6. Cancer du canal anal (Dernière mise à jour le 17/10/2022)

Responsable : Dr L. Moureau-Zabotto, centre de radiothérapie du Pays d'Aix, avenue Henri pontier, 13100 Aix-en-Provence.

• 6.1.1. Méthodologie
• 6.1.2. Epidémiologie
• 6.1.3. Diagnostic histologique
• 6.1.4. Facteurs pronostiques
• 6.1.5. Stadification

Le cancer du canal anal est une maladie rare, affectant particulièrement des patients atteints par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou immunosupprimés. Un bilan pré-thérapeutique complet est indispensable. 

Le traitement vise à guérir le patient et à obtenir le meilleur contrôle local possible en conservant un sphincter anal fonctionnel. Il repose en général sur la radiothérapie en association à une chimiothérapie concomitante le plus souvent.  Contrairement au cancer rectal, la chirurgie est en général réservée à des cas particuliers. Une surveillance est nécessaire pour rechercher les récidives locales ou à distance et prendre en charge les effets iatrogènes.

Le canal anal est la partie terminale du tube digestif, mesurant 3 à 4 cm et située entre le rectum et la peau de la marge de l'anus. Les tumeurs de la marge anale sont classées avec les tumeurs cutanées (OMS).

Les cancers du canal anal sont rares avec environ 2000 nouveaux cas par an en France. Ils prédominent chez la femme (sex ratio de 0,4 à 4,4 en France). Deux tiers des patients ont plus de 65 ans. Ils représentent 2,5 % des cancers digestifs (Siegel 2013), et 6 % des cancers ano-rectaux (Siegel 2013, Glynnes-Jones 2014). 

Leur incidence augmente (Jemal 2013), pour de multiples raisons). Le human papillomavirus (HPV) 16 est présent dans 89 % des cancers de l’anus (Abramowitz 2011, Valmary-Degano 2013). Cette augmentation est particulièrement observée chez des hommes de la quarantaine infectés par le VIH (Abramowitz 2009, Piketty 2012, Clifford 2022).
Les cancers épidermoïdes du canal anal représentent 95% des cas de cancers du canal anal. Seuls 5% sont métastatiques au diagnostic (Abramowitz 2009, FNCLCC 1992).

Pour les deux sexes, les facteurs de risques sont les infections liées à l’HPV (Abramowitz 2011, Valmary-Degano 2013, Gross 2018, Clifford 2022), la séropositivité HIV (Piketty 2012, Frisch 2000, Clifford 2022), l’immuno-suppression (FNCLCC 1992, Penn 1986, Clifford 2022), le tabagisme, les rapports passifs anaux, la multiplication des partenaires sexuels ([Frisch 2000, Daling 2004) et l’âge (Penn 1986, Frish 2002, Clifford 2022).

6.1.3.1. Carcinomes invasifs (invasion du chorion)

La majorité des carcinomes du canal anal et de la région péri-anale sont des carcinomes épidermoïdes. Les termes de carcinome transitionnel ou cloacogénique doivent être abandonnés.

La classification de l’OMS décrit plusieurs types histologiques :

6.1.3.2. Cas particulier des lésions intra-épithéliales​

Si une lésion n’envahit pas le sphincter interne en échoendoscopie (lésion dite usT1), il devient alors difficile de différencier par la simple imagerie, une lésion intra-épithéliale ou pré-néoplasique, d’un carcinome épidermoïde invasif.

Comme pour le col de l’utérus, les lésions pré-néoplasiques du canal anal précèdent souvent l’apparition du carcinome invasif et sont liées à une infection par l’HPV (voir figure 1 ci-dessous).

Figure 1
Les différents stades de lésions pré-invasives

Dans la dernière classification TNM et la classification OMS des Tumeurs Digestives de 2019 (5^ème édition), le stade pTis (in situ) est désigné par quatre termes synonymes :

• Ces lésions peuvent être dépistées histologiquement par la réalisation de biopsies dirigées ou cytologiquement par la réalisation de frottis (cf. chapitre 6.2. DEPISTAGE).
• Dans un souci de clarifier et d’unifier les différentes terminologies, il a récemment été proposé par le Collège Américain des Pathologistes et la Société Américaine de Pathologie cervico-utérine ; une classification plus « universelle » de ces lésions pré-néoplasiques : « le LAST project » (Lower Anogenital Squamous Terminology) dont les correspondances sont résumées dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2
Correspondance des terminologies utilisées dans les lésions induites
par l'HPV au niveau anal

• Le caractère invasif d’un carcinome est quant à lui défini histologiquement par le franchissement de la membrane basale, et une invasion du chorion sous-jacent.  
• Dans le cas des lésions très exophytiques, une simple biopsie, ne permet pas toujours de « rapporter » la profondeur et d’identifier le franchissement de la basale. Il peut alors être intéressant dans ces cas-là de pratiquer une macro-biopsie voire une chirurgie d’exérèse par un proctologue formé qui fera alors une résection complète le long du sphincter interne et transmettra en anatomie pathologie une pièce étalée et orientée. 
• Le compte-rendu anatomopathologique de ces pièces d’exérèse devra préciser si oui ou non il existe un franchissement de la membrane basale. Dans ce cas, le diagnostic de carcinome épidermoïde invasif pourra être porté et le compte-rendu devra alors préciser le degré de différenciation, la mesure de l’infiltration en profondeur, l’extension horizontale, l’état des marges de résection et la présence ou l’absence d’embole vasculaire.

Outre la classification T (taille tumorale) (Ajani 2008, Flam 1996, Gunderson 2012) et N (statut ganglionnaire) (Frish 2002, Bartelink 1997, UKCCCR 1996, Northover 2010), d’autres facteurs pronostiques sont à connaitre.  Cependant, ces derniers ne sont pas utilisés en pratique pour la décision thérapeutique.

Ces autres facteurs pronostiques péjoratifs sont les suivants :

• La localisation tumorale (anale, péri-anale, ou périnéale), qui n’est pronostique pas mais qui permettra de définir le type de curage ganglionnaire et l’approche thérapeutique la plus appropriée.
• Le statut HIV, reste controversé (Coghill 2015, Abramowitz 2019) et qui ne montre pas de différence si charge virale HIV bien contrôlée).
• Le sexe masculin (American Cancer Society 2017).
• Le caractère ulcéré de la tumeur (Bartelink 1997, Fenger 2000).
• Le grade histologique peu différencié.

L’absence d’HPV et de surexpression des protéines p16 et p18. Plusieurs études ont montré que l’expression de l’oncogène p16 était associée à la présence d’HPV dans ces carcinomes. La surexpression de p16 présente également un intérêt pronostique. L’absence de détection d’un génotype HPV ou l’absence d’expression de p16 est un facteur de mauvais pronostique (Koerber 2014, Meulendijks 2015, Serup-Hansen 2014).

A l’inverse, le suivi de guidelines améliore les résultats en termes de survie globale (AJCC 2011).

Elle est pré-thérapeutique, le traitement initial étant généralement conservateur. L'ancienne classification de l'UICC de 1967, qui reposait sur l'analyse histologique de la pièce opératoire, a été abandonnée.

Tableau 3
Classification TNM clinique de l’AJCC et de l’UICC, 8^ème édition (2017)
(Amin 2017)

• Le risque est le plus élevé chez les hommes ayant une sexualité anale avec des partenaires multiples et vivant avec le VIH, avec une incidence de 131/100 000 personnes-années, soit 30 à 100 fois celle de la population générale.
• Cependant, la majorité des carcinomes invasifs du canal anal sont diagnostiqués chez des patients qui n’ont aucun de ces facteurs de risque.

• 6.3.1. Diagnostic
• 6.3.2. Bilan d'extension locorégional et général
• 6.3.3. Si administration de la chimiothérapie à base de fluroro-pyrimidines

Cas particulier des lésions pré-infiltrantes ou peu invasives

L’objectif est de décrire les sites d'extension tumorale, afin d'adapter le traitement aux facteurs pronostiques et de limiter les volumes irradiés.

• 6.4.1. La radiothérapie
• 6.4.2. La chimiothérapie concomitante
• 6.4.3. Association radiothérapie-chirurgie
• 6.4.4. Chimiothérapie exclusive
• 6.4.5. Chirurgie

Les objectifs sont mesurés par la survie. La survie sans colostomie est également un élément important. L’appréciation du contrôle local et régional ainsi que la fonction sphinctérienne font partie des objectifs secondaires d’évaluation.

Le traitement repose sur la radiothérapie, le plus souvent associée à une chimiothérapie concomitante surtout dans les formes localement avancées. La chirurgie doit être discutée essentiellement devant les formes étendues pour la prise en charge de la tumeur primitive, en cas d'échec de la radiothérapie/chimiothérapie ou de récidive locale et dans le traitement des adénopathies satellites résiduelles.

6.4.1.1. La technique de radiothérapie

La technique recommandée à l’heure actuelle est une technique de radiothérapie conformationnelle 3D avec modulation d’intensité quel que soit sa modalité (VMAT, Tomotherapy…) qui a l’avantage de limiter le risque de toxicité aigüe et tardive liée à l’irradiation des tissus sains avoisinants (Glynne-Jones 2014, HAS 2015, Kachnic 2012, Kachnic 2013).

Cette radiothérapie doit être guidée par l’image, idéalement tridimensionnelle (MVCT ou CBCT). La mise en place de cette irradiation nécessite une étude scannographique dosimétrique, avec injection de produit de contraste si nécessaire pour identifier les aires ganglionnaires, réalisée en position de traitement (dans la majorité des cas en décubitus dorsal) avec un repérage de la marge anale.

Elle est réalisée vessie pleine afin de limiter l’irradiation digestive. La délinéation des volumes cibles s’appuiera non seulement sur les données du scanner de simulation, mais également sur les données du reste du bilan d’extension réalisé notamment l’IRM et le TEP-scanner si possible avec fusion d’images.

Elle est administrée si possible en un temps, dans le cas inverse, il est démontré que l’intervalle (ou gap) entre le temps pelvien et la surimpression doit être le plus court possible (Weber 2001).

6.4.1.2. La dose d’irradiation : elle n’est pas consensuelle

Le premier temps d’irradiation doit délivrer sur le pelvis une dose comprise entre 36 et 45 Gy en fractionnement classique (1,8 à 2 Gy par fraction, 5 fractions par semaine). La dose de 36 Gy semble suffisante pour stériliser une maladie infraclinique ganglionnaire (Lepinoy 2015).

La deuxième séquence délivre une irradiation réduite sur la tumeur comprise en équivalent de dose biologique entre 15 et 25 Gy. Elle peut être apportée soit par radiothérapie externe soit par curiethérapie interstitielle. Cependant l’essai ACCORD 03 n’a pas prouvé de bénéfice à augmenter la dose totale au-delà de 60 Gy (Peiffert 2012).

La radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) permet de délivrer le traitement en un temps en utilisant une technique avec complément de dose intégré (Simultaneous Integrated Boost), mais ce schéma reste une OPTION (Deneen 2013). L’étude CANAL-IMRT-01 (NCT02701088, Florescu, Mahe) de promotion française, est en cours de recrutement et devrait permettre de répondre à cette question. 

Dans deux études rétrospectives le contrôle local s’est avéré meilleur lorsque les patients recevaient un complément d’irradiation par curiethérapie (Moureau-Zabotto 2013, Hannoun-Levi 2011). Cependant, le niveau de preuve reste limité puisque basé uniquement sur des séries rétrospectives, avec des techniques de radiothérapie externes conventionnelles et des étalement très prolongés qui ne sont plus utilisées a l’heure actuelle. La curiethérapie peut néanmoins rester affichée comme une alternative à la radiothérapie externe dans cette indication.

6.4.1.3.  Volumes cibles

La délinéation des volumes cibles s’appuiera non seulement sur les données du scanner de simulation, mais également sur les données du reste du bilan d’extension réalisé notamment l’IRM et le TEP-scanner si possible en réalisant une fusion d’images.

Le volume cible anatomo-clinique comporte la tumeur primitive, le canal anal, le mésorectum inférieur pour les tumeurs T1.

Pour les tumeurs localement plus avancées, les volumes d’irradiations doivent inclure les aires ganglionnaires iliaques internes, externes, pré-sacrées et inguinales (Ortholan 2012). L'irradiation des ganglions iliaques primitifs peut se discuter pour des tumeurs N3. Un atlas de délinéation a été proposé par l’AGITG (Ng 2012). Les volumes d’irradiations ainsi que les recommandations de dose à délivrer aux organes à risques sont également décrits dans une publication actualisée de la SFRO (Peiffert 2022). La délinéation des aires ganglionnaires inguinales doit également être bien précise afin d’éviter un certain nombre de rechutes (Dapper et al 2019).
 

La chimiothérapie comporte du 5-fluorouracile (5FU) à la dose de 1000 mg/m² par jour de J1 à J4, et de la mitomycine C à la dose de 10 mg/m² à J1 la première et cinquième semaine de traitement le premier jour du traitement (Ajani 2008, Flam 1996, Gunderson 2012, Bartelink 1997, UKCCCR 1996, Northover 2010, James 2013, Peiffert 2012).

La substitution du 5FU par la capécitabine a été validée par plusieurs études et peut être une OPTION (Glynne-Jones 2008).

Les inhibiteurs d'EGFR associés à la radiothérapie restent décevants. L'ajout du cetuximab ou du panitumab en association à une chimioradiothérapie standard s’est pour l’instant avérée délétère, avec des taux de réponse particulièrement bas (Levy 2015, Garg 2016, Vendrely 2019).

Elle est envisagée devant une tumeur de grand volume, envahissant les organes de voisinage comme la prostate ou le vagin ou lorsque la conservation d’un sphincter fonctionnel n’est pas envisageable.

La chimio-radiothérapie préopératoire, ou à défaut, la radiothérapie pelvienne préopératoire précède l’amputation abdomino-périnéale d’une période d’au moins 6 semaines. 

L’association 5FU plus cisplatine reposait sur des séries rétrospectives de faible effectif et deux études récentes, l’une testant l’association paclitaxel-carboplatine (Rao 2018), et l’autre une tri-chimiothérapie (docétaxel, 5FU, cisplatine) (Kim 2018). ont montré des résultats intéressants. 

Une étude anglaise prospective randomisée de phase 2 a comparé en première ligne le protocole 5FU-cisplatine : cisplatine (60 mg / m2, J1 / 21j) + 5-FU (1000 mg / m2 / 24h, J1-4 / 21j) et le protocole carboplatine-paclitaxel : carboplatine (AUC 5, J1 / 28j) + paclitaxel (80 mg / m2, J1,8,15 / 28j), avec comme objectif principal le taux de réponse (Rao 2018). L’étude était négative pour son objectif principal (taux de réponse non significativement différents, respectivement de 57 et 59 %). Les survies sans progression médianes n’étaient pas non plus statistiquement différentes, mais il existait un avantage en survie globale dans le bras carboplatine-paclitaxel, qui pouvait s’expliquer par la variabilité des traitements post protocole (24 patients / 45 recevaient une immunothérapie dans le bras avec taxane, contre 6 patients sur 46 dans les bras Cisplatine-5-FU). Le profil de tolérance du protocole carboplatine-paclitaxel paraissait plus favorable (40 % de moins d’effet indésirable grave déclaré) et son efficacité semblait au moins équivalente au 5FU-cisplatine. Il s’agit du premier essai randomisé dans le carcinome épidermoïde de l’anus avancé et il peut être considéré comme une nouvelle option en première ligne.

Une autre option semble encore plus prometteuse, chez les patients en bon état général OMS 0-1. Lors de l’étude multicentrique française de phase 2 Epitopes-HPV02, les patients inclus recevaient en première ligne, en ouvert, au choix de l’investigateur le protocole DCF : docetaxel (75 mg/m2, J1/J21) + cisplatine (75 mg/m2, J1/J21) + 5FU (750 mg / m2 / 24H, J1-J5 / 21 jours) ou le protocole DCF modifié : docetaxel (40 mg/m2, J1 / J14) + cisplatine (40 mg/m2, J1 / J14) + 5-FU (1200 mg / m2 / 24H, J1-J2 / 14 jours) (Kim 2018).

L’objectif principal à atteindre était une survie sans progression à 1 an d’au moins 17 %. L’étude était positive avec une survie sans progression de 47 % à un an et le taux de réponse était de 86 % (44 % de réponse complète). La survie globale médiane n’était pas atteinte au moment de l’analyse finale. Le protocole DCF apparaissait nettement plus toxique que le protocole DCF modifié, avec 83 % d’effet secondaire de grade 3-4 contre 53 % et 14 % de neutropénie fébrile contre aucun cas pour le protocole modifié. Au total, le protocole DCF modifié devient un nouveau standard pour les patients en bon état général (OMS 0- 1), atteints d’un carcinome épidermoïde de l’anus métastatique ou en situation de récidive locale inopérable. De plus, des réponses immunitaires anti-Th1 étaient induites sous DCF et associées à une meilleure survie sans progression (20,6 mois). La capacité du DCF à induire des réponses immunitaires suggère l’intérêt d’associer cette chimiothérapie à des traitements d’immunothérapie.

Les patients HIV positifs doivent être traités selon le même schéma et aux mêmes doses que les patients séronégatifs (Abramowitz 2009, Fraunholz 2011, Kauh 2005). Idéalement, la charge virale doit être en dessous de 10000 copies /ml et le taux de CD4 au-dessus de 200 /mm3. Un ajustement posologique peut être envisagé chez des patients très immunodéprimés ayant un lourd passé médical (Hoffman 1999, Lim 2011, NCCN 2014).

L’utilisation de thérapies ciblées n’a pour l’instant pas fait ses preuves dans le traitement des cancers de l’anus. 

L’immunothérapie semble être une des principales perspectives d’avenir, en lien avec le rôle important du système immunitaire dans la carcinogénèse viro-induite.
Chez des patients lourdement pré-traités présentant une surexpression tumorale de PDL-1 > 1 %, le pembrolizumab (anti-PD-1) a montré dans une étude de phase 1b un taux de réponse de 17 % et taux de contrôle de la maladie de 58 %, avec une toxicité acceptable (Ott 2017). Le nivolumab (anti–PD-1) a montré en phase 2 un taux de réponse de 24 % (Morris 2017). Cependant les résultats préliminaires de l’essai SCARCE-PRODIGE 60, une étude de phase 2 randomisée présentés à l’ASCO 2022 ne retrouvent aucun impact clinique significatif de l’ajout d’une immunothérapie (atézolizumab) au traitement de première ligne standard représenté par le mDCF (Kim s et al 2022). 

Elle est indiquée en cas de lésion usT1 si la preuve histologique du franchissement de la membrane basale n’a pu être obtenue (exiger cette précision dans le compte rendu d’anatomopathologie).

Les marges chirurgicales recommandées doivent être au minimum de 1 mm (accord d’expert) (Glynne-Jones 2014,  NCCN 2014). La pièce opératoire doit être adressée orientée et étalée au médecin anatomopathologiste.

Dans le cas de tumeurs localement évoluées, la chirurgie de la tumeur primitive est effectuée après une chimio-radiothérapie (absence de réponse complète ou poursuite évolutive sous chimio-radiothérapie ou récidive locale après réponse complète à la  chimio-radiothérapie) et comporte une amputation abdomino-périnéale, avec un résultat identique quel que soit l’indication opératoire,  en terme de contrôle local ou de métastases à distance (Mariani 2008, Rouquie 2008, Lefevre 2012).

Une colostomie de décharge pré-thérapeutique peut être indiquée dans les tumeurs localement avancées avant de débuter la chimio-radiothérapie, en cas d’envahissement de la cloison recto-vaginale ou de risque sub-occlusif.

Une fistule est présente au diagnostic dans 25% des cas et nécessite la mise en place d’un séton de drainage avant la radiothérapie et jusqu’à 18 mois après celle-ci avant d’envisager une fistulotomie (Rao 2021).

Le curage inguinal ne doit pas être réalisé de manière prophylactique, mais doit être réservé aux adénopathies résiduelles après association  chimio-radiothérapie concomitante ou encore aux rechutes ganglionnaires, et ce en raison du risque de survenue d’un lymphocèle persistant et d'un lymphœdème secondaire des membres inférieurs (Fuchshuber 1997).

• 6.5.1. Généralités
• 6.5.2. Lésions pré-invasives
• 6.5.3. Stades usT1 N0 (cf. 6.7.1 Arbre décisionnel 1)
• 6.5.4. Stades T2N0 ou N1 / T2N3 /T3 /T4 (cf. 6.7.2. Arbre décisionnel 2)
• 6.5.5. Tumeurs métastatiques d'emblée

Cinq essais randomisés ont démontré la supériorité de l’association de chimio-radiothérapie par 5FU-mitomycine C comparée à la radiothérapie seule pour les tumeurs localement avancées avec une augmentation du contrôle local et de la survie sans colostomie (Flam 1996, Gunderson 2012, Bartelink 1997, UKCCCR 1996, Northover 2010).

La chimiothérapie néoadjuvante n’a pas permis d’améliorer le contrôle local et a même démontré qu’elle diminuait le taux de survie sans colostomie. Elle ne doit pas être utilisée en dehors d’essais thérapeutiques (Ajani 2008, Bartelink 1997, UKCCCR 1996). (niveau de recommandation grade A)

La chimiothérapie de maintenance ou de consolidation n’a jamais amélioré le contrôle local, la survie sans maladie ou la survie globale (Flam 1996).

La chirurgie avec amputation abdomino-périnéale est réservée aux poursuites évolutives après traitement par chimio-radiothérapie ou aux récidives locales. Elle peut être parfois indiquée devant des complications loco-régionales avec nécrose ou hémorragie. Dans l’essai ACT II, un délai de 26 semaines après le début du traitement a été défini comme optimal pour évaluer la réponse complète, une chirurgie plus précoce n’est donc pas indiquée en l’absence de progression manifeste (Glynne-Jones 2017).

Le traitement des néoplasies intra épithéliales de haut grade est encore en phase d’évaluation.

Le but de la surveillance est double : dépister une récidive locale ou métastatique susceptible d’être traitée à visée curative et déceler une complication locale liée au traitement.

La grande majorité des récidives surviennent dans les 2 ans après le traitement et sont, dans environ 30 % des cas, susceptibles de pouvoir être rattrapées par amputation abdomino-périnéale lorsqu’il s’agit d’une récidive locale ou loco-régionale. La fréquence des récidives locales est dépendante du stade TNM. Elle est estimée < 20 % pour les cancers classés T1, comprise entre 10 et 30 % pour les cancers classés T2, entre 20 et 40 % pour les cancers classés T3 et T4. Le dépistage précoce de ces rechutes locales est essentiel pour pouvoir en envisager une exérèse complète à visée curative.

La fréquence des complications tardives est également dépendante du volume tumoral initial. Elle est de 5 à 10 % pour les petites lésions < 5 cm, de 15 à 30 % pour les tumeurs localement avancées, classées T3-T4, après traitement chimio-radiothérapie. Une mise au point a été récemment publiée concernant le dépistage, la prévention et la prise en charge de ces complications (Camprodon 2021, Besnard 2021).

Cette surveillance est essentiellement clinique. Elle est rendue difficile par les remaniements locorégionaux induits par la fibrose post-thérapeutique (Meillan 2015).

En l’absence de lésion macroscopique visible, il est essentiel d’éviter les biopsies de contrôle systématiques dans les territoires traités, surtout après curiethérapie interstitielle, afin d’éviter, dans un tissu fibreux peu vascularisé, d’induire une nécrose locorégionale imposant une sanction chirurgicale radicale. Elles ne doivent donc être réalisées qu’en cas de forte présomption de rechute locale.

Cas particulier des lésions pré-infiltrantes ou peu invasives

Le choix des stratégies est encore en phase d’évaluation.

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