individualisées sur le bilan morphologique préopératoire, complété par l’échographie per-opératoire. Les zones intéressant des lésions qui auraient disparues sous chimiothérapie doivent aussi être réséquées (accord d’experts).
    • La résection est indiquée seulement si une exérèse complète (R0) ou R1 "de nécessité" est possible (en 1 ou 2 temps).
    • Le nombre des métastases n’est pas en soi un facteur limitant.
    • Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des métastases.
    • Une résection atypique (wedge résection) offre les mêmes chances de guérison qu'une hépatectomie réglée [153].
    • L’exérèse doit se faire si possible :

      avec une marge de sécurité de foie sain au mieux d’1 cm et d’au moins 5 mm (recommandation : grade C). Une marge de moins d’1 cm ou possiblement R1 n’est pas une contre-indication à la résection (recommandation : grade C). En effet, plusieurs études ont montré l’absence de différence des taux de rechute entre les patients ayant eu une résection R1 ou R0 si une chimiothérapie adjuvante est réalisée [154].

      en limitant les pertes sanguines : Dans la majorité des cas la résection hépatique sans clampage vasculaire est faisable même si le clampage vasculaire est parfois nécessaire pour réduire le risque hémorragique. La technique doit être adaptée à la localisation des lésions et au type de résection envisagée (accord d’experts) [155, 156, 157, 158].
       

    a- En cas de résécabilité de classe I :
     
    • FOLFOX 4 simplifié : 6 cures préopératoires et 6 cures postopératoires [86, 202] (recommandation : grade C).
    • Chirurgie hépatique première : à envisager si nécessité diagnostique ou en cas de lésions de petite taille faisant craindre une disparition sous chimiothérapie (lésions moins de 2 cm) (recommandation : grade C).  Pour ces petites lésions il est possible de mettre en place par voie radiologique un coil avant chimiothérapie qui permettra de repérer le site métastatique à réséquer en cas de réponse majeure ou complète (accord d’experts). Une autre option peut être la destruction par radiofréquence des petites métastases avant la chimiothérapie néoadjuvante (accord d’expert).

     

    b- En cas de disparition en imagerie d'une métastase hépatique après chimiothérapie :

    • La résection hépatique doit intéresser le site initial de la lésion disparue car une réponse complète histologique est obtenue dans moins de 20 % des cas [8] (recommandation : grade C). 


    c- En cas de métastases synchrones à la tumeur primitive :

    • ​La résection hépatique sera en général programmée 2 à 3 mois après l’exérèse colique (niveau de recommandation : grade C). Si les métastases sont connues en pré-opératoire et d’accès facile avec une exérèse mineure (classe I), et si la tumeur primitive est non compliquée et l’état général du patient conservé, la possibilité d’une résection en un temps avec anastomose digestive avant l’hépatectomie pourra être envisagé [14, 159] (accord d’experts). Discuter une CT péri-opératoire par FOLFOX 4 simplifié (accord d’experts). Une résection en un temps n’est pas recommandée en cas de tumeur rectale basse (accord d’experts).
    • En cas de métastases synchrones, la stratégie inversée (chirurgie hépatique première éventuellement précédée de CT, et colectomie secondaire) [193] peut être envisagée notamment lorsque la tumeur primitive n’est pas symptomatique (accord d’experts). Une CT péri-opératoire avant la chirurgie hépatique et après la chirurgie colique est recommandée. La réalisation d’une CT entre le temps hépatique et le temps colique est à discuter au cas par cas (accord d’experts).

     

    d- En cas de métastases pulmonaires résécables associées :

    • Débuter par l'exérèse hépatique puis résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard. (recommandation : grade C) 
       
     

    e- En cas de métastases progressant sous chimiothérapie :

    • La progression sous CT est un critère de pronostic défavorable qui limite l’indication de résection. La résection pourra cependant être discutée notamment en cas de métastase unique progressive après 2 lignes de chimiothérapie car elle semble améliorer le pronostic (accord d’experts) [183]. 
    • Une CT intra-artérielle est à discuter en cas de progression sous CT systémique (essai SULTAN, coordonnateur : V Boige Villejuif).
       
     

    f- En cas de résécabilité de classe II :

    • Prise en charge dans un centre médico-chirurgical spécialisé dans la chirurgie hépatique (accord d’experts) 
       
     

    g- En cas d’adénopathie pédiculaire ou cœliaque :

    • ​Si résécabilité de classe I : chirurgie avec curage [160] 
    • Si classe II :  La chirurgie n’est pas recommandée (recommandation : grade C). 
     

     

    4.4.1.2. Options

    • Laparoscopie avec écho-laparoscopie si forte suspicion de non résécabilité ou de carcinose (recommandation : grade C).
    • L’exérèse par voie cœlioscopie est faisable pour les lésions facilement accessibles (métastases des segments antérieurs ou du lobe gauche, superficielles, taille inférieure à 35mm) dans des centres experts en chirurgie hépatique et coelioscopique avec une diminution de la morbidité et de la durée de séjour et avec un pronostic oncologique similaire à la laparotomie (accord d’experts) [257-258]. Une échographie peropératoire doit être systématiquement réalisée.
    • Embolisation portale droite préopératoire (+/- ligature de la branche portale droite) [13, 15, 161]
      - si hépatectomie droite avec volume du foie gauche restant < 25 % (si entre 25 % et 40 %, à discuter au cas par cas) 
      - 30 à 45 jours avant l'hépatectomie
      - en cas de métastases dans le foie G et compte tenu du risque de croissance tumorale dans le foie non embolisé, une exérèse chirurgicale (chirurgie en 2 temps) [16] ou un traitement par radiofréquence des lésions du futur foie restant est conseillé avant l’embolisation portale [17] (recommandation : grade C) 
      - bévacizumab : la littérature est discordante et il n’y a pas de preuve pour recommander l’arrêt du bévacizumab avant embolisation portale pré-opératoire [12, 108, 191] (recommandation : grade C). 
    • Hépatectomie en 2 temps [16, 162, 163] 
    • Un intervalle libre d'au moins 5 à 6 semaines (2 demi-vies) est nécessaire entre la dernière administration de bévacizumab et la chirurgie (en pratique pas de bévacizumab associé à la dernière cure de chimiothérapie préopératoire) (accord d'experts). 
    • Destruction par radio-fréquence ou radiothérapie stéréotaxique [19, 20, 164] : cf. chapitre 4.4.4.5.2 et chapitre 4.4.4.5.3 
    • Chimiothérapie post-opératoire (recommandation : grade B) à discuter par LV5FU2 [43, 44] ou FOLFOX 4 simplifié pendant 6 mois si pas de CT préopératoire ou par la CT d’induction ayant permis la résécabilité (en fonction de l’intensité de la réponse, de la toxicité cumulative et des suites post-opératoires) pendant une durée conduisant à un total de 6 mois péri-opératoires [18] (accord d’experts). Cette CT postopératoire doit débuter au maximum dans les 4 à 6 semaines suivant l’intervention (accord d’experts). Il n’y a aucun intérêt démontré à réutiliser une biothérapie même quand le traitement préopératoire s’est montré très efficace (accord d’experts).
    • En cas de disparition de la métastase sous CT et si le site de la lésion disparue ne peut être réséqué, une CT intra artérielle hépatique adjuvante sera discutée en option car elle pourrait réduire le risque de récidive dans les séries rétrospectives [200] (accord d’experts). 
    • CT intra-artérielle hépatique post-opératoire associée à une CT systémique dans les centres experts [18] (recommandation : grade C) : cf. chapitre infra 4.4.4.5.1 
     
     
    4.4.1.3. Essais cliniques
     
    • PACHA 01 : chimiothérapie intra-artérielle hépatique adjuvante chez les patients à risque élevé de récidive hépatique après résection de métastases hépatiques d’origine colorectale (coordonnateur Dr D GOERE Villejuif)
       
     
    4.4.2. Métastases extra-hépatiques résécables
     
    4.4.2.1. Références
     
    • ​Pour les métastases pulmonaires : Les indications sont les mêmes que pour les métastases hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie de type wedge ou lobectomie (après thoracotomie ou thoracoscopie ou sternotomie) (recommandation : grade B). Une CT péri-opératoire est à discuter comme pour les métastases hépatiques (accord d’experts) 
    • Pour les carcinoses péritonéales : une résection complète des lésions suivie de CT intrapéritonéale (CIP) +/- hyperthermie (CHIP) [21, 23, 87] est indiquée lorsque la carcinose est isolée et d’extension modérée chez un malade en bon état général, sans insuffisance viscérale (recommandation : grade B). Cette association thérapeutique n’est justifiée que si toutes les lésions > 2 mm ont été retirées. Toute carcinose péritonéale de découverte fortuite au cours d’une laparotomie ou d’une cœlioscopie en dehors d’un centre expert préparé pour la CHIP doit être décrite précisément dans le but de statuer sur la possibilité d’exérèse, mais aucun geste de résection ne doit être réalisé. La cytoréduction sans chimiothérapie intra péritonéale est une option à discuter en centre expert (accord d’experts).
    • Une CT péri-opératoire intraveineuse est à discuter comme pour les métastases hépatiques (accord d’experts)
    • En cas de carcinose synchrone à une lésion primitive non menaçante, l’exérèse de la tumeur primitive doit se faire après chimiothérapie et en tout cas dans le même temps que l’exérèse des lésions péritonéales juste avant la CHIP (accord d’experts).

     
    4.4.2.2. Options
     
    • Pour les métastases pulmonaires : destruction par radiofréquence percutanée ou radiothérapie stéréotaxique ou micro-ondes.
    •  La résection complète est exceptionnellement possible au niveau des ganglions, du cerveau et des surrénales.
    • Une radiothérapie postopératoire en condition stéréotaxique du lit opératoire est recommandée après résection de métastase cérébrale (recommandation : grade B). L’irradiation de l’encéphale en totalité après résection n’est pas indiquée.  
    •  Pour les métastases ovariennes : une ovariectomie pour métastases peut être proposée même en cas de métastases extra-ovariennes non résécables compte tenu de la chimio-résistance de cette localisation [127] (accord d'expert). En cas de résection à visée curative, une CHIP est à discuter compte du risque de microlésions péritonéales en fonction de l’extension de la maladie aux autres organes.
     

     

    4.4.3. Métastases à la limite de la résécabilité


    Ce cas de figure ne concerne en général que les métastases exclusivement hépatiques (associé dans de rares cas à des métastases pulmonaires ou péritonéales peu nombreuses et potentiellement résécables).

     
    4.4.3.1. Références
     
    • Chez les patients avec des métastases pouvant devenir résécables en cas de réponse majeure, il est recommandé de privilégier, après discussion en RCP, un protocole de CT donnant un taux de réponse élevé (réponses objectives selon RECIST1.1) dans l'optique d'une résécabilité secondaire [3, 18] : tri-CT ou bi-CT plus biothérapie. Deux essais de phase III ayant inclus des patients non sélectionnés sur la résécabilité secondaire ont objectivé des taux de réponse objective RECIST plus élevés avec une bi-CT associée au cétuximab qu’avec une bi-CT associée au bévacizumab, en l’absence de mutation RAS [196, 205].
    • Des essais de phase II randomisés ont objectivé, chez des patients sélectionnés potentiellement résécables de métastases limitées au foie, des taux de réponses proches de 80% et des taux de résection secondaire de 25 % avec une bi-CT associée au cétuximab, jusqu’à 60% avec une tri-CT associée au cétuximab ou au panitumumab (RAS non mutés) [18, 263, 264] et 50 % avec une tri-CT associée au bévacizumab [206].
    • Le traitement doit être discuté en fonction des contre-indications (nombre, taille, contact vasculaire...) et du profil du patient (co-morbidités, foie pathologique, notamment stéatosique...). La détermination du statut RAS (KRAS et NRAS exons 2, 3 et 4) tumoral (primitif ou métastases) est recommandée.
    • La recherche d’une mutation BRAF est recommandée. Elle n’est pas prédictive de « non efficacité » des anti-EGFRs mais confère un mauvais pronostic. Dans cette situation, une intensification des traitements doit être préférée (tri-CT + thérapie ciblée en favorisant le bévacizumab en 1ère intention).
    • En cas de métastases non résécables traitées par CT avec une réponse permettant d'envisager secondairement une résection, la morbidité de l'hépatectomie est majorée après 6 cycles [165, 166, 167, 168]. Un IMC > 27 et un diabète augmentent le risque de stéato-hépatite. Il est donc recommandé :
      - d’opérer dès que les métastases deviennent résécables sans attendre au-delà de 4 mois de CT (réponse maximum obtenue entre 2 et 4 mois) [169]. Les bilans d’évaluation sont à faire toutes les 8 semaines et les dossiers doivent être rediscutés systématiquement avec ces bilans morphologiques en RCP.
      - de respecter un délai de 4 à 6 semaines après la fin de la CT avant d'opérer [166-8]. 
    • La chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) a montré dans des essais de phase II des taux de réponses élevés (5FUdr ou oxaliplatine associé à une chimiothérapie IV (LV5FU2 +/- biothérapie) et peut constituer une alternative à la chimiothérapie IV (recommandations : grade C). Elle doit être réservée à des centres expérimentés maitrisant cette technique (cf. chapitre infra 4.4.4.5.1).
    • Pour les patients métastatiques opérés :
      - une durée de 6 mois de CT au total pré- et post-opératoire est recommandée (accord d’experts)
      - chez les patients devenus résécables après plus de 6 mois de traitement : CT post-opératoire de 2 à 6 mois selon la toxicité cumulative et les suites postopératoires (accord d'expert).
      - Il n’y a pas d’argument dans la littérature pour recommander la poursuite en postopératoire d’un biomédicament associé en préopératoire à la chimiothérapie qui a permis la résection (accord d’experts)
     

    Options pour la chimiothérapie

    • FOLFIRI (ou FOLFOX) – cétuximab (Erbitux®) ou panitumumab (Vectibix®) chez les patients avec une tumeur RAS non mutés [129, 131, 144, 170, 174, 175, 181]  (recommandation : grade B) avec nouvelle discussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures.
    • FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX (5FU, acide folinique, oxaliplatine et irinotécan) [71,72, 80, 88] +/- bévacizumab (Avastin®) (recommandation : grade B) chez des patients sans comorbidité importante avec nouvelle discussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures. Ce schéma est à privilégier pour les tumeurs BRAF mutées
    • FOLFIRI ou FOLFOX (XELOX) + bévacizumab [33, 85, 97, 106, 107, 145] (recommandation : grade C)
    • FOLFOXIRI (ou FOLFIRINOX) – cétuximab ou panitumumab chez les patients avec une tumeur RAS non mutés (recommandation : grade C) [263, 264] avec nouvelle discussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures
    • FOLFOX 4 simplifié ou FOLFIRI 6 cures [26, 34,133] (recommandation : grade C)
    • CT intra-artérielle hépatique par oxaliplatine associée à LV5FU2 par voie IV +/- thérapie ciblée [90] (recommandation : grade C) si métastases uniquement hépatiques et dans les centres expérimentés. 
     

     

    4.4.4. Métastases « jamais résécables »
     

    La caractérisation des métastases qui ne seront jamais résécables est parfois difficile. La non résécabilité doit toujours être définie après discussion en RCP avec présence d’au moins un chirurgien hépatique et d’un radiologue interventionnel expérimenté, spécialisé dans l’imagerie hépatique. Il est raisonnable de considérer comme non résécables : 

    • Les métastases chez des patients incapables, du fait de comorbidités, de supporter l’acte chirurgical (ou les actes successifs) nécessaire(s) à l’éradication de tous les sites métastatiques 
    • Les métastases
      • dans des sites non résécables (os, cerveau, …). Une métastase cérébrale isolée non résécable doit être traitée par irradiation stéréotaxique. Celle-ci peut être indiquée jusqu’à 3 à 5 lésions. Elle évite les troubles cognitifs liés au traitement encéphalique complet
      • ou trop nombreuses pour la résection ou le traitement local de tous les sites (par exemple, dans tous les segments du foie ou miliaire pulmonaire) 
      • en cas d’envahissement ganglionnaire massif (adénopathies mésentériques ou médiastinales) ou de lymphangite carcinomateuse pulmonaire

    4.4.4.1. Indications et choix de la CT de première ligne [1,3,18] 


    Objectif de la CT palliative : maintenir la qualité de vie et allonger la durée de survie (recommandation : grade B). Les conditions suivantes sont recommandées :​

    • sans attendre qu'apparaissent des symptômes 
    • à des doses adaptées à la tolérance 
    • preuve anatomopathologique formelle au moins sur la tumeur primitive 
    • patient alité moins de 50 % de la période diurne (état général OMS 0, 1 ou 2) 
    • patient informé du traitement avec bénéfices, contraintes et effets secondaires potentiels 
    • métastases non résécables 
    • pas de défaillance viscérale grave.
       

    La classification pronostique de Köhne (tableau III) [24] peut être utilisée pour la stratification dans les essais cliniques (avis d'expert) ; son utilité dans les indications thérapeutiques n’est pas validée.

    Pour les patients âgés de plus de 75 ans l’indication dépendra du niveau de dépendance et des comorbidités [3, 189] ; chez les patients sans comorbidité et en état général OMS 0 ou 1(voire OMS 2 si cela est lié à la maladie), les indications sont proches de celles des patients plus jeunes. En revanche en cas de fragilité, une CT n’est envisageable qu’après évaluation gériatrique approfondie (EGA) par un médecin onco-gériatre. L’indication d’une EGA sera guidée par la mesure du score G8 (si < 15) [184] (accord d’experts).
     

    Sous bévacizumab, les thromboses artérielles sont plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans ou hypertendus [146].


    Choix de la chimiothérapie :

    La question principale est celle de l’utilisation d’emblée d’une polychimiothérapie (bithérapie +/- biothérapie) ou d’une monothérapie (LV5FU2 ou capecitabine +/- biothérapie) avec intensification en cas de progression.

    Quatre essais de phase III, dont l’essai FFCD 2000-05, ont comparé ces stratégies (sans biothérapie) et ont montré chez ces patients jamais résécables des résultats superposables avec des médianes de survie dans les 2 groupes de l’ordre de 16 mois, liées à l’inclusion de patients souvent âgés, polymétastatiques et à l’état général altéré [100, 101, 102, 192]. En outre, l’essai FFCD 2001-02 chez les patients de plus de 75 ans ne montre pas d’avantage à prescrire une bithérapie (FOLFIRI) en première ligne par rapport à une monothérapie (LV5FU2) [207]. Des données recentes issues de l’essai AIO, concluent dans ce sens en particulier pour les patients RAS WT ou le 5FU monothérapie associé au bévacizumab apparaissait plus efficace dans le sous-groupe des patients RAS/BRAF WT [Modest DP, et al.  ESMO 2017 (abs. 486)].

    Une méta-analyse de Sargent et al montre que les patients OMS 2 tirent un bénéfice des traitements du même ordre que les patients en bon état général (HR survie globale 0,79 p=0,04 et HR réponse 2,85 p=0,003). Ils ne doivent donc pas recevoir systématiquement un traitement allégé et chaque cas doit être discuté en RCP, pour définir si le mauvais état général est dû à l’agressivité de la tumeur (orientant vers une bi ou une tri-thérapie) ou à une fragilité ou des comorbidités (orientant vers une monothérapie première) [185].

    • L’évaluation de la réponse doit être faite par la même méthode d’imagerie après 2 à 3 mois de traitement (la méthode de référence est le scanner) cf. 4.5.3 : 
       
      • en cas de réponse majeure : la chirurgie doit être rediscutée
      • en cas de réponse ou de stabilité : poursuite de la chimiothérapie ou discussion avec le patient d’une pause thérapeutique jusqu’à progression avec réévaluation tous les 2 mois ou d’un traitement d’entretien en cas de bi-CT initiale. En cas de réponse majeure, la pause thérapeutique peut se justifier (recommandation grade C) [203, 204]. Le 5FU/capecitabine constitue le traitement d’entretien à privilégier (recommandation grade B) +/- associé au bévacizumab (recommandation grade B).  En cas de stabilité, il n’y a pas lieu de reprendre la CT d’induction. En cas de progression, reprise de la chimiothérapie +/- biothérapie ayant amené au contrôle initial de la maladie. 
      • en cas de progression : arrêt ou changement de protocole de CT (cf 4.4.4.2). 
         
    • En cas d’utilisation d'un biomédicament : 
       
      • Impact de la latéralité : Plusieurs études ont montré que la latéralité du cancer était un facteur pronostic indépendant du statut mutationnel dans le cancer du côlon métastatique, avec un pronostic péjoratif pour les cancers du côlon droit [260, 261]. Les données actuelles concernant l’Influence de la localisation tumorale (côlon droit/gauche) dans le choix thérapeutique suggèrent un effet prédictif d’efficacité des anti-EGFR en termes de réponse, SG et de SSP pour les cancers du côlon gauche (2/3 des CCR) et à l’inverse un effet prédictif d’efficacité du bévacizumab pour les cancers du côlon droit (1/3 des CCR) [255, 256, 259]. Le degré de preuve apparait cependant actuellement trop faible (études poolées de sous-groupes non pré-spécifiées, peu pertinentes) pour que le sous-groupe se positionne sur des recommandations d’utilisation d’un anti-EGFR ou d’un anti-VEGF (accord d’experts). Il est nécessaire d’attendre des données biologiques complémentaires et « faisables en routine ». La latéralité de la tumeur primitive ne pourra donc pas être le critère principal du choix de la thérapie ciblée en 1ère ligne du CCRM (avis d’experts).
      • L’administration d’une double dose de cétuximab (500 mg/m2) toutes les deux semaines est recommandée car la pharmacocinétique est identique à l’administration de 250 mg / m2 hebdomadaire et cela rend le schéma d’administration avec la CT (LV5FU2, FOLFOX ou FOLFIRI plus simple [94, 120, 177, 178] (recommandation : grade C)
      • Possibilité de faire les perfusions de bévacizumab en 10 minutes que la dose soit de 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines [186, 187, 188] (accord d’experts). 


    4.4.4.1.1. Choix de la stratégie chez les patients « jamais résécables »

     
    • En cas de volume tumoral modéré, de métastases non ou peu symptomatiques, non menaçantes à court terme, et patient dont l’état général n’est pas altéré (OMS 0 ou 1) ou si l’état général est altéré du fait de l’âge ou d’une comorbidité : 
     

    Références :

    • Stratégie d’escalade thérapeutique débutant par une monochimiothérapie (5FU/capecitabine) +/- bévacizumab. Dans ce cas la réponse sera évaluée tous les 2 mois En cas de progression, une ou plusieurs lignes supplémentaires de traitement seront proposées (recommandation : grade A).
    • Polychimiothérapie +/- biothérapie d’emblée pour faciliter une pause thérapeutique (recommandation grade A) ou un allègement sous forme de monochimiothérapie 5FU/ capecitabine (recommandation grade B) ou d’une association 5FU (ou capecitabine) + bévacizumab (recommandation : grade B) (stratégie Optimox 1 ou CAIRO 3) [203, 204]. Le bévacizumab en monothérapie en entretien n’est pas efficace [265].
     

    Options :

    • En cas de contrôle de la maladie ou de réponse objective après 4 à 6 mois sous CT : la pause thérapeutique doit être discutée avec le patient avec réévaluation tous les 2 mois jusqu'à progression selon les critères RECIST (par rapport à la meilleure réponse) [35, 83, 84, 179]. Les facteurs prédictifs de faible évolutivité sous pause thérapeutique ou traitement d’entretien sont :
      - réponse partielle ou complète, LDH et phosphatases alcalines normales, état général OMS 0-1, taux de plaquettes initial non augmenté, un ou deux organes paucimétastatiques, normalisation ou forte baisse de l’ACE à 3 mois du début de la CT [84,134] (recommandation : grade C).
      - si patients avec phénotype MSI : Un traitement par antiPD-1 ou antiPDL-1 doit être envisagé au mieux dans un essai thérapeutique en attendant l’AMM de l’immunothérapie dans cette situation (accord d’expert).
      - si patients avec mutation BRAF : intensification de la chimiothérapie avec si possible une tri-chimiothérapie +/- thérapie ciblée en favorisant en 1ère intension le bévacizumab (accord d’experts) [208, 263]
    • En cas de métastases menaçantes, de progression tumorale rapide, d’un syndrome tumoral et/ou d’un état général altéré (OMS 2) du fait de l’importance de la maladie métastatique ou d’une tumeur BRAF mutée : On privilégiera une association de bi- ou tri-chimiothérapie +/- biothérapie capable de donner des taux de réponses élevés, adaptée à l’état général du patient (accord d’experts).
    • En cas de choix du schéma FOLFOXIRI +/- bévacizumab, l’absence de bolus de 5FU ne doit pas faire supprimer le bolus d’acide folinique. En effet, la biomodulation du 5FU par l’acide folinique n’est pas le reflet uniquement de la ½ vie plasmatique courte de l’acide folinique (qui ne couvrirait alors que le début de la perfusion), mais aussi par son activité intra-tumorale. Le bolus d’acide folinique garde donc son intérêt même sans bolus. Le niveau de preuve est faible (accord d’expert) (215). 

     

    4.4.4.1.2. Choix de la chimiothérapie chez les patients « jamais résécables »

    Le groupe de travail considère qu’il n’y a pas assez de données dans la littérature pour recommander un traitement plutôt qu’un autre. Le choix entre les différents schémas de CT par fluoropyrimidines seules, ou associées à l’irinotécan et/ou oxaliplatine plus ou moins bévacizumab, cétuximab (RAS WT) ou panitumumab (RAS WT), est à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités, des contre-indications, des caractéristiques de la maladie et de la stratégie retenue. La détermination du statut du gène RAS tumoral est nécessaire dans le choix des traitements. La recherche d’une mutation BRAF est recommandée. Elle n’est pas prédictive de « non efficacité » des anti-EGFRs mais pronostique. Des données exploratoires sur de petits effectifs suggèrent un bénéfice en termes de survie globale avec une tri-CT + bévacizumab ou une tri-CT + antiEGFR (cétuximab ou panitumumab) (174, 208).

    La recherche d’une instabilité microsatellitaire (MSI) est utile pour proposer un essai d’immunothérapie.

    Si un biomédicament est utilisée avec une monothérapie, il s’agira de préférence du bévacizumab, qui est la seule thérapie ciblée évaluée en association au LV5FU2 ou à la capécitabine [31, 32, 147]. Néanmoins, compte tenu de quelques séries rétrospectives et chez les patients avec une contre-indication au bévacizumab, une monoCT plus anti-EGFR est à discuter (accord d’experts).
     


    Références : Pas de référence car pas d’essai spécifique réalisé dans ce sous-groupe de patients.


    Options (protocoles les plus utilisés en France et leur grade de recommandation cf. annexe 2)

    • Bi-CT +/- cétuximab ou panitumumab (RAS WT) (recommandation : grade B).
    • Tri-CT par FOLFOXIRI (ou FOLFIRINOX) +/- bévacizumab (recommandation : grade B) 
    • Si patients avec mutation BRAF : intensification de la chimiothérapie avec tri-chimiothérapie +/- bévacizumab ou tri-CT +/- anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) (accord d’experts) [208, 263]
    • Bi-CT +/- bévacizumab (recommandation grade C).
    • Tri-CT + cétuximab ou panitumumab (RAS WT) (accord d’experts)
    • En cas de métastases non résécables non menaçantes et d’un état général altéré (OMS 2) du fait l’âge et/ou de comorbidités importantes : On privilégiera une monochimiothérapie (5FU/capecitabine) +/- bévacizumab compatible avec l’état général du patient (recommandation grade A) ou +/- anti-EGFR (si RAS WT) (accord d’experts) [262]. Une bi-CT +/- anti-EGFRs (si RAS WT) ou bévacizumab avec des doses ajustées de CT cytotoxique (ou suppression du bolus de 5FU à J1) pourra être discutée (recommandation grade B).

     

    Situations particulières

    • Métastases hépatiques exclusives : CT intra-artérielle hépatique par 5FU [45-47] (recommandation : grade B) ou oxaliplatine [90] (recommandation : grade C) dans un centre expert 
    • Radiothérapie stéreotaxique si métastases cérébrales et à discuter si métastases incomplètement réséquées et reliquat tumoral minime, ou si récidive locale non résécable ou à titre symptomatique (accord d’experts). 
     

    Essais cliniques en première ligne 

    • PRODIGE 28 (TIME) : phase IIR RAS non muté. FOLFIRI + cétuximab (8 cures) puis si réponse ou stabilisation : pause thérapeutique ou cétuximab seul en entretien. Reprise du FOLFIRI + cétuximab en cas de progression. Coordonnateurs : V Boige (Villejuif), O Bouché (Reims). 
    • Essai GERCOR STRATEGIC-1 : phase III (RAS non muté). FOLFIRI-cétuximab suivi de CT à base d’oxaliplatine avec bévacizumab vs OPTIMOX-bévacizumab suivi de CT à base d’irinotecan avec bévacizumab suivi d’un anti EGFR +/- irinotecan. Coordonnateur : B Chibaudel (Levallois). 
    • PRODIGE 30 (CLIMAT) : phase III évaluant l’intérêt de la résection de la tumeur primitive en cas de métastases hépatiques synchrones non résécables associées ou non à des métastases pulmonaires sans carcinose péritonéale. Étude en soins courants avec chimiothérapie laissée au choix de l’investigateur. Coordonnateur : M Karoui (Paris)
    • PRODIGE 25 : phase IIR. LV5FU2 +/- aflibercept chez des patients de plus de 65 ans. Coordonnateur : JL Legoux (Orléans) 
    • PRODIGE 45 (HIGH-LIGHT) : phase III comparant une stratégie ascendante (5FU-bev puis FOLFIRI-bev puis FOLFOX-bev) vs une stratégie de désescalade (FOLFOXIRI-bev X 4 puis FOLFIRI-bev X 4 puis entretien par 5FU-bev). Coordonnateur : JM Phelip (Saint-Etienne). 
    • OSCAR : Hepatic Intra-arterial chemotherapy with oxaliplatin (HIAC-ox) plus intravenous Fluorouracil, leucovorin (iv LV5FU2) and Panitumumab (RAS WT) or bévacizumab (RAS M) versus intravenous oxaliplatin, fluorouracil, leucovorin (FOLFOX) and Panitumumab (RAS WT) or bévacizumab (RAS M) in patients with liver limited metastatic colorectal cancer. Coordonnateur : J Taïeb (Paris)
     
    4.4.4.2. Que faire en cas de progression sous CT ? (annexe 10)
     
    • Il n’y a pas lieu de changer une CT palliative chez un patient asymptomatique lorsqu’il est répondeur ou stable (hormis en cas de choix d’un traitement d’entretien « allégé »).
    • En cas de progression avérée l’arrêt de la CT ou un changement de CT sont à discuter en fonction de l’état général et du souhait du patient. En cas de progression sous tous les traitements disponibles, et si le patient est encore en état général OMS < 2, rechercher une étude de phase précoce auprès du centre régional de référence.
    • Un traitement symptomatique sans CT s’impose chez un patient à l’état général dégradé, ictérique ou en occlusion. 
    • L'occlusion et l’ictère ne sont pas des contre-indications définitives s’ils peuvent être traités par dérivation chirurgicale, endoscopique ou radiologique.
    • Les anti-EGFRs (cétuximab et panitumumab) ont été validés en 1ère, 2ème ou 3ème ligne en monothérapie ou associés à l’irinotecan. 
    • Des données plus récentes suggèrent que la séquence thérapeutique L1-L2 pourrait avoir un impact sur l’efficacité de ces traitements. Il ressort de 2 essais de phase II randomisés, ayant comparé une bi-CT beva vs bi-CT anti-EGFRs (après une bi-CT + beva de L1), que numériquement, la SG et la SSP apparaissent meilleures dans le bras bévacizumab lorsque le bévacizumab a été utilisé en L1. Les différences ne sont cependant pas significatives (212, 213). Compte tenu de la validité de la stratégie de blocage continu de l’angiogénèse à travers 3 essais de phase III [180, 182, 211], du rationnel biologique (214) et des résultats de ces essais de phases II, le groupe de travail recommande : 
      - La poursuite du blocage de l’angiogénèse en L2 lorsque le bévacizumab a été utilisé en L1 y compris chez les patients RAS WT (accord d’expert).
      - A l’inverse lorsqu’un antiEGFR a été utilisé en première ligne le choix de la biothérapie s’orientera vers un anti-angiogénique en deuxième ligne.
    • En cas de progression sous chimiothérapie cytotoxique (5FU et irinotecan et oxaliplatine) et sous Ac antiEGFR si RASWT et Ac antiVEGF, deux options sont actuellement disponibles si le patient conserve un bon état général (PS : 0 ou 1) : le regorafenib et le trifluridine tipiracil (recommandation : grade A). Le groupe de travail considère qu’il n’y a actuellement aucun argument scientifique solide pour privilégier l’une ou l’autre de ces molécules en premier. Le choix pourra être conditionné par le profil de toxicité différent de ces 2 traitements et l’état général du patient.
     

    Protocoles de 2ème ligne en fonction des choix de première ligne (grades de recommandation)


     

    4.4.4.2.1. Références
     
    Les différents schémas sont à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des contre-indications :
     
    • si progression sous LV5FU2 ou capécitabine :
    • FOLFIRI [27,59] (recommandation : grade B)
      +/- bévacizumab en l’absence de contre-indication (accord d’experts)
      +/- cétuximab ou panitumumab si RAS WT (accord d’experts)
    • FOLFOX 4 ou 6 [27,60-62] (recommandation : grade B) 
      +/- bévacizumab (accord d’experts)
      +/- cétuximab ou panitumumab si RAS WT (accord d’experts)
       
    • si progression sous LV5FU2-bévacizumab ou capecitabine-bévacizumab : 
    • FOLFIRI ou FOLFOX 4 ou 6 (recommandation grade B) +/- bévacizumab (accord d’experts)
    • FOLFIRI +/- aflibercept (accord d’experts) 
     
    • si progression sous FOLFIRI :
    • FOLFOX 4 ou 6 [27,60-62] (recommandation : grade B)
      +/- bévacizumab [64,93] (recommandation : grade B)
      +/- cétuximab ou panitumumab si RAS WT (accord d’experts)
    • XELOX [117] (recommandation : grade B)
      +/- bévacizumab (recommandation : grade B)
       
    • si progression sous FOLFIRI-bévacizumab : 
    • FOLFOX 4 ou 6 ou XELOX (recommandation : grade A)
      +/- bévacizumab [180] (recommandation : grade A)
       
    • si progression sous FOLFIRI-cétuximab ou panitumumab : 
    • FOLFOX 4 ou 6 +/- bévacizumab [64,93] (recommandation : grade B)
       
    • si progression sous FOLFOX :
    • FOLFIRI [27,59] (recommandation : grade B) 
      +/- bévacizumab [180] ou aflibercept [182] (recommandation : grade B)
      +/- cétuximab ou panitumumab (si RAS WT) [171, 176] (recommandation : grade B)
       
    • si progression sous FOLFOX-bévacizumab :
    • FOLFIRI [27,59] (recommandation : grade B) 
      +/-  bévacizumab [180] ou aflibercept [182] (recommandation : grade A)
       
    • si progression sous FOLFOX-cétuximab ou panitumumab :
    • FOLFIRI [27,59] (recommandation : grade B) 
      +/- bévacizumab [180] ou aflibercept [182] (recommandation : grade A)
       
    • si progression sous 5FU, irinotecan, oxaliplatine +/- bévacizumab (FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI) et RAS muté :
    • régorafenib en monothérapie (per os à 160 mg/j 3 semaines / 4) si état général OMS 0 ou 1 (recommandation : grade A) [190 + 212]
    • Trifluridine/Tipiracil (per os 70 mg/m2/j J1-J5, J8-J12 (J1=J28) (recommandation : grade A) [210-213]
       
    • si progression sous 5FU, irinotecan, oxaliplatine +/- bévacizumab (FOLFIRINOX ou FOLFOXIRI) et RAS non muté :
    • cétuximab 400 mg/m 2 puis 250 mg/m2 hebdomadaire +/- irinotécan tous les 14 j (si RAS non muté) [63, 136] (recommandation : grade B)  
    • panitumumab 6 mg/kg tous les 14 j +/- irinotecan (si RAS non muté) [118-9] (recommandation : grade B). 
    • Soins palliatifs (ECOG PS > 2) ou essai thérapeutiques (accord d’expert)
       

    si progression sous fluoropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine, bévacizumab et cétuximab ou panitumumab : 

    • régorafenib en monothérapie (per os à 160 mg/j 3 semaines / 4) si état général OMS 0 ou 1 (recommandation grade A) [190 + 212] 
    • Trifluridine/Tipiracil (per os 70 mg/m2/j J1-J5, J8-J12 (J1=J28) (recommandation grade A) [210-213]
    • SIR-Spheres® (Microspheres de résine marquées à l’Y-90) plus  mFOLFOX6  (+/- bévacizumab) si metastases hépatiques exclusives ou prédominantes et fonction hépatiques conservées (recommandation grade B) [232]
    • soins palliatifs (ECOG PS > 2) ou essai thérapeutique (accord d’experts).

     

    4.4.4.2.2. Options
     
    • cétuximab administré tous les 14 j à la dose de 500 mg/m2 en 2h puis en 1h avec prémédication par corticoïdes et anti-H1 et associé à irinotécan [94,120,121,177,178] moins contraignant que le schéma hebdomadaire mais seulement validé par des résultats de pharmacodynamique et pharmacocinétique d’un essai de phase I et de séries rétrospectives (recommandation : grade C) 
    • panitumumab 6 mg/kg tous les 14 j [118,122] après administration de cétuximab et survenue d’une allergie (sous surveillance compte tenu d’exceptionnelles allergies croisées) ou d’une intolérance à l’irinotécan (accord d’experts) 
    • réintroduction de l’oxaliplatine [67] si régression d’une neurotoxicité ayant justifié son arrêt (recommandation : grade C) 
    • chimiothérapie intra-artérielle hépatique par oxaliplatine  IA et  par  LV5FU2 IV  [137] (recommandation : grade C) dans les centres expérimentés 
    • irinotécan 90 mg/m2 à J1 et J3 de LV5FU2 simplifié (FOLFIRI 3) [138-140] après progression sous oxaliplatine (recommandation : grade C) 
    • raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) [53,54] si contre-indication au 5FU (recommandation : grade C) 
       
     
    4.4.4.2.3.  Essais cliniques après la première ligne
     
    • PRODIGE 45 (HIGH-LIGHT) : phase III comparant une stratégie ascendante (5FU-bev puis FOLFIRI-bev puis FOLFOX-bev) vs. une stratégie de désescalade (FOLFOXIRI-bev X 4 puis FOLFIRI-bev X 4 puis entretien par 5FU-bev). Coordonnateur : JM Phelip (Saint-Etienne).
    • Essai GERCOR STRATEGIC-1 : phase III (si RAS non muté). FOLFIRI-cétuximab suivi de CT à base d’oxaliplatine avec bévacizumab vs OPTIMOX-bévacizumab suivi de CT à base d’irinotecan avec bévacizumab suivi d’un anti-EGFR +/- irinotecan. Coordonnateur : B Chibaudel (Levallois). 
    • Essai SULTAN IAH L2 : Phase IIR CIAH (oxaliplatine) + FOLFIRI + Thérapie ciblée vs CT systémique après échec d’une chimiothérapie d’induction (bi- ou tri-chimiothérapie + thérapie ciblée. Coordonnateur : V Boige (Villejuif)
    • Essai SAMCO : Phase IIR, tumeurs MSI, Avelumab (antiPDL-1) vs CT standard + biothérapie Coordonnateur : J Taïeb (Paris).
     


    4.4.4.3. Quel traitement de la tumeur primitive colique en cas de métastases synchrones non résécables ?

    4.4.4.3.1. Références
     
    • si la tumeur primitive est symptomatique (hémorragie, sténose) : discuter chirurgie (résection ou stomie d’amont) ou prothèse endoscopique (si sténose occlusive et soins palliatifs exclusifs envisagés) (cf. chapitre 4.4.4.4)
    • si elle est asymptomatique : compte tenu des données contradictoires de la littérature, la stratégie est à discuter au cas par cas en RCP avec soit chirurgie première [73,74], soit chimiothérapie pendant 2 mois, puis discussion en fonction de l'efficacité de la chimiothérapie, de l'état général et du site des métastases de l’intérêt ou non de réséquer la tumeur primitive [75-78,172] (recommandation : grade C) : 
    • contrôle local + progression métastatique : CT de 2e ligne ou soins palliatifs 
    • contrôle local + régression ou stabilité métastatique : poursuite de la chimiothérapie ou chirurgie si possibilité de résection de l’ensemble (tumeur primitive + métastases) puis chimiothérapie ou chirurgie seule de la tumeur primitive si métastases non résécables
    • progression locale (tumeur symptomatique) : chirurgie de confort (résection ou colostomie) ou prothèse endoscopique et/ou chimiothérapie de 2ème ligne. 
     
    4.4.4.3.2. Option
     
    Mise en place d’un cathéter pour chimiothérapie intra-artérielle hépatique au décours de la laparotomie pour colectomie si métastases hépatiques isolées, en centre spécialisé (recommandation : grade C).
     


    4.4.4.3.3. Essais thérapeutiques

    • PRODIGE 30 (CLIMAT) : phase III évaluant l’intérêt de la résection de la tumeur primitive en cas de métastases hépatiques synchrones non résécables. Étude en soins courants avec chimiothérapie au choix de l’investigateur (Coordonnateur : M Karoui, Paris).

     

    4.4.4.4. Quel traitement de la tumeur primitive rectale en cas de métastases synchrones non résécables ?

    Cf chapitre « cancer du rectum » du TNCD


    4.4.4.5. Place des traitements locorégionaux dans le traitement des métastases hépatiques

    4.4.4.5.1. Chimiothérapie Intra-Artérielle Hépatique (CIAH)

    Injecter directement un traitement oncologique dans les artères hépatiques permet d’augmenter l’effet local tout en diminuant les effets systémiques. Cela se justifie aussi par le fait que la vascularisation des métastases hépatiques de plus de 5 mm est à 80% artérielle, alors que le foie sain a une vascularisation essentiellement portale. Les traitements intra-artériels peuvent avoir une place dans 3 situations distinctes :

    • en situation néo-adjuvante afin d’obtenir un downstaging plus important des lésions hépatiques et ainsi faciliter une résection chirurgicale R0
    • en situation adjuvante d’une résection hépatique afin de diminuer le taux de récidive
    • en situation palliative permettant de traiter une maladie chimiorésistante afin d’augmenter la survie. 

    La CIAH est la technique la plus ancienne, et consiste  à injecter de la chimiothérapie, le plus souvent de l’oxaliplatine, dans les artères hépatiques. Deux nouveaux types de traitements intra-artériels ont été récemment développés, la chimio-embolisation à l’irinotécan (DEBIRI) et la radio-embolisation hépatique (REL) (ThéraSphère ou SIR-sphère). Ces traitements ne sont envisageables qu’en cas de maladie hépatique prédominante (≤ 5 lésions extra-hépatiques n’engageant pas le pronostic vital) et de fonction hépatique conservée (bilirubine ≤ 2N). Dès lors qu’il y a des métastases hépatiques prédominantes de CCR, non résécables d’emblée, la question d’un traitement intra-artériel doit maintenant se poser systématiquement (environ 15% des patients). 
     
    La CIAH a été utilisée initialement en comparaison au 5FU intra-veineux et a démontré une efficacité supérieure au 5FU seul [216]. Il n’y a pas d’essai randomisé publiés comparant la CIAH aux protocoles récents de chimiothérapie. Actuellement elle est préférentiellement utilisée en 1ère ou 2ème ligne de traitement afin de permettre une résection chirurgicale des métastases, notamment chez les patients résistants à une chimiothérapie systémique en raison de taux de réponse élevé (≈90%) et de conversion à la chirurgie (≈40%) [224, 225, 228, 229, 230]. Elle pourrait également être intéressante en situation adjuvante de résection de métastases hépatiques [226]. Cependant, la CIAH est une technique complexe, réalisée dans peu de centres et non validée dans des essais de phase III. Les essais OSCAR et PACHA testent actuellement l’intérêt de la CIAH dans des essais randomisés respectivement en 1ère ligne et en situation adjuvant après chirurgie de métastases hépatiques.
     
    Le DEBIRI est une chimioembolisation hépatique avec des billes chargées à l’irinotécan en injection intra-artérielle hépatique. L’étude de phase III de Fiorentini et al. chez 74 patients en situation de chimiorésistance a mis en évidence une survie globale significativement meilleure avec le DEBIRI que le FOLFIRI systémique (22 mois versus 15 mois, p=0,031) [227]. Il n’y a pas de donnée d’étude randomisée en situation néo-adjuvante ou adjuvante de résection de métastases hépatiques mais uniquement des séries de cas [231]. Un essai de phase II monobras a testé la combinaison DEBIRI plus FOLFOX en 1ère ligne de traitement mais les résultats ne sont pas disponibles (essai FFCD 1201).   
     
    La Radio-Embolisation (REL) utilise des microsphères d’Yttrium90 (rayonnement β avec une demi-vie de 64,2 heures, une pénétration tissulaire de 2,5 mm et une énergie moyenne de 0,937 MeV), injectées dans l’artère hépatique, qui émettent un rayonnement β et permettent de traiter les MHCCR. Elle a une AMM dans le traitement des MHCCR en échappement à la chimiothérapie. La radio-embolisation nécessite une phase préparatoire afin de déterminer les shunts pulmonaire et digestif pour éventuellement les obstruer. L’essai randomisé de phase III d’Hendlisz et al. en 2010 a évalué la REL chez des patients avec des MHCCR en échappement [217]. Les patients recevaient soit du 5FU intra-veineux seul (n=23), soit en association avec la REL (n=21). Il existait une différence significative en survie sans progression, 2,1 mois dans le bras 5FU versus 5,5 mois dans le bras 5FU plus REL (HR=0,38; 95%IC, 0,2-0,72, p=0,003), mais pas de différence significative en survie globale (7,3 mois versus 10, 0 mois). La tolérance était excellente. Des résultats similaires ont été retrouvés dans une autre étude rétrospective australienne chez 302 patients avec des MHCCR non résécables et résistantes à la chimiothérapie [218]. La médiane de SG après REL chez des patients en échappement est de 8,3 à 36 mois selon les études, avec à 2 ans une survie de 0 à 39% et un taux de réponse compris entre 0 et 73% [219 et 220]. Ainsi, les survies obtenues avec la REL semblent nettement supérieures à la poursuite d’une chimiothérapie systémique de niéme ligne qui permettent des taux de contrôle de la maladie très faibles et des SG de l’ordre de 4 à 6 mois. L’essai FOXFIRE GLOBAL a évalué l’efficacité et la tolérance de la REL en 1ère  ligne chez des patients ayant un CCR avec métastases hépatiques prédominantes non résécables. Cet essai de phase III randomisé comparait le FOLFOX ± bévacizumab au FOLFOX ± bévacizumab plus REL. Il a été mis en évidence un gain en SSP hépatique mais ni en SSP ni en SG [232].  L’étude multicentrique de phase III EPOCH évalue, chez les patients avec MHCCR prédominantes en progression après une 1ère ligne de chimiothérapie, une 2ème ligne de chimiothérapie seule versus 2ème ligne de chimiothérapie plus REL.
     

    Références
     
    • REL : en situation palliative en cas de maladie hépatique prédominante résistante à la chimiothérapie systémique (recommandation : grade B)
     
    Options 
     
    En cas de maladie à prédominance hépatique non résécable d’emblée.
     
    • CIAH
    • en post-opératoire associée à une CT systémique en cas de probable missing métastases ou à haut risque de récidive (recommandation : grade C). 
    • en pré-opératoire associée à une CT systémique si la CT systémique seule n’a pas  permis un downstaging suffisant ou ne permettra pas un downstaging suffisant (recommandation : grade C). 
    • en situation palliative en cas de maladie résistante à la chimiothérapie systémique (recommandation : grade C). 
     
    • DEBIRI : en situation palliative en cas de maladie résistante à la chimiothérapie systémique (recommandation : grade B)
     
    Essais cliniques :
     
    • PACHA 01 : chimiothérapie intra-artérielle hépatique adjuvante chez les patients à risque élevé de récidive hépatique après résection de métastases hépatiques d’origine colorectale. Coordonnateur : D Goere (Villejuif).
    • OSCAR : Oxaliplatine Systémique ou en Chimiothérapie intra-ARtérielle combiné au LV5FU2 et une thérapie ciblée en première ligne de traitement des cancers colorectaux métastatiques limités au foie. Etude de phase III randomisée multicentrique. Coordonnateur : J Taïeb (Paris).
     
    4.4.4.5.2. Destruction focalisée
     
    • Les techniques de destruction focalisée sont divisées en 2 catégories, basées ou non sur une destruction thermique.
    • Les techniques basées sur la température les plus utilisées sont la radiofréquence uni ou bi-polaire, les micro-ondes et la cryothérapie.
    • L’électroporation irréversible est la technique de destruction non thermique la plus répandue.
    • Toutes les techniques de destruction focalisée peuvent être employée de manière percutanée ou au cours d’un abord chirurgical (laparotomie ou laparoscopie).
    • Le traitement de référence, à visée curative, des métastases hépatiques (ou pulmonaires) d’origine colorectale reste la chirurgie d’exérèse [233].
     
    4.4.4.5.2.1 Choix de la technique de destruction focalisée
     
    • La réalisation d’une technique plutôt qu’une autre ne peut être recommandée même si la trechnique la plus utilisée est la radiofréquence en France.
    • La destruction par micro-onde (micro wave) pourrait être associée à un risque de récidive locale plus faible que la radio-fréquence [234], mais peu de données comparatives et à long terme ont été publiées.
    • L’électroporation irréversible est en cours d’évaluation et peut-être proposée, lorsqu’elle est disponible, seulement en cas de contre-indication technique des autres techniques de destruction focalisée, notamment contact vasculaire.
     
    4.4.4.5.2.2 Indications thérapeutiques des destructions focalisées
     
    Critères d’efficacité : Les meilleurs résultats carcinologiques sont obtenus lorsque les métastases sont petites (<3cm), en nombre limité (<5), à distance des structures vasculaires et biliaires [235].
     
    • Métastases hépatiques résécables
    • En cas de contre-indication chirurgicale
    • En cas de métastases hépatiques de petite taille et en nombre limité, dont la localisation nécessiterait une résection hépatique étendue, une destruction focalisée peut être discutée.
    • En cas de métastase hépatique susceptible de disparaître sous chimiothérapie, une destruction focalisée ou le repérage par un coil hépatique avant le début de la chimiothérapie peuvent être discutés.
    • Métastases hépatiques non résécables
    • Lorsque l’ensemble de la maladie métastatique hépatique ne peut être réséquée à cause d’un futur foie restant insuffisant et/ou exposant à risque élevé d’insuffisance hépatique post-opératoire, la combinaison des techniques de résection et de destruction focalisée peut être proposée si elle permet une chirurgie R0/R1 [236]. (Recommandation : grade B)
    • Lors d’une chirurgie hépatique en deux temps, une technique de destruction focalisée peut être utilisée lors du premier et/ou du deuxième temps hépatique [237].
    • Si les métastases hépatiques sont non résécables mais toutes accessibles à un traitement par destruction focalisée (<10 métastases), l’association chimiothérapie et destruction focalisée permet d’obtenir de meilleures survies, sans progression et globale, qu’une chimiothérapie palliative [238]. (accord d’experts)

    4.4.4.5.2.3 Surveillance après destruction focalisée
     
    La surveillance après destruction focalisée est identique à celle réalisée après résection. Cependant, l’évaluation de la destruction tumorale per-procédure est difficile, il est donc nécessaire de réaliser une imagerie de contrôle (TDM ou IRM), 1 à 2 mois après le geste de destruction focalisée. L’évolution habituelle de la cicatrice de destruction est la diminution de taille à partir du 3ème mois.
     
    Les signes évocateurs de récidive locale sont : l’augmentation de taille de la cicatrice et/ou une prise de contraste au sein de la lésion en TDM (particulièrement en périphérie). En cas de doute diagnostique, la réalisation d’une IRM et/ou d’un TEP scanner peut être utile [239].
     

    4.4.4.5.2.4 Contre-indications techniques
     
    Les facteurs de risque de complications sont : ascite, trouble de l’hémostase sévère non corrigeable, cirrhose, localisation sous-capsulaire, dilatation des voies biliaires intrahépatiques, métastases au contact d’une structure digestive ou biliaire de permier ordre, destruction multiple (> 3), présence d’une anastomose bilio-digestive, expérience < 50 procédures.
     
    Il s’agit donc, pour la plupart, de contre-indications relatives, dépendantes de l’expertise de l’équipe de radiologie interventionnelle.
     
     
    4.4.4.5.3 Radiothérapie stéréotaxique
     
    4.4.4.5.3.1 Considérations cliniques et techniques lors du traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal (MHCCR) avec radiothérapie stéréotaxique (SBRT : « stereotactic body radiotherapy »)
     
    • Grâce à l’émergence de logiciels de planification de traitement et de méthodes de guidage d’image, les champs de traitement de radiothérapie permettent d’administrer des doses plus élevées en moins de séances au sein de lésions tumorales hépatiques ciblées tout en minimisant l’irradiation des tissus sains environnants et réduisant le risque de maladie hépatique radio induite.
    • En cas de difficulté à visualiser les tumeurs hépatiques, des marqueurs radio opaques (fiducials) peuvent être utilisés pour le suivi du positionnement.
    • La contrainte de dose impose le maintien de 700 mL de foie sain recevant moins de 15 Gy en 3-5 fractions. Ainsi en prenant en compte ces contraintes et en sélectionnant les patients sur la fonction hépatique (hépathopathie sous-jacente), il existe moins de 5% de risque de développer un maladie hépatique radio-induiter [244, 245].
    • La toxicité la plus importante est gastro-intestinale avec un risque de gastrite ou de duodénite réactionnelle. Elle peut constituer un facteur limitant de la technique.
     
    4.4.4.5.3.2 Indications pertinentes
     
    • Indication curative : Maladie oligométastatique (OMD)
    • Stratégie thérapeutique R0 avec traitement ablatif local +/- précédée par une chimiothérapie systémique chez des patients non opérables sans possibilité de recours à d’autres traitements ablatifs locaux (radiofréquence ou le micro-onde) (accord d’experts) [246, 247]. Les tumeurs les plus petites ont été associées à un meilleur contrôle local [249, 250]. Un taux de contrôle local supérieur à 90% a été atteint lorsque des doses de 46-52 Gy dans 3 fractions ont été livrées [251].
    • Pour les patients avec OMD plus extensive impliquant plus de sites ou de lésions, par exemple : tumeur primaire, foie, poumon, péritoine, ganglions, os, cerveau, ovaire et plus de 4 organes les interventions ablatives localisées (dont la SBRT) peuvent être discutées combinées à une thérapie systémique [248]. 
    • Il n’existe que peu d’études comparatives / essais cliniques de phase III entre SBRT et autres techniques ablatives locales en cours : on peut citer :
    • Clinical trial NCT01233544 : comparant Radiofréquence Versus SBRT au sein des métastases hépatiques de CCR
    • Clinical Trial NCT00892424 comparant SBRT et sorafenib dans le traitment de métastases hépatiques non résécables.
    • SBRT versus radiofréquence (RF) ? [252]
    La SBRT est à discuter en cas de patient non opérable et de contre-indications relatives à la RF ou de facteurs prédictifs d’inefficacité : le voisinage de la métastase avec les vaisseaux, un endroit proche de la capsule du foie, un diamètre maximal de la lésion dépassant 30 mm [253].
     
    • Indication Palliative : radiothérapie hépatique faible dose, « low-dose whole-liver radiotherapy » (WLRT)
    Lorsque les métastases hépatiques sont multiples non résécables et devenues symptomatiques, la WLRT semble correspondre à un traitement potentiel palliatif. En effet, des études prospectives ont montré des effets considérables après WLRT, avec diminution de la douleur dans 55% à 80% des cas [254].  Les taux de toxicité attendus avec ces faibles doses d’irradiation et avec un traitement antiémétique sont très faibles [254].
     
    Référence
     
    • Pas de référence en l’absence d’essai randomisé pertinents
     
    Options
     
    Maladie résiduelle après chimiothérapie ou oligo-métastases lorsque patients non résécables chirurgicalement et/ou non opérables et/ou non accessibles à un traitement per-cutané après discussion en RCP avec avis du chirurgien hépatique – radiologue et radiothérapeute
     
    • Limites de la SBRT : en volume et en taille selon le pourcentage de foie sain
    • Indiquée en particulier lorsqu’il existe une contre-indication aux traitements radiologiques :
    • Métastase proche des vaisseaux
    • Métastase proche de la capsule hépatique
    • Diamètre maximal de la lésion dépassant 30 mm
    • Possible si repousse après traitement radiologique et vice versa
    • Par contre, prendre en compte la proximité des voies biliaires et la muqueuse gastro-duodénale.
     

     
    4.5. Les prothèses coliques ou rectales

     

    Quelle que soit la situation, une discussion médico-chirurgicale doit avoir lieu avant toute décision thérapeutique.  La pose d’une prothèse colique n’est pas recommandée en l’absence de signes cliniques et radiologiques d’occlusion, même lorsque la tumeur n’est pas franchissable par un endoscope.

    La prothèse colique est contre-indiquée en cas de perforation, de souffrance colique d’amont clinique et/ou radiologique, de cancer du bas ou du moyen rectum, d’occlusion du grêle par incarcération associée.

    4.5.1. Délai de mise en place


    La pose d’une prothèse colique dans le cancer colorectal compliqué d’occlusion doit s’envisager dans les 12 à 24 heures suivant l’admission (avis d’experts). Ce délai est conditionné par : la présence de signes de souffrance colique (clinique et/ou radiologique), le diamètre du cæcum, l’ancienneté et l’intensité des symptômes occlusifs (occlusion franche), et la nécessaire obtention des meilleures conditions d’examen (anesthésiques et techniques).

    4.5.2. Technique endoscopique ou radiologique ?


    La pose de prothèse colique doit être réalisée par voie endoscopique et sous contrôle radiologique (accord d’experts).

    • Environnement et conditionnement du malade : l’absence d’opérateur entrainé et de structure adaptée est une contre-indication à la mise en place d’une prothèse colique. Il est indispensable d’obtenir les meilleures conditions d’examen. La préparation du malade doit se faire par voie rectale. La réalisation du geste sous anesthésie générale avec intubation et en décubitus dorsal doit être privilégiée (accord d’experts). L’utilisation de polyéthylène glycol (PEG) et d’autres préparations par voie orale est contre indiquée.
    • Matériel spécifique : l’utilisation d’un insufflateur à CO2 et d’une pompe de lavage est recommandée (avis d’experts).
    • Technique de pose : la dilatation préalable et le passage de la sténose par l’endoscope de gros calibre sont à proscrire (accord d’experts). L’utilisation du matériel de cathétérisme bilio-pancréatique est préconisée, notamment des fils-guides longs à extrémité hydrophile non traumatique. Les biopsies en nombre suffisant pour un diagnostic anatomopathologique et d’éventuelles analyses de biologie moléculaire (RAS, statut MSI) sont indispensables pour la prise en charge ultérieure. La pose de repères radio-opaques externes est à éviter.
     
    4.5.3. Matériel prothétique


    Il est recommandé d’utiliser des prothèses métalliques auto-expansibles non couvertes, de taille adaptée à la forme et à la longueur de l’obstacle et au moins 4 cm plus longues que la sténose.

     
    4.5.4. Les situations et localisations particulières


    Il faut éviter la pose de prothèse dans le bas rectum (tumeurs situées à moins de 3 à 5 cm de la marge anale) (recommandation : grade C).

    • La prothèse colique en situation curative : préalable à la chirurgie, n’est pas recommandée (tumeur non métastatique ou métastatique résécable, patient opérable) (recommandation : grade C). Elle n’est envisageable que si la chirurgie première n’est pas possible.
    • La prothèse colique en situation palliative : la prothèse colique en situation palliative (métastases non résécables, patient non opérable) est une option (recommandation : grade C). Elle réduit le recours à la stomie, la durée d’hospitalisation et la morbimortalité ; elle permet de commencer plus rapidement une chimiothérapie et pourrait ainsi réduire les coûts. Dans cette situation, la chirurgie est l’autre option, à privilégier chez les patients les plus jeunes ou sans comorbidité importante.
    • Prothèse colique et anti-angiogéniques : compte tenu du risque majoré de perforation colique, il est recommandé de ne pas administrer un traitement anti-angiogénique chez des patients porteurs d’une prothèse colique (accord d’experts). De même, il est recommandé de ne pas mettre en place une prothèse colique chez un patient traité par un anti-angiogénique. 
    Ces recommandations permettent d’élaborer un arbre décisionnel (Annexe 7).
     
     
     
    4.6. Stratégie globales de traitement
     
    • Pour des tumeurs RAS sauvage (WT) (Annexe 8).
    • Pour des tumeurs RAS muté (M) (Annexe 9).
    • Stratégie de choix des traitements (chimiothérapies et/ou biothérapies) en fonction du choix de première ligne (Annexe 10)
     
     
    4.7. Surveillance post-thérapeutique [5,79]
     
    4.7.1. Après traitement curatif


    4.7.1.1. Références (recommandation : grade C)

    • Chez les patients capables de supporter une ré-intervention ou une chimiothérapie :
    • Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans 
    • Scanner abdominal tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans (A défaut : échographie abdominale) 
    • Scanner thoracique tous les ans pendant 5 ans (scanner thoracique tous les 6 mois pendant 3 ans si métas pulmonaires réséquées) (A défaut : radiographie pulmonaire
    • Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans si normale : 
    • sauf si 3 adénomes ou plus dont un > 1 cm ou contingent villeux ou en dysplasie de haut grade => à 3 an 
    • sauf si syndrome HNPCC => tous les 1 à 2 ans 
    • sauf si exploration colique pré-opératoire incomplète => dans les 3 à 6 mois suivant la colectomie.
       

    4.7.1.2. Options 

    • ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement. 

     


    4.7.2. Après radiofréquence [19,20] cf chapitre 4.4.4.5.2.3 Surveillance après destruction focalisée 


    ​4.7.2.1. Références (recommandation : grade C)

    • Scanner ou IRM à 2 mois puis tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans Les critères d’efficacité sur un scanner sont :
    • Hypodensité présente sur tous les temps vasculaires 
    • Taille supérieure à la taille de la lésion traitée 
    • Absence de prise de contraste 
    • Pas de nouvelle lésion
       

    ​4.7.2.2. Options (accord d'experts) 

    • TEP scanner : si doute à la TDM ou IRM 
    • Échographie Doppler avec contraste si doute à la TDM ou IRM 
    • ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement. 

     


    4.7.3. Pendant le traitement palliatif 


    ​4.7.3.1. Références (recommandation : grade C)

    Avant chaque cure :

    • Examen clinique (poids, état général, tolérance de la CT avec examen neurologique si oxaliplatine, mesure de la pression artérielle si bévacizumab et examen cutané si cétuximab ou panitumumab) (cf. annexes 2 et 3 pour anti-EGFR et bévacizumab) 
    • NFS + plaquettes (plus bilirubinémie si irinotécan ; plus clairance de la créatinine si capécitabine ou oxaliplatine ; plus transaminases si capécitabine ; plus bandelette urinaire si bévacizumab ; plus Mg si anti-EGFR) 
    • ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement.
       

    Tous les 2 à 3 mois (= 4 à 6 cures si chimiothérapie /14 j ou 3 à 4 cures si chimiothérapie / 21 j) :

    • Scanner avec injection avec mesure des diamètres des principales métastases mesurables (critères RECIST 1.1) ou IRM abdominale plus TDM tho non injecté si CI à l’injection. 
     

    ​4.7.3.2. Options (accord d'experts)

    • Échographie si scanner / IRM impossible, par le même opérateur (mesure comparative) 
    • ACE en particulier si maladie non mesurable avec dosage à chaque cure pour calcul de la cinétique [143] 
    • CA19-9 si élevé initialement et ACE normal. 

     


     
    4.8. Traitement des récidives 

     

    En cas de récidive de métastases discuter la résécabilité et l’opérabilité (cf. § 2 et 3) 
     
    • Si résécables et opérables : les résections itératives permettent d’obtenir des résultats comparables aux premières résections ; une nouvelle hépatectomie est justifiée sur les mêmes critères que la première résection [10] (recommandation : grade C) (cf. § 4-1 et 4-2). 
    • Si non résécables (cf. § 4-3)
     

     
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    Liste des annexes
     
    • Annexe 1 : Principaux schémas de chimiothérapies 
    • Annexe 2 : Principaux protocoles de chimiothérapies utilisés en France
    • Annexe 3 : Conseils de prise en charge des effets indésirables des inhibiteurs de l’EGFR (cétuximab, panitumumab) 
    • Annexe 4 : Conseils de prise en charge des effets indésirables des anti-angiogenèse (bévacizumab) 
    • Annexe 5 : G8, outil de dépistage gériatrique en oncologie 
    • Annexe 6 : Tableaux
    • Tableau I - Niveaux de difficulté de résécabilité et critères carcinologiques pronostiques péjoratifs
    • Tableau II - Critères permettant de discuter l’indication d’une CHIP pour carcinose péritonéale (en cours de validation)
    • Tableau III - Facteurs pronostiques de survie en cas de maladie métastatique traitée par 5 FU
    • Annexe 7 : Arbre décisionnel lors d’un cancer colique occlusif 
    • Annexe 8 : Stratégies dans un cancer colorectal métastatique RAS WT
    • Annexe 9 : Stratégies dans un cancer colorectal métastatique RAS muté
    • Annexe 10 : Stratégie de choix des traitements (chimiothérapies et / ou biothérapies) en fonction du choix de première ligne
     
    Annexe 1 : Principaux schémas de chimiothérapie de 1ère ligne
     
     
    Annexe 2 : Principaux protocoles de chimiothérapies de 1ère ligne utilisés en France
     
     
    Annexe 3 : Conseils pour la prise en charge des effets indésirables des inhibiteurs de l’EGFr (cétuximab, panitumumab)
     
     
    Annexe 4 : Conseils pour la prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques (bévacizumab)
     

     

    diurétique

     

    Esidrex® 1 cpr/j

     

    Lasilix® retard 60 mg 1 gél/j

     

     

    ou inhibiteur enzyme conversion (IEC)

     

     

    Zestril® 20 mg 1 cpr/j

     

    Triatec® 5 mg 1 cpr/j

     

     

    (si insuffisance rénale)

     

    Zestril® 5 mg 1 cpr/j

     

    Triatec® 1,25 mg 1 cpr/j

     

     

    ou antagoniste angiotensine 2 (ARA2)

     

     

    Cozaar® 50 mg 2 cpr/j

     

    ou antagoniste calcique

     

     

    Amlor® 5 mg 1 cpr/j

     

    IEC + diurétique

     

     

    Co-rénitec®1 cpr/j

     

    Zestorétic®1 cpr/j

     

     

    ou antagoniste angiotensine 2 + diurétique

     

    Hyzaar® puis Fortzaar® 1 cpr/j

     

    Cotareg® 80  puis 160 1 cpr/j

    Pathologies associées

    Classe à privilégier

    Classe à éviter ou
    à
    utiliser avec prudence

    Protéinurie

    IEC, ARA2

     

    Insuffisance coronaire

    Bêta-bloquants,

    antagonistes calc.

    Vasodilatateurs directs

    Insuffisance cardiaque

    IEC, diurétiques

    Bêta-bloquants

    antagonistes calciques

    (vérapamil, diltiazem)

    Troubles conductifs

    IEC, diurétiques

    A. calciques (vérapamil,

    diltiazem), bêta-bloquants

     

    Cardiopathie obstructive

    vérapamil, diltiazem

    IEC,bêta-bloquants,

    anti-HTA centraux,

    diurétiques

     

    Artériopathie

    IEC, antagonistes

    calciques

    Bêta-bloquants

     

    Insuffisance rénale

     

    IEC faible dose,

    diurétiques anse

     

    Thiazidiques, diurétiques

    épargneurs de K

    Diabète

    IEC, antagonistes

    calciques

    Bêta-bloquants

     

    Asthme BPCO

     

    Bêta-bloquants

     

    Dyslipidémie

     

    Bêta-bloquants,

    diurétiques

     

    Hypercalcémie

     

    Thiazidiques

     

    Dépression

     

    Antihypertenseurs

    centraux

     
    Annexe 5 : Outil de dépistage gériatrique en oncologie : G8
     

    Items

    Réponses possibles (score)

    Le patient présente-t-il une perte d’appétit ?

    A-t-il mangé moins ces 3 derniers mois par manque d’appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ?

    0 : anorexie sévère

    1 : anorexie modérée

    2 : pas d’anorexie

    Perte récente de poids (< 3 mois)

    0 :  perte de poids > 3 kg

    1 : ne sait pas

    2 :  perte de poids entre 1 et 3 kg

    3 : pas de perte de poids

    Motricité

    0 : du lit au fauteuil

    1 : autonome à l’intérieur

    2 : sort du domicile

    Problèmes neuro-psychologiques

    0 : démence ou dépression sévère

    1 : démence ou dépression modérée

    2 : pas de problème psychologique

    Indice de masse corporelle (IMC)

    0 : IMC < 19

    1 : 19 ≤ IMC < 21

    2 : 21 ≤ IMC < 23

    3 :  IMC ≥ 23

    Prend plus de 3 médicaments

    0 : oui

    1 : non

     

    Le patient se sent-il en meilleure ou moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge

    0 : moins bonne

    0,5 : ne sait pas

    1 : aussi bonne

    2 : meilleure

    Age (ans)

    0 : > 85

    1 : 80-85

    2 : < 80

    TOTAL / 17

     

     

     
    Annexe 6 : Tableaux
     

     

    Résécabilité de classe I

     

    Evidente par une hépatectomie classique  (4 segments ou moins, laissant plus de 40% de parenchyme résiduel)

     

     

    Résécabilité de classe II

     

    Possible par une hépatectomie complexe ou très large (plus de 4 segments)  requérant  une procédure  difficile  et/ou  risquée (par exemple hépatectomie centrale sous exclusion vasculaire, hépatectomie   droite   élargie, reconstruction vasculaire)

     

     

    Résécabilité impossible

     

     

    Atteinte des 2 pédicules portaux, atteinte d’un pédicule portal et de la veine sus-hépatique contro-latérale, atteinte des 3 veines sus-hépatiques

     

     

    Critères carcinologiques pronostiques péjoratifs

     

     

    Taille > 5 cm, nombre > 3, caractère bilobaire, ganglion pédiculaire envahi, ACE élevé

     

    Critères majeurs d’exclusion

    1.     Métastases extra-abdominales

    2.     Métastases hépatiques (sauf si < 3, périphériques et aisément résécables)

    3.     Progression sous chimiothérapie systémique

    Critères mineurs d’exclusion

    1.     Carcinose étendue au scanner ou cliniquement importante

    2.     Age > 70 ans

    3.     Obésité (IMC > 40)

    4.     Occlusion

    5.     Métastase associée intra-abdominale autre que la carcinose sauf si peu nombreuses et facilement résécables

    Aucun critère présent

    Indication à une CHIP => patient à adresser dans un centre de référence. En cas de carcinose synchrone ne pas réaliser la colectomie

    Un critère mineur présent

    Indication possible de CHIP => contacter un centre de référence pour un avis dès le diagnostic de carcinose posé

    Un critère majeur ou 2 critères mineurs

    Indication peu probable de CHIP => refaire un bilan à trois mois, puis contacter un centre si réponse objective à la chimiothérapie ou modification des critères

    Plus d’un critère majeur ou de 3 critères mineurs

    Pas d’indication de CHIP => traitement par chimiothérapie systémique si possible

     

    Tableau III - Facteurs pronostiques de survie en cas de maladie métastatique traitée par 5FU [24]

    Risque

    Fréquence

    Définition

    Médiane de survie

    Faible

    44%

    OMS 0-1, 1 site envahi

    14,7 mois

    Intermédiaire

    35%

    0MS  0-1, plus d’1 site et phosphatases alcalines <300 U/L ou OMS >1,
    Globules blancs < 10.109/L, 1 Seul site envahi

    10,5 mois

    Haut

    21%

    OMS 0/1, plus d’1 site, et phosphatases alcalines > 300 U/L ou OMS > 1, plus d’1 site envahi
    Ou Globules blancs >10.109 /L

    6,4 mois

     

     
    Annexe 7 : Arbre décisionnel lors d’un cancer colique occlusif
     

     
     
    Annexe 8 : Stratégies de traitement d’un cancer colorectal métastatique RAS WT
     

     

     
     
    Annexe 9 : Stratégies de traitement d’un cancer colorectal métastatique RAS M
     

     

     
     
    Annexe 10 : Stratégie de choix des traitements(chimiothérapies et/ou biothérapies)en fonction du choix de première ligne