7. Carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) (Dernière mise à jour le 17/12/2017)

 

Recommandations communes avec l'AFEF 

 
 
Groupe de travail et relecteurs
     

    Groupe de travail : Jean-Frédéric BLANC coordonnateur (Bordeaux), Jean-Claude BARBARE (Amiens), Anne-Sophie BAUMANN (Nancy), Valérie BOIGE (Villejuif), Karim BOUDJEMA (Rennes), Mohamed BOUATTOUR (APHP Beaujon), Gilles CREHANGE (Dijon), Barbara DAUVOIS (Orléans), Thomas DECAENS (Grenoble), François DEWAELE (Nantes), Olivier FARGES (APHP Beaujon), Boris GUIU (Montpellier), Antoine HOLLEBECQUE (Villejuif), Philippe MERLE (Lyon), Gaël ROTH (Grenoble), Isaac RUIZ (APHP Henri Mondor), Janick SELVES (Toulouse). 

    Relecture : A ABERGEL (Clermont-Ferrand), E BUC (Clermont-Ferrand), JF CADRANEL (Creil), T DE BAERE (Villejuif), A HEURGUE (Reims), A LANDAU (Dreux), M LAPEYRE (Toulouse), JY MABRUT (Lyon), B MENAHEM (Caen),  I OLLIVIER-HOURNAUD (Caen), JM PERON (Toulouse), L QUINTANE (Valence), F DARLOY (Douai), JM REGIMBEAU (Amiens), C SILVAIN (Poitiers), B SUC (Toulouse).

    Comment citer ce chapitre du TNCD ? Blanc JF, Barbare JC, Baumann AS, Boige V, Boudjema K, Bouattour M, Crehange G, Dauvois B, Decaens T, Dewaele F, Farges O, Guiu B, Hollebecque A, Merle P, Roth G, Ruiz I, Selves J. «Carcinome hépatocellulaire». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Décembre 2017, [En ligne]  [http://www.tncd.org]

     

    7.1. Introduction
       

      Le carcinome hépatocellulaire (CHC) se développe habituellement sur une cirrhose (75 à 80% des cas), plus rarement sur une hépatopathie chronique non cirrhotique, exceptionnellement sur un foie sain. En cas de cirrhose, il existe donc un cancer, un état précancéreux et une fonction hépatique précaire, particularités qui conditionnent le pronostic et la démarche thérapeutique. En France, l'incidence annuelle en 2012 était de 12,1/100000 chez l’homme et de 2,4/100000 chez la femme (rapport InVS 2013 www.invs.sante.fr). Comme dans les autres pays occidentaux, il a été constaté une forte augmentation d'incidence depuis 20 ans probablement liée à plusieurs facteurs, l’accroissement des cas liés au VHC, une meilleure identification diagnostique, ainsi qu’une meilleure prise en charge des autres complications de la cirrhose (Trinchet 2009). Il a été estimé par l’InVS et l’INCa que le nombre de nouveaux cas de cancer primitif du foie en France était passé de 1800 en 1980 à 7100 en 2008 et 8723 en 2012. 

      Il n'existe pas de consensus sur la classification pronostique à utiliser. Le dépistage du CHC chez les malades atteints de cirrhose compensée par échographie semestrielle (Trinchet, Chaffaut et al. 2011)(EASL-EORTC 2012) sans dosage de l’alpha-fœtoprotéine, est recommandé et permet de diagnostiquer le CHC au stade curable dans plus de 70% des cas (EASL-EORTC 2012). Il a été récemment montré par l’analyse de patients suivis pour cirrhose virale dans le cadre de la cohorte française CIRVIR que le dépistage semestriel strictement réalisé permet d’améliorer la survie globale des patients de façon significative.

      La détection précoce permettant un traitement curatif plus fréquent a de plus un rapport coût-efficacité très favorable (Cadier, Bulsei 2017).

       

      7.2. Diagnostic - Explorations pré-thérapeutiques
       
      7.2.1. Diagnostic
       
      7.2.1.1. Evaluation du foie non tumoral
       
      • Le diagnostic de la cirrhose peut être fortement évoqué sur des critères cliniques, biologiques (TP, plaquettes, albuminémie, marqueurs de fibrose), endoscopiques (varices œsophagiennes), et morphologiques (dysmorphie hépatique et signes d’hypertension portale en échographie ou scanner).
      • En l’absence d’argument clinique, radiologique ou biologique pour une cirrhose, une biopsie du foie non tumoral est indispensable pour faire la preuve de la cirrhose. La biopsie peut aussi apporter des arguments aidant à identifier la cause de l’hépatopathie ou en faveur du sevrage alcoolique. La valeur des tests non invasifs de fibrose (Fibrotest®, Fibromètre®, Hepascore®, Fibroscan®) n’est pas connue en présence d’une tumeur hépatique.
         
      7.2.1.2. Diagnostic du CHC
       
      7.2.1.2.1. Introduction


      Il est habituellement envisagé après la découverte d’une lésion focale nodulaire hépatique à l’échographie, ou à l’occasion de symptômes en cas de tumeur évoluée. 

      Après un engouement en faveur des critères de diagnostic non invasif il convient de revenir à une attitude plus classique en oncologie plaçant la preuve histologique comme référence du diagnostic de CHC. En effet, à l’heure où plusieurs options thérapeutiques, y compris à visée curative, peuvent être proposées aux malades, le recours systématique aux critères non invasifs expose au risque d’erreur diagnostique, surtout en cas de nodule de diamètre inférieur à 3 cm (Compagnon, Grandadam et al. 2008). Des études récentes indiquent par ailleurs que des cholangiocarcinomes intra-hépatiques (y compris pour des tailles de 2 à 3,5 cm) - qui ont les mêmes facteurs de risque que les CHC -  peuvent avoir une cinétique de rehaussement identique à celle des CHC aussi bien en TDM (Mendiratta-Lala, Park et al. 2016) qu’en IRM (Huang, Wu et al. 2016). Le diagnostic des petits nodules découverts lors de la surveillance des cirrhoses par échographie est souvent difficile ; la sensibilité des critères non invasifs est faible pour les tumeurs de moins de 10 mm (Lee, Lee et al.  2015) et le diagnostic de CHC ne peut être affirmé que dans environ un tiers des cas (Trinchet, Chaffaut et al. 2011). L’utilisation des critères non invasifs - valables uniquement en cas de cirrhose sous-jacente - doit se faire dans des conditions techniques et d’interprétation rigoureuses, notamment des examens d’imagerie, ce qui nécessite une discussion en RCP. En l’absence de ces conditions, la biopsie est indispensable.

      Par ailleurs, l’absence d’histologie pénalise la recherche dans la mesure où l’étude de fragments tumoraux est essentielle aux progrès des connaissances sur les mécanismes de la carcinogenèse et la détermination de biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements (intérêt des tumorothèques).

      7.2.1.2.2. Examens
       
      7.2.1.2.2.1. Imagerie


      La caractérisation du ou des nodule(s) repose sur l’examen de leur vascularisation. La standardisation de l’imagerie (technique et interprétation) est un enjeu important qui a conduit à la création du système LID-RADS (Liver Imaging Reporting and DataSystem) (Santillan, Cherniayk et al, 2017) définissant radiologiquement plusieurs catégories de nodules allant du nodule bénin au CHC. Les critères définissant chaque catégorie doivent cependant encore être validés dans de plus larges séries avant une utilisation généralisée.

      • Le scanner hélicoïdal et l’IRM avec triple acquisition artérielle, portale et tardive sont les deux examens de référence ; le signe le plus évocateur de CHC est l’existence d’un nodule hypervascularisé au temps artériel précoce (wash-in) avec lavage (wash-out : hypodensité ou hypointensité par rapport au parenchyme hépatique non tumoral) à la phase portale ou à la phase tardive par rapport au parenchyme non-tumoral (EASL-EORTC 2012); cet aspect correspond à des nodules « déportalisés » ayant un apport artériel exclusif ; cette diminution du rehaussement au temps portal par rapport au foie non-tumoral est à distinguer d’une simple diminution du signal par rapport au temps artériel, qui peut être observée dans presque toutes les tumeurs hépatiques bénignes et malignes.
      • L’IRM semble être un peu supérieure au scanner en termes de sensibilité pour la détection et la caractérisation des nodules, permettant notamment de distinguer nodule de régénération et nodule cancéreux (Colli, Fraquelli et al. 2006).
      • L’échographie de contraste est le plus récent des examens permettant de caractériser la vascularisation d’un nodule. Sa sensibilité pour dépister l’hypervascularisation à la phase artérielle est supérieure à celle du scanner (Bolondi, Gaiani et al. 2005). La cinétique du wash-out  en échographie de contraste est d’autant plus lente que le CHC est bien différencié. Cependant, une étude récente montre que des cholangiocarcinomes peuvent avoir en échographie Sonovue une dynamique de remplissage et de lavage identique à celle d’un CHC. De ce fait l’échographie avec produit de contraste n’est pas recommandée pour le diagnostic non invasif de CHC (Rimola, Forner et al. 2009).

      Par ailleurs l’échographie de contraste est peu accessible et n’est pas adaptée au bilan d’extension du fait de son incapacité à étudier l’ensemble du foie. Par définition, un wash-out suppose l’existence d’une hypervascularisation à la phase artérielle, qui peut être fugace et survenir entre 15 et 30 secondes après le début de l’injection intraveineuse. Cependant les nodules hypodenses à toutes les phases sont a priori des macronodules cirrhotiques, qui doivent être particulièrement surveillés en raison de leur risque de transformation en CHC. Une étude ayant comporté un suivi longitudinal rapporte l’apparition d’une prise de contraste dans 60 % des cas (Vullierme, Paradis et al. 2010).

      7.2.1.2.2.2. Ponction biopsie du foie tumoral


      La biopsie est utile au diagnostic. En son absence, il a été constaté un pourcentage non négligeable de patients transplantés « pour un très probable CHC de moins de 2 cm » sans tumeur retrouvée à l’analyse de l’explant hépatique (Compagnon, Grandadam et al. 2008). D’autre part, un certain nombre de nodules correspondent, après examen histologique, à des nodules hépatocytaires bénins, à des lésions non hépatocytaires (hémangiomes, cholangiocarcinomes) ou à des formes mixtes (hépatocholangiocarcinomes) ; enfin, la cirrhose est un état pré-néoplasique où se développent des nodules cirrhotiques dont certains, les nodules dysplasiques, ont un potentiel certain de malignité, et dont le sous-typage histologique (bénins, dysplasiques de bas ou haut grade de malignité) est important pour la prise en charge. La co-existence possible de CHC et de cholangiocarcinome sur foie cirrhotique peut conduire à réaliser des biopsies sur plusieurs nodules chez le même patient si ceux-ci ont des comportements différents en imagerie. 

      • La biopsie est utile pour la caractérisation des tumeurs à vise thérapeutique

      La caractérisation des tumeurs dévient un élément indispensable pour la prise en charge. En effet, de plus en plus de données montrent que les CHC sont des tumeurs très hétérogènes au niveau anatomo-pathologique et moléculaire, pouvant définir des sous-types histologiques et avec des profils d’expression génétique qui permettent d’établir des classifications transcriptomiques du CHC (Zucman-Rossi, Villanueva et al.2015). Récemment un groupe français a proposé une classification en 6 sous-types basée dans des critères cliniques, histologiques, génétiques  et moléculaires (Calderaro, Couchy et al. 2017). L’ensemble de ces connaissances permettront dans un futur proche un diagnostic plus précis et une stratégie thérapeutique adaptée à chaque groupe de patient. Dès maintenant,  il semble raisonnable qu’un échantillon de la tumeur et, si possible, du foie non-tumoral soit disponible chez tous les patients susceptibles de recevoir un traitement.

      • La biopsie est également utile pour l’évaluation pronostique dans la mesure où le grade de différenciation tumorale est un facteur pronostique du CHC (Sia, Villanueva et al. 2017)


      La biopsie utilisant des aiguilles de 14 à 18 G, qui fournit un matériel tissulaire permettant une analyse histologique, doit être préférée à la ponction aspiration à l’aiguille fine de 20 à 25 G qui ne permet qu’une analyse cytologique. Il est essentiel, chaque fois que c’est possible, de comparer des fragments de foie tumoral et non tumoral (Vullierme, Paradis et al. 2010).

      La biopsie doit être faite au travers d’une épaisseur notable de parenchyme non tumoral et avec une protection du trajet pariétal (aiguille coaxiale).

      Lorsqu’une transplantation est envisagée, la biopsie ne doit pas être faite avant d’avoir contacté le centre référent en raison du risque d’essaimage du trajet de ponction, évalué à 2 % (Stigliano, Marelli et al. 2007), même si la réalisation d’une biopsie ne semble pas affecter l’évolution oncologique des patients avec un CHC en indication de transplantation (Fuks,Cauchy et al. 2014)

       

      • En cas de traitement percutané, une biopsie par l’aiguille introductrice doit être faite lors de la première séance.

      Une étude prospective a évalué la performance de la biopsie dans le diagnostic des nodules solitaires de diamètre inférieur à 2 cm, détectés par échographieLe diagnostic de CHC est confirmé à la première biopsie dans 70 % des cas et, en cas de première biopsie négative, le taux de faux négatifs atteint encore 39 % à la seconde biopsie (Forner, Vilana et al. 2008). Il est probable que la performance de la biopsie sera augmentée par l’utilisation de marqueurs moléculaires de CHC, d’autant que certains sont applicables sur tissu inclus en paraffine. Cependant les classifications moléculaires ne sont pas encore prêtes pour une utilisation en pratique clinique.

      • En pratique, une biopsie « négative » n’élimine pas le diagnostic de CHC.

        Selon les recommandations de l'AASLD, les biopsies des nodules de petite taille doivent être examinées par des anatomopathologistes experts. En cas de biopsie négative d'un nodule suspect, les malades doivent être suivis par échographie et/ou scanner ou IRM tous les 3 à 6 mois jusqu'à ce que le nodule disparaisse, augmente de taille ou remplisse les critères diagnostiques de CHC ; si le nodule augmente de taille et reste  atypique, une nouvelle biopsie est recommandée (2012).

       

      7.2.1.2.3. Critères de diagnostic du CHC
       

      Références

      • Analyse histologique d’un fragment tumoral obtenu par ponction dirigée sous échographie ou scanner, comparé, chaque fois que c’est possible, à un fragment de foie non tumoral prélevé simultanément (niveau de recommandation : accord d’experts).

      Options

      En cas de nodule chez un patient cirrhotique, utilisation de critères non invasifs en particulier chez les patients non accessibles à la biopsie ; la validité de ces critères, qui ont été actualisés en 2011 par l’AASLD, nécessite :

      • La certitude du diagnostic de cirrhose ;

                    - le respect de recommandations techniques concernant la réalisation des examens d’imagerie, décrites sur le site de la Société française de radiologie ;

                    - que le diagnostic soit validé par une RCP « spécialisée », c’est-à-dire comportant au moins les compétences en hépato-gastroentérologie/hépatologie, radiologie diagnostique et interventionnelle, chirurgie hépatique et transplantation, oncologie médicale et oncologie radiothérapie (Bruix and Sherman 2011).

      • Dans ces conditions, le diagnostic de CHC peut être retenu pour les nodules de diamètre supérieur à 1 cm si, lors de l’exploration par une technique d’imagerie en coupe avec injection de produit de contraste et acquisition en 4 phases (scanner ou IRM), l’aspect est typique de CHC (nodule hypervascularisé à la phase artérielle avec wash-out à la phase portale ou à la phase tardive).

      Si l’aspect n’est pas typique, on peut soit explorer le nodule avec l’autre technique d’imagerie, soit réaliser une biopsie.

      Les nodules de diamètre ne dépassant pas 1 cm doivent être surveillés par échographie (et/ou TDM ou IRM) tous les 3 mois. S’il n’y a pas d’augmentation du diamètre avec un recul de 2 ans, on peut revenir à la périodicité habituelle de la surveillance échographique (niveau de recommandation : grade C).

       
       
      • La présence de facteurs de risque de CHC (âge > 55 ans, sexe masculin, caractère évolué de la cirrhose), l’augmentation de la taille du nodule ou de l’alpha-fœtoprotéine (en l’absence d’élévation importante des transaminases) lors d’un contrôle réalisé à court terme et la présence d’une obstruction portale ayant les caractères d’une obstruction vasculaire tumorale (hypervascularisation et élargissement de la veine), sont également des arguments en faveur du diagnostic de CHC. Certains CHC infiltrants(10-15 % des cas) sont de diagnostic difficile, en l’absence de lésion focale en imagerie, et sont peu accessibles au traitement.
      • Une élévation de l’alpha-fœtoprotéine (AFP), même supérieure à 400 ng/ml, n’est pas suffisante pour poser le diagnostic de CHC, celle-ci pouvant être liée à des tumeurs germinales ou d’autres tumeurs digestives (Bruix and Sherman 2011, 2012).

       

      7.2.2. Eléments nécessaires à la discussion thérapeutique


      Contrairement aux autres tumeurs solides, pour lesquelles la décision thérapeutique est prise en fonction de la classification TNM, il n’y a pas de classification pronostique consensuelle pour le CHC (Olthoff, Forner et al. 2011). De nombreuses classifications ou scores ont été proposés (Okuda, BCLC [qui est plus un algorithme thérapeutique qu’un score pronostique], CLIP, GRETCH, TNM-AJCC…) mais les études les comparant ont donné des résultats discordants. Même si la classification BCLC est souvent mise en avant dans les recommandations internationales, elle comporte certaines imperfections en particulier en situation palliative où la classe C regroupe des malades et des tumeurs de pronostics différents. Pour l’inclusion dans les essais thérapeutiques en situation palliative, il a été ainsi montré que la classification du CLIP (Cancer of the liveritalianprogram) était la plus performante (Collette, Bonnetain et al. 2008).

      En pratique, en dehors des essais, la proposition thérapeutique doit être élaborée en RCP en fonction de l’extension tumorale, l’état du foie sous-jacent et l’état général du patient.
       

      7.2.2.1. Bilan d'extension tumorale


      Il comporte, outre l’examen clinique et l’AFP, IRM abdominal + scanner thoracique (avec injection de produit de contraste) ou scanner thoraco-abdominal, afin de préciser la morphologie tumorale (localisation, nombre et taille des lésions, présence d’une capsule et/ou de tumeurs « filles »), la vascularisation portale et sus-hépatique, l’existence d’adénopathies ou de métastases viscérales (poumons, os, surrénales…), et le retentissement sur les voies biliaires. Le scanner permet le calcul des volumes hépatiques. L’écho-Doppler précise l’état des flux portal et sus-hépatique. Aucun examen d’imagerie ne détecte les CHC de très petite taille, fréquemment associés aux tumeurs visibles. Scanner cérébral et scintigraphie osseuse sont à effectuer en cas de point d’appel clinique.

      Des développements sont en cours pour l’utilisation du TEP-scan (Sharma, Martin et al. 2013) avec l’évaluation de nouveaux traceurs telle que la choline qui semble améliorer la détection des lésions extra-hépatiques (Lopci, Torzilli et al. 2015). Cependant, en dehors de protocoles de recherche clinique le TEP-Scanner n’a pas de place dans le bilan d’extension du CHC.

      7.2.2.2. L’évaluation du foie non tumoral est essentielle


      La nature histologique du foie non tumoral, c’est-à-dire le niveau d’atteinte en termes de fibrose, doit être connue.

      Il faut faire le bilan étiologique de l’hépatopathie, les indications thérapeutiques pouvant dépendre de l’étiologie.

      En cas de fibrose sévère (cirrhose ou score Metavir F3), il convient d’évaluer la sévérité de l’hépatopathie : bilan clinique, biologique (TP, albuminémie, bilirubinémie, ALAT/ASAT), détermination du score de Child-Pugh, détermination du score MELD (Model for end-stage liver disease), et recherche de signes d’hypertension portale (endoscopie, écho-Doppler, numération plaquettaire). Lorsqu’une résection est envisagée, le volume de foie restant est évalué par volumétrie. Certains y ajoutent des tests « fonctionnels » clairance du vert d’indocyanine) et/ou l’évaluation de l’hypertrophie du futur foie restant au décours d’une embolisation portale, et/ou, en l’absence de signes endoscopiques d’hypertension portale, une mesure de la pression portale par cathétérisme sus-hépatique.


      7.2.2.3. Bilan général
       
      • L’état général et d’activité doit être évalué (grade OMS) ; 
      • Les comorbidités et cancers liés au terrain doivent être recherchés, en particulier en cas de cirrhose alcoolique et/ou de tabagisme associé, notamment si une transplantation est envisagée : insuffisance cardiaque et respiratoire, cancers broncho-pulmonaires, ORL et du tractus digestif supérieur.
      • Les éléments du syndrome dysmétabolique (HTA, diabète, dyslipidémie) et ses complications (en particulier les coronaropathies), doivent être recherchés car fréquemment associés au CHC et sources possibles de difficultés dans la prise en charge (risque opératoire, traitement par anti-agrégants plaquettaires, stents actifs…) ;
      • Un bilan préopératoire en concertation avec l’anesthésiste (EFR, gazométrie, ECG, échocardiographie, scintigraphie myocardique…) doit être effectué si la chirurgie est envisagée ; les contre-indications au sorafenib doivent être recherchées en cas d’orientation vers un traitement palliatif.
         
      7.2.2.4. Au terme du bilan, il est nécessaire :
       
      • d’avoir évalué l’état du foie non tumoral ;
      • d’avoir la certitude ou au moins une forte probabilité du diagnostic de CHC ;
      • d’avoir évalué l’extension tumorale ;
      • d’avoir recherché des signes de mauvais pronostic (« agressivité de la tumeur »), c’est-à-dire une extension vasculaire, le caractère infiltrant de la tumeur, une AFP > 1 000 μg/L, ou une évolutivité rapide jugée sur l’imagerie et/ ou l’augmentation de l’AFP.
      • d’avoir évalué l’état général.

       

      7.3. Traitement
       
       
       
      7.3.1. Traitements à visée curative
       
      7.3.1.1. Transplantation
       
      7.3.1.1.1. Transplantation


      Elle n’est indiquée que chez les patients atteints de CHC sur cirrhose, chez qui elle est considérée comme le traitement théorique « idéal » car traitant la tumeur et sa cause. L’indication consensuelle au niveau international est le CHC strictement localisé au foie, soit unique et mesurant de 2 à 5 cm de diamètre, soit sous forme de 2 ou 3 nodules ne dépassant pas 3 cm de diamètre, en l’absence de thrombose portale ou hépatique, y compris segmentaire (= critères de Milan = « petit CHC ») (Mazzaferro , Regalia  et al. 1996). Dans ces conditions, la transplantation hépatique (TH) guérit 2/3 des malades avec des résultats comparables à ceux de la TH pour cirrhose sans tumeur (Bruix and Sherman 2005) ;(Clavien, Lesurtel et al. 2012). Des études rétrospectives ont montré à 5 ans des taux de survie globale de 63 à 80% et des taux de récidive de 4 à 20%. Cependant, de fréquentes contre-indications (âge, état physiologique, co-morbidités, alcoolisme actif, refus d'un traitement au long cours), et la pénurie de greffons en limitent les indications.

      Le CHC représente en France 30 % des 1000 transplantations réalisées chaque année. En pratique, une indication de TH est discutée chez 10% des patients atteints de CHC, et elle est réalisée chez 3 à 4%. Cette auto-limitation est la conséquence de la pénurie de greffons et l’on observe deux tendances pour optimiser les résultats de la transplantation. La première est de privilégier la résection ou la destruction percutanée pour les CHC uniques. La seconde, à l’inverse, est d’élargir, de façon prudente, les indications de TH au-delà des critères de Milan. Plusieurs équipes ont rapporté de bons résultats chez des malades rentrant dans des critères plus larges que ceux de Milan : critères de San Francisco, critères 5-5, critères « up-to seven » (Decaens, Hurtova et al. 2009, Mazzaferro, Llovet et al. 2009). En France, cet élargissement des critères n’a pas été associé à une aggravation du pronostic, le taux de survie à 5 ans semblant identique à celui d’autres pays ayant conservé des critères restrictifs. Les critères d’attribution des greffons ont donc changé en 2013 avec l’adoption par l’Agence de la BioMédecine du score AFP. En effet, il a été montré que jusqu’à un score de 2, les résultats de la greffe pour CHC sont excellents (Duvoux, Roudot-Thoraval et al. 2012). Ces résultats français ont été confirmés par une étude sud-américaine (Piñero, TisiBañaet al. 2016) et italienne (Notarpaolo, Layeseet al. 2017).

      • En pratique, pour les patients ayant un CHC au-delà des critères de Milan et pas de contre-indication à la TH, il est conseillé d’en référer à un centre de TH et de discuter cette option en RCP de recours.

      En raison de l’allongement du délai avant TH, qui est passé pour les CHC de 3 mois dans la période 2003-2005 à 12 à 18 mois en 2014, il existe un risque de progression tumorale qui pose le problème d’un traitement « d’attente ». Son intérêt et ses modalités ne sont pas clairement définis.

      • En pratique, la plupart des centres décident soit d’effectuer un traitement d’attente par chimioembolisation artérielle, soit d’opter pour un « premier traitement curatif », résection ou destruction percutanée.

      Un down-staging par ces traitements ramène parfois dans les critères de transplantation des tumeurs initialement au-delà de ces critères conduisant à rediscuter une transplantation. La place du down-staging dans la stratégie de transplantation reste cependant à affiner même si des expériences nord-américaines de plus grande ampleur montrent les bons résultats de cette stratégie. Il est donc capital de penser à la transplantation hépatique à chaque nouvelle évaluation tumorale des malades et de ne pas hésiter à demander un avis en centre de transplantation.

      En pratique, compte-tenu de l’ensemble de ces données, l’inscription et le maintien sur la liste de transplantation en France se fait actuellement en fonction du « score alpha-fœtoprotéine » élaboré par les centres de transplantation, réévalué tous les 3 mois en liste d’attente (cf. tableau)

      • tumeur < 2 cm l’évolution sur la liste de transplantation se fait selon le score de MELD sans tenir compte du CHC
      • tumeur > 2 cm le score AFP est calculé (tableau ci-dessous). Si le score est > 2, les points donnés par l’ancienneté d’inscription sur liste sont annulés

       

      La TH avec donneur vivant peut être envisagée si le délai d’attente prévisible parait excessif, mais sa place reste actuellement très marginale en France.

      En résumé, la transplantation s’inscrit dans une stratégie globale de prise en charge du CHC. De ce fait, le choix de réaliser des traitements en attente de greffe et le type de traitements doivent être établis en collaboration avec le centre de transplantation. Les patients potentiellement éligibles à une transplantation doivent donc être discutés dès le diagnostic initial de CHC, avant tout traitement, afin de définir avec le centre la meilleure stratégie.  De même, des malades initialement inéligibles qui le deviennent, doivent être adressés à un centre de transplantation.

       
      7.3.1.1.2. Résection


      Pour les CHC sur cirrhose, elle est discutée chez les patients ayant une fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) et sans signe d’hypertension portale (Bruix and Sherman 2005, Bruix and Sherman 2011) . Le volume du futur foie restant doit représenter au moins 40% du volume hépatique total. Lorsqu’une hépatectomie droite est envisagée, celle-ci ne doit être réalisée que si une embolisation portale droite préalable a hypertrophié le foie gauche.

      Dans ces conditions, la mortalité post-opératoire est < 5 %, et les taux à 5 ans de survie globale et sans récidive sont respectivement d’environ 50% et 30% (Bruix and Sherman 2005). Du fait de l’amélioration du bilan pré-opératoire, de la technique chirurgicale et du contrôle de la maladie hépatique sous-jacente, des séries récentes ont rapporté un taux de survie sans récidive à 5 ans de 65% (Cherqui, Laurent et al. 2009) voire plus (Lim, Chow et al. 2012).

      On admet actuellement que le meilleur candidat à la résection a un seul nodule tumoral de moins de 5 cm. Il a cependant été publié par des centres spécialisés de bons résultats en termes de survie après résection de tumeurs plus volumineuses et/ou multiples (Regimbeau, Farges et al. 1999, Delis, Bakoyiannis et al. 2010). Chez les malades non-candidats à une TH, l’existence d’une thrombose portale néoplasique homolatérale à la tumeur n’est pas une contre-indication à la résection si elle n’atteint ni la convergence ni le tronc de la veine porte (Shi, Lai et al. 2010)  Cependant, dans cette situation, la chirurgie ne  semble pas apporter de bénéfice de survie globale par rapport au  sorafenib (Costentin C , Deceans T et al 2017). 

      Idéalement, la résection d’un CHC doit consister en une résection anatomique comportant des marges de 2 cm (Shi, Guo et al. 2007, Slim, Blay et al. 2009). L’abord laparoscopique semble permettre d’étendre les indications de résections limitées aux patients Child-Pugh B ayant de petites tumeurs superficielles.

      En l’absence de fibrose importante du foie non tumoral, la résection est le traitement de référence et les possibilités sont plus importantes qu’en cas de cirrhose, même pour les grosses tumeurs.

      7.3.1.1.3. Destruction percutanée


      C’est une alternative à la chirurgie ; méthode simple et habituellement bien tolérée, elle a l'avantage de préserver le parenchyme non tumoral. L’alcoolisation a été remplacée par la radiofréquence, qui nécessite moins de séances et, surtout, est associée à une survie sans récidive locale et globale plus longue (Cho, Kim et al. 2009). Un traitement par radiofréquence monopolaire est envisageable si la tumeur mesure moins de 3 cm, est accessible à la ponction sous échographie ou scanner, et se situe à distance du hile et des grosses voies biliaires. Une anastomose bilio-digestive ou une ascite importante sont des contre-indications.

      Les durées de survie les plus longues sont observées chez les malades en rémission complète après traitement d’un CHC ≤ 3 cm de diamètre (Camma, Di Marco et al. 2005).

      Si la radiofréquence est impossible, l’alcoolisation percutanée est une alternative pour les CHC < 2 cm.

      Il est admis qu’une destruction percutanée doit être proposée aux malades ne relevant pas d’une résection ; en fait, cette hiérarchie entre les 2 méthodes ne repose pas sur un niveau de preuve suffisant pour les petits CHC. A ce jour, nous disposons de 6 études randomisées et de 6 études rétrospectives ayant comparé la résection hépatique à la radiofréquence. L’ensemble de ces études présente une puissance statistique limitée du fait d’effectifs de malades restreints. Parmi les études randomisées, seulement 2 études sont positives en survie globale et 3 en survie sans récidive en faveur de la chirurgie. Parmi les études rétrospectives, 2 études sont positives en survie globale en faveur de la chirurgie et deux en survie sans récidive en faveur de la chirurgie. La majorité des études montre un nombre de complications majeures significativement inférieur après la radiofréquence par rapport à la chirurgie.

      Les deux techniques donnant des résultats équivalent pour les nodules de CHC < 3 cm, le choix de la thérapeutique la plus adaptée au patient, doit se faire en tenant compte de la taille, de la localisation de la tumeur, du stade de l’hépatopathie sous-jacente, et du projet thérapeutique global (attente de transplantation hépatique ou non…).

      7.3.1.1.4. Traitement adjuvant


      Après un traitement à visée curative par résection ou destruction percutanée, il y a un risque élevé de récidive locale (échec du traitement) ou à distance (nouveau CHC). Cela pose le problème d’un traitement adjuvant ; un essai randomisé suggère l’intérêt de l’injection intra-artérielle hépatique de lipiodol radioactif (Lipiocis®) (Lau, Lai et al. 2008), néanmoins, du fait de sa toxicité, en particulier pulmonaire, le lipiodol radioactif n’est plus disponible en France. Plusieurs essais conduits en Asie (essentiellement sur des CHC développés sur cirrhose virale B) suggèrent l’intérêt d’une immunothérapie adoptive (Wang, Liu et al. 2016)  mais cette stratégie reste difficile à mettre en place. Lesorafenib en traitement adjuvant après résection ou destruction per-cutanée a fait l’objet de plusieurs études dont une étude randomisée de phase III (Etude Storm) négative (Bruix, Takayama et al. 2015).

      Il n’y a donc pas de preuve pour recommander actuellement un traitement adjuvant (Bolondi, Gaiani et al. 2005, Bruix and Sherman 2005, Trinchet 2009, Bruix and Sherman 2011, 2012).  En revanche, la prise en charge parallèle de l’hépatopathie chronique améliore son pronostic et pourrait réduire le risque de récidive tumorale. Cette prise en charge concerne le traitement étiologique, y compris pour les infections virales C même s’il existe une controverse, les comorbidités et, en cas de cirrhose, la prévention des complications de l’hypertension portale.

      En 2016, une étude de cohorte rétrospective (Reig, Marino et al. 2016) a provoqué une controverse en suggérant un risque accru de récidive de CHC chez les malades traités et guéris par les nouveaux antiviraux d’action-directe (AAD). Dans cette cohorte 58 malades avec un suivi médian de 5,7 mois, 16 malades (27,6%) ont développé une récidive. Suite à cette publication, différentes équipes ont rapportés leur expérience montrant des résultats discordants expliqués par des limites méthodologiques des différents études. Cependant, l’analyse des trois cohortes françaises incluant plus de 6000 patients avec cirrhose virale C (HEPATHER, CirVir et Cupilt), respectivement, il n’a pas été constaté d’augmentation dans le risque de récidive du CHC après le traitement par AAD (ANRS, 2016). Ces résultats rassurants ont été confirmés par plusieurs autres cohortes de grande taille et une méta-analyse.

      L’administration des AAD qui a été initialement priorisée chez des patients plus âgés, avec une fonction hépatique altérée et plus de comorbidités pourrait expliquer le risque plus élevé de développer un CHC au décours du traitement. Chez ces patients il est donc recommandé de réaliser une imagerie en coupe avant de mettre en place le traitement par AAD.

      7.3.1.2. Traitements palliatifs
       
      7.3.1.2.1. Chimioembolisation artérielle


      Deux essais de phase III et deux méta-analyses ont rapporté en 2002 une prolongation de survie (+ 20% de survie à 2 ans) chez les malades traités (Llovet and Bruix 2003, Bruix and Sherman 2011). La différence avec les essais négatifs précédents était que seuls les malades ayant une fonction hépatique conservée avaient été inclus ; d’autre part, les malades étaient atteints principalement de CHC sur hépatopathie chronique virale. L’intérêt de la chimioembolisation (CE) dans les CHC sur cirrhose alcoolique reste controversé : les résultats de l’essai FFCD 9402 (absence de gain de survie chez les malades traités) confirment ceux des études précédentes concernant les mêmes malades (Doffoel, Bonnetain et al. 2008). L’indication consensuelle pour la CE est « traitement palliatif de première ligne des CHC évolués (en pratique multinodulaires), en l’absence de métastase et d’anomalie significative du flux portal, chez les malades Child-Pugh A ou B7, asymptomatiques et en bon état général (OMS 0) » (Bruix and Sherman 2005, 2012). Les obstructions tumorales portales non tronculaires (stade C de la classification BCLC) ne représentent pas une contre-indication absolue à la chimioembolisation, néanmoins les résultats dans cette situation sont décevants, avec un risque élevé d’échec du traitement et un bénéfice non démontré par rapport au traitement recommandé par sorafénib.

      • Les modalités de la CE (type de chimiothérapie, agent d’embolisation, avec ou sans lipiodol, répétition systématique ou à la demande des séances) et de surveillance après traitement ne sont pas consensuelles. Néanmoins, l’attitude actuelle dans la plus part des centres est de privilégier des chimioembolisations sélectives ou hyper-selectives permettant une épargne plus importante du parenchyme non tumoral.Une étude rétrospective suggère que la CE hypersélective est plus efficace que la CE conventionnelle en termes de nécrose tumorale chez des malades en attente de TH  (Dharancy, Boitard et al. 2007). Il pourrait s’agir d’une option pour des CHC de petite taille en cas d’impossibilité du traitement chirurgical ou percutané, même si les résultats dans cette situation sont inférieurs à ceux attendus après destruction per-cutanée (Hocquel et,Seror et al. 2016). Pour être réalisable la CE hypersélective doit s’adresser à une tumeur mono- ou pauci pédiculée, et donc plutôt périphérique que centro-hépatique, et pas trop volumineuse (< 8 - 10 cm). L’état du foie non tumoral ne semble pas être un facteur limitant puisque le parenchyme non tumoral n’est pas concerné ; des résultats préliminaires suggèrent qu’une nécrose complète est obtenue dans plus de 50 % des cas.
      • D’autres modalités de CE utilisant des microsphères chargées de cytotoxiques sont disponibles ; elles ont l’avantage d’une meilleure standardisation de la technique, mais, bien qu’un meilleur profil phamacocinétique systémique du cytotoxique ait été constaté, leur supériorité sur la CE conventionnelle n’a pas été démontrée en termes de survie (Lammer, Malagari et al. 2010). Les billes chargées présentent par ailleurs une toxicité hépato-biliaire supérieure au lipiodol sur le foie non tumoral (Guiu, Deschamps et al.2012, Monnier,Giui et al. 2017).
      • Il existe un rationnel scientifique en faveur de l’association de la CE et d’anti-angiogènes. Cependant une telle association,  avec le Sorafenib (Lencioni, LLovet et al.2016) ou le Brivanib (Kudo, Han et al . 2014)) n’a pas montré d’allongement de la survie globale dans les études cliniques de phase II et III et ne doit donc pas être utilisée en pratique actuellement.
         
      7.3.1.2.2. Traitements médicamenteux


      Traitement de première ligne

      Après l’échec de multiples traitements systémiques en phase III incluant le tamoxifène, les anti-androgènes, l’interféron et l’octréotide et l’absence d’efficacité prouvée des chimiothérapies cytotoxiques en termes de survie, une avancée majeure a été représentée par la démonstration d’efficacité du sorafénib dans l’étude de phase III (essai SHARP) en 2007. 

      • Sorafénib

      Cet essai randomisé (N inclus = 602), comparant sorafénib et placebo chez des malades atteints de CHC évolué, a montré un allongement significatif de la survie globale (médiane : 10,7 mois vs 7,9 mois) et de la survie sans progression (5,5 mois vs 2,8 mois) dans le bras sorafénib, mais sans amélioration de la survie sans progression clinique et sans qu’il soit constaté de réponses tumorales selon les critères RECIST classiques (réponses partielles : 2,3%). Des effets indésirables sévères (grade ≥3) ont été observés chez 8% des malades traités (diarrhée et syndrome mains-pieds) (Llovet, Ricci et al. 2008). Des résultats identiques ont été constatés dans un essai de phase III avec les mêmes critères d’inclusion dans la zone Asie-Pacifique (Cheng, King et al. 2009).

      A la suite de ces essais, le sorafénib (Nexavar®) a bénéficié d’une extension d’AMM en octobre 2007 avec le libellé « indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire ». Considérant cette indication comme insuffisamment précise, compte tenu des critères d’inclusion et des résultats de l’essai SHARP, un groupe de travail PRODIGE-AFEF a retenu comme indication du sorafénib (Nexavar®): « Traitement palliatif du CHC non éligible pour un traitement spécifique (TH, résection chirurgicale,  destruction percutanée, CE), ou en récidive après traitement spécifique, chez les malades en état général conservé (OMS 0 à 2) et Child-Pugh A » (Boige, Barbare et al. 2008). Cette recommandation a été reprise par la Commission de transparence de la HAS en 2008. Une attention particulière doit être portée au bon usage du sorafénib exposé dans les recommandations du groupe de travail PRODIGE-AFEF (Boige, Barbare et al. 2008), Bien que dans l’essai SHARP le sorafénib n’ait été arrêté qu’en cas de progression symptomatique, la majorité des experts est en faveur de son arrêt devant une progression tumorale en imagerie, d’autant qu’il existe maintenant la possibilité de traitements de seconde ligne.

      • Autres inhibiteurs de tyrosine kinase

      De nombreux inhibiteurs de tyrosine kinase ont été étudiés en traitement de première ligne du CHC en phase II et III sans efficacité supérieure ou équivalente à celle du sorafénib en phase II ou  III, que cela soit en comparaison directe au sorafénib pour le sunitinib ou le brivanib (Johnson, Qin et al. 2013) ou en association avec une thérapie ciblée (erlotinib) ou une chimiothérapie (étude Gonext/PRODIGE 10).

      Cependant, très récemment, le lenvatinib (un inhibiteur des récepteurs 1 à 3 du VEGF, des récepteurs 1 à 4 du FGF, du récepteur α du PDGF, de RET et de KIT) a montré une efficacité équivalente au sorafenib dans une étude de phase III de non-infériorité chez des patients avec un CHC au stade B ou C de la classification BCLC, un stade A de Child-Pugh,etun indice ECOG PS ≤ 1 (SG médiane, à 13,6 mois (lenvatinib) vs 12,3  mois (sorafenib) (Cheng, Finn et al. 2017) . La durée médiane du traitement était de 5,7 mois pour le lenvatinib et de 3,7 mois (0,1-38,7) pour le sorafenib. La survie sans progression (7.4 vs 3.7 mois) était significativement augmentée dans le bras lenvatinib (HR 0.66) ainsi que le taux de réponses objectives selon les critères RECIST modifiés (24% vs 9%). Les effets indésirables les  plus courants pour le lenvatinib étaient l’hypertension (42%),  la  diarrhée (39%), la diminution de l'appétit (34%), la perte de poids (31%) et la fatigue (30%). (Référence : en cours de soumission). Le lenvatinib pourra donc être une alternative au sorafenib en traitement de première ligne après obtention d’une extension d’AMM (en cours de demande).

      Traitement de seconde ligne

      Plusieurs essais cliniques de phase II et III ont évalué l’intérêt d’un traitement de seconde ligne après échec (ou intolérance) du sorafenib. Ces études ont testé - contre placebo - principalement des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant les voies du VEGF, de l’EGF et c-met.

      A ce jour, deux études de phase III sont positives en seconde ligne :

      • Régorafénib

      L’étude RESORCE (Bruix, Qin et al. 2017) randomisée contre placebo,et en double aveugle a montré une efficacité du régorafenib (un inhibiteur deVEGFR1-3, c-Kit, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RAF-1, BRAF, p38) à la dose de 160 mg/jour trois semaines sur quatre, chez des patients CHILD A après échec du sorafenib. Le régorafenib augmente significativement la survie globale par rapport au placebo (10,6 mois versus 7,8 months). Les principaux effets indésirables sont représentés par l’hypertension artérielle le syndrome pied-main et la diarrhée. Le régorafenib apparait donc comme le traitement standard de seconde ligne après échec du sorafenib chez des patients ayant une fonction hépatique préservée (CHILD A).

      • Cabozantinib

      Les résultats de l’étude de phase III randomisée en double aveugle Celestial comparant en deuxième ou troisième ligne  le cabozantinib (un inhibiteur de MET, AXL and VEGFR-1, -2 and -3)  au placebo seront communiqués lors de l’ASCO-GI 2018. 760 patients avec une fonction hépatique préservée (CHILD A) ont été inclus pour recevoir le cabozantinib (60 mg/jour) ou le placebo. Un communiqué de presse en date du 16 octobre 2017 indique que l’objectif principal de l’étude est atteint avec une augmentation significative de la survie globale (HR=0,76).

      Traitements en développement

      De nombreux essais cliniques ont été menés au cours des dix dernières années en première ou seconde ligne.  Certains résultats prometteurs ont été observés et sont en cours de validation dans des études de phase III. Ils pourraient élargir à court terme l’arsenal thérapeutique.

      • Le ramucirumab est un anticorps antagoniste du récepteur 2 du VEGF, testé dans un essai de seconde ligne de phase III randomisé versus placebo (Essai REACH) chez des patients CHILD A en échappement ou intolérants au sorafénib (Zhu, Park et al. 2015). Bien que la médiane de survie globale ne soit pas significativement augmentée par rapport au placebo (9.2 vs 7.6 mois) un bénéfice significatif était observé dans le sous-groupe pré-défini des patients avec un taux d’a-foetoprotéine> 400 ng/ml. Une seconde étude de phase III a été spécifiquement dédiée aux patients avec aFP> 400. Les résultats sont en attente.
      • Des immunothérapies sont en cours de développement et font l’objet d’études de phase II et III en première ou seconde ligne. De multiples approches sont utilisées mais les traitements les plus développés sont les anti CTLA4 (tremelimumab (Sangro, Gomez-Martin et al 2013, Duffy, Ulahannan et al 2017)) et les anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab). Bien que les résultats des études de phase III de première ligne versus sorafénib ou de seconde ligne versus placebo soient encore en attente, des résultats très prometteurs ont déjà été obtenus en particulier avec le nivolumab dans l’étude ChecKMate 040 (N inclus = 262), ouverte non-comparative de phase I/II avec cohorte d’expansion (el-khoueiry, sangro et al. 2017). Le profil de tolérance était excellent avec survenue de 6% d’effets indésirables graves (pemphigoïde bulleuse, insuffisance surrénale, cytolyse hépatique). Le taux de réponses selon les critères RECIST classiques  était de 20%  et le taux de survie à 9 mois > 75% avec une médiane de survie non atteinte (> 13 mois) lors de l’analyse des résultats.
       
      7.3.1.3. Méthodes en développement


      Elles ont été évaluées seulement dans des essais de phase II. La preuve de leur efficacité n’ayant pas été démontrée, leur emploi doit être réservé aux essais thérapeutiques, ou discuté en RCP de recours, dans des cas où aucun autre traitement validé n’est possible.

      7.3.1.3.1. La radiochirurgie ou radiothérapie stéréotaxique (6 à 20 Gy/séance)


      Ce traitement a été évalué depuis le début des années 90. Des études de phase I et II ont montré la faisabilité et la reproductibilité de la technique à plus grande échelle grâce aux accélérateurs de dernière génération, avec des complications rares. Le contrôle local à 1 an et 2 ans est entre 90 et 100%, avec des taux de survie globale à 1 an et 2 ans respectivement de 80-90% et 70%. Cette technique est réalisable même pour de gros CHC, qui ne sont pas une contre-indication à la radiothérapie stéréotaxique - 6 séances de 6 à 9Gy en fonction de la dose reçue par le foie non tumoral (Andolino, 2011 ;Kwon, 2010 ; Bujold, 2013).

      Ce traitement peut être offert dans des services français expérimentés, ayant des équipements dédiés. Elle nécessite des accélérateurs de particules de dernière génération avec système d’imagerie intégré pour réaliser un gating respiratoire (synchronisation de la radiothérapie avec les mouvements respiratoires) ou du tracking hépatique (déplacement du faisceau en fonction des mouvements de la cible tumorale) pendant les séances. Ces méthodes permettent une meilleure tolérance en autorisant la respiration libre du patient, et peuvent ainsi être réalisées chez des patients plus fragiles notamment sur le plan cardio-respiratoire. Des systèmes de contention dédiés peuvent également être nécessaires.

      La radiothérapie stéréotaxique est réservée aux patients avec CHC unique ou paucinodulaire non accessibles à la résection chirurgicale, la transplantation et la radiofréquence. Elle s'applique aux lésions < 5 cm, car au-delà il existe un risque important d'hépatite radique.

       

      7.3.1.3.2. Radiothérapie conformationnelle focalisée à haute dose (≤5 Gy/séance)


      Un nodule de CHC peut être stérilisé par radiothérapie externe conformationnelle focalisée à haute dose avec une tolérance acceptable chez les patients Child-Pugh A (Merle, Mornex et al. 2009). Cette technique a l’avantage de délivrer de fortes doses d’irradiation sur le nodule tumoral en épargnant, de façon relative, le parenchyme hépatique péri-tumoral. Elle ne doit être discutée que chez les patients ayant un CHC unique ou paucinodulaire < 5 cm qui ne peuvent pas bénéficier des options curatives. Pour les CHC de plus grande taille (5 - 10 cm), la radiothérapie conformationnelle est possible. Mais les études de cohorte montrent qu'il est préférable de l'associer à la CE (Merle, 2014). La meilleure indication serait les CHC uniques de 4-10 cm non éligibles à la résection chirurgicale, la RFA ou la transplantation hépatique.

      L'essai TACERTE est la 1ère étude randomisée visant à valider cette stratégie. La faisabilité doit être évaluée après réalisation d’un scanner de simulation.

      7.3.1.3.3. La radiothérapie interne selective (Radioembolisation)


      Ce nouveau traitement consiste en l’injection intra-artérielle hépatique de microsphères porteuses d’Yttrium-90, associant une embolisation et une radiothérapie « interne» par rayonnement b-. Il est ainsi inutile d’isoler le patient en chambre plombée après la procédure. En l’absence de réel effet d’embolisation (justifiant d’utiliser le terme de radiothérapie interne sélective plutôt que le terme radioembolisation), l’existence d’une extension vasculaire portale n’est pas une contre-indication au traitement.

      Les premières études ont comparé la chimioembolisation et la radioembolisation. Dans ces études rétrospectives et de cohortes, le taux de réponse était de 40 à 50%, le temps à progression de 13 mois et la médiane de survie globale de 20 mois (Salem, Lewandowski et al. 2011). Dans deux études rétrospectives comparatives, la radioembolisation permettait un temps à progression supérieur à la chimioembolisation pour un taux de complications moindre, mais sans différence de survie globale (Hilgard, Hamami et al. 2010, Salem, Lewandowski et al. 2011).

      Ces études permettent de définir les contre-indications au traitement (Child-Pugh>7, hyperbilirubinémie>35 mcmol/L l’ascite clinique, l’existence d’un shunt digestif qu’on n’aurait pas pu emboliser) et les mauvaises indications (envahissement hépatique majeur >50%, maladie extra-hépatique significative, thrombose portale tronculaire).

      Récemment, les résultats de deux essais de phase III randomisés ont été communiqués chez des patients ayant échappé à la chimioembolisation et en indication théorique de traitement par sorafénib.

      • L’essai français SARAH (Vilgrain, Bouattour et al. 2017) comparant la radioembolisation au traitement par sorafénib a inclus 459 patients. L’objectif principal de l’étude (amélioration de la survie globale) n’était pas atteint (8 mois pour le bras radio-embolisation vs 9,9 mois pour le bras Sorafenib, HR = 1,15 (IC 95 % : 0,94-1,41) Log-rank p = 0,18). De même il n’existait pas d’amélioration de la survie sans progression (4,1 vs 3,7 mois, p=0,256, HR = 1,03 (IC 95% : 0,85-1,25) Log-rank P = 0,76). Même si les effets indésirables - notamment fatigue et diarrhée - sont moins fréquents dans le groupe radioembolisation (76 % versus 94%)et que l’analyse de la qualité de vie en faveur de ce groupe, cette étude négative ne permet pas de positionner définitivement la radioembolisation comme une alternative au traitement par sorafénib.
      • L’essai SIRveNIB (Chow, Ghandi. 2017) est un essai similaire dans sa conception à l’essai SARAH, mené en Asie. 360 patients (182 Y90, 178 sorafénib) ont été inclus dont 30.6% avec présence d’une thrombose portale. La survie globale n’était pas significativement supérieure dans le groupe radioembolisation (8.54 and 10.mois). Le temps à progression était de 5,88 vs 5,36 mois (HR 0,93) et la survie sans progression de 5,29 vs 5,06 mois (HR 0,94). Cette étude est donc aussi négative, n’atteignant pas son objectif principal.

      La place de la radio-embolisation dans la stratégie thérapeutique n’est pas encore définie ; elle est actuellement évaluée dans des essais, et est accessible en France dans le cadre de ces essais thérapeutiques.

       

      7.3.1.3.4. Nouvelles modalités de destruction percutanée


      De nouvelles méthodes (radiofréquence multipolaire, électroporation irréversible) sont en cours d’évaluation. Notamment, l’utilisation de sondes multipolaires permettrait de traiter de façon curative des tumeurs plus volumineuses, en particulier celles mesurant entre 3 et 5 cm (Seror, N'Kontchou et al. 2008) (Hocquelet, Aubé et al. 2017).

      L’association CE - destruction percutanée semble également contrôler des tumeurs plus volumineuses jusqu’à 7 cm (Peng, Zhang et al. 2013). Cette association reste à évaluer dans de grands essais.
       

      7.3.2. Indications thérapeutiques
       
      7.3.2.1. CHC sur cirrhose


      La discussion se fait à partir de 2 critères principaux, l’extension tumorale et l’état anatomique et fonctionnel du foie non tumoral. D’autre part, les indications de résection, destruction percutanée et CE sont limitées aux malades en bon état général (OMS 0-1) et celles du sorafénib aux malades en état général « conservé » (OMS ≤ 2).

      En pratique, en RCP, la stratégie thérapeutique est orientée par le bilan d’extension et le score de CHILD.

      Trois situations sont schématiquement possibles :

      1. pour les CHC sans extension vasculaire ou extra-hépatique avec un score aFP< 2 et/ou entrant dans les classiques critères de Milan (« petits CHC »), un traitement curateur doit être envisagé de principe. Le choix du traitement est influencé par le score de CHILD
         
      2. en cas d’extension vasculaire macroscopique segmentaire ou tronculaire et/ou d’extension extra-hépatique un traitement palliatif doit être envisagé et discuté selon le score de CHILD et l’index OMS
         
      3. dans certains cas, chez des malades Child-Pugh A, l’option curative ou palliative peut ne pas être évidente et justifier la discussion du dossier en RCP de recours afin de bénéficier, en particulier, de l’expertise d’équipes de transplantation, et de radiologie interventionnelle (niveau de recommandation : accord d’experts). Il s’agit par exemple des patients avec nodule unique volumineux relevant éventuellement d’une résection, ou de malades avec CHC multifocal au-delà des critères de transplantation mais pouvant bénéficier d’une stratégie de down-staging.
         

      7.3.2.1.1. CHC accessible à un traitement curateur

       

      Il s’agit des CHC qui sont potentiellement éligibles à une transplantation hépatique (d’emblée ou après down-staging efficace), définis par un score a FP< 2 et incluant le groupe des CHC entrant dans les critères de Milan.

       

      7.3.2.1.1.1. Cirrhose Child-Pugh A


      Recherche de contre-indication à la transplantation hépatique (TH) :âge > 70 ans, métastase extra hépatique y compris ganglionnaire, maladie extra hépatique sévère, infection VIH non contrôlée, obstruction portale néoplasique.

      7.3.2.1.1.1.1. En l'absence de contre-indication à la TH :


      Références

      • Référer à un centre de transplantation (niveau de recommandation : grade B).
      • Discussion d’un traitement local (résection hépatique, destruction percutanée, CEL). Selon les équipes, trois OPTIONS peuvent être discutées :

      a) mise sur liste d’attente sans traitement néo adjuvant si le délai d’attente prévisible est court ;
      b) traitement local et mise sur liste d’attente ;
      c) traitement local à visée curative (destruction percutanée ou résection), transplantation «de sauvetage» discutée en cas de récidive, option à privilégier en cas de CHC inférieur à 2-3 cm de diamètre. La stratégie thérapeutique doit être d’emblée discutée avec le centre de transplantation (niveau de recommandation : grade C). 

      7.3.2.1.1.1.2. En présence de contre-indication à la TH :


      Références

      • Discussion entre résection et destruction percutanée, (niveau de recommandation : grade B).
      • En cas de contre-indication à la résection ou à une destruction percutanée, discussion de chimioembolisation hypersélective ou de radiothérapie stéréotaxique dans un centre régional de référence (avis d’expert)

      Critères permettant de choisir entre destruction percutanée et résection chirurgicale en cas de petit carcinome hépatocellulaire (aucun critère n’est en lui-même décisif).

      Traitement néo-adjuvant ou adjuvant après résection ou radiofréquence :


      Références

      • Pas de traitement adjuvant (niveau de recommandation : grade C)
      • Prise en charge de l’hépatopathie chronique
      • Traitement étiologique : arrêt de l’alcool, éradication du VHC, contrôle du VHB…
      • Prise en charge des comorbidités : alcool, surpoids, diabète…
      • En cas de cirrhose, recherche de VO et autres lésions d’HTP et traitement préventif éventuel.
         

      Essais cliniques

      • RTF-2 : étude pilote de phase-II non randomisée multicentrique chimioembolisation + radiothérapie de conformation en néoadjuvant de la résection chirurgicale de CHC  de grande taille (> 5 cm). Coordonnateurs : P Merle et F Mornex (Lyon).

      7.3.2.1.1.2. Cirrhose Child-Pugh B et C


      Le problème thérapeutique est la sévérité de la cirrhose et non le CHC.

      Références

      • Transplantation hépatique (TH) pour cirrhose grave, à discuter avec un centre de référence (niveau de recommandation : grade C).
      • Si contre-indication à la TH : destruction percutanée pour les malades de la classe B <= 7de Child-Pugh en l’absence d’ascite importante (niveau de recommandation : grade C).
      • Lorsqu’un traitement étiologique est possible (sevrage alcoolique, éradication virale C, contrôle de la réplication virale B…), la cirrhose peut s’améliorer et la discussion thérapeutique vis-à-vis du CHC peut être réévaluée.

      7.3.2.1.2. CHC non curable
       
      7.3.2.1.2.1. Cirrhose Child-Pugh A

       

      • Traitement de première ligne


      En l’absence de contre-indication à la chimioembolisation (obstruction portale ou métastase extra-hépatique

      Référence

      • Chimioembolisation artérielle (niveau de recommandation : grade A).


      En cas de non-indication (N+, M+, anomalie du flux portal) ou d’échec de la chimioembolisation chez un patient à l’état général conservé (OMS ≤ 2) :

      Référence

      • Sorafénib : 800mg par jour en deux prises en continu (niveau de recommandation : grade A).
         

      Option 

      • Le lenvatinib, qui a démontré sa non-infériorité, par rapport au sorafenib, n’a pas encore obtenu d’AMM dans le traitement du CHC. Son utilisation en cas d’intolérance (toxicité grade 3/4) non contrôlable précoce au sorafenib pourra être discutée (accord d’experts)
         

      Essais cliniques

      • HIMAYALA : durvalumab + tremelimumab versus sorafenib en 1ère ligne pour CHC non résécable. Coordonnateur : Pr Tougeron (Poitiers).

       

      • Traitement de deuxième ligne


      Référence

      • Régorafenib à 160mg/jour trois semaines sur 4 (niveau de recommandation : grade A)- : chez des patients ayant une fonction hépatique préservée (CHILD A), un index OMS <2,  progressifs sous sorafénib.

         

      7.3.2.1.2.2. Cirrhose Child-Pugh B ou C

      Référence

      • Traitement symptomatique (niveau de recommandation : grade C).

      7.3.2.2. CHC sur foie non cirrhotique


      Références

      • Résection (niveau de recommandation : grade C)

      Les indications sont plus larges que lorsqu’il existe une cirrhose. L’examen histologique du foie non tumoral est donc indispensable et doit être disponible au moment de la discussion en RCP. La résection donne de bons résultats lorsqu’il n’y a pas d’envahissement portal.

      Options

      • Si une résection n’est pas retenue, la discussion des autres traitements se fait selon les mêmes critères que lorsqu’il existe une cirrhose (niveau de recommandation : accord d’experts)

       

       

      7.4. Surveillance (niveau de recommandation : avis d'experts)
       

       


       

      Il n’existe pas de données dans la littérature permettant de recommander une surveillance optimale, notamment en ce qui concerne sa durée ; il est probable, mais pas démontré, que le risque de cancer soit plus élevé chez les patients ayant déjà eu un CHC que chez les patients « naïfs » de tumeur.

      L’IRM - non irradiant - est la modalité de choix pour la surveillance post-thérapeutique du foie. Lorsque l’IRM n’est pas disponible, un scanner hépatique injecté peut être réalisé. Il n’y a pas lieu de surveiller le poumon avec la radiographie pulmonaire : le scanner thoracique est la modalité de choix.

      Les critères de jugement sont les critères RECIST modifiés c’est-à-dire appliqués à la partie de la tumeur prenant le contraste à la phase artérielle (considérée comme tumeur « viable ») :

      • réponse complète si disparition des lésions cibles,
      • réponse partielle si diminution d’au moins 30% de la somme des diamètres des tumeurs « viables »,
      • progression si apparition d’une nouvelle lésion « viable » ou augmentation d’au moins 20% de la somme des diamètres des tumeurs « viables », en prenant comme référence la plus petite somme de ces diamètres depuis le début du traitement,
      • stabilisation dans tous les autres cas (Llovet, Di Bisceglie et al. 2008, Vilgrain 2010).


      Lorsque la concentration sérique d’AFP était élevée avant traitement, sa normalisation après traitement curatif est un autre argument important pour évaluer l’efficacité thérapeutique. Dans ce cas, le dosage périodique de l’AFP est également recommandé pour dépister une récidive. En cas d’hépatopathie chronique « active », la concentration basale de l’AFP sérique (qui peut être modérément élevée) doit être prise en compte dans l’interprétation des résultats.
       

      7.4.1. Après transplantation
       

      Les modalités seront discutées avec le centre de transplantation.

      • Il convient de surveiller les patients de manière étroite durant les 2 premières années durant lesquelles le taux de récidive est le plus élevé.
      • Les sites extra hépatiques (en particulier le poumon) sont les plus fréquemment atteints lors d’une récidive.
      • Les modalités de surveillance pourront être adaptées selon les risques individuels de récidive (taille et nombre de tumeurs, envahissement vasculaire, degré de différenciation tumorale, AFP).
       
      7.4.2. Après résection
       

      Le taux élevé de récidive sous forme essentiellement hépatique uni- ou pauci-nodulaire justifie une surveillance étroite :

      • Clinique + biologie (test hépatiques et AFP) tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois ;
      • Scanner thoracique tous les 6 mois pendant 2 ans ;
      • Imagerie hépatique : on distingue deux périodes successives.

       

      1. Surveillance post-thérapeutique

      IRM (ou à défaut TDM) hépatique - échographie du foie par un opérateur entraîné en alternance tous les 3 mois pendant 2 (à 3) ans.


      2. Après cette surveillance, détection de nouveaux CHC

      Deux OPTIONS possibles :

      a) IRM (ou à défaut TDM) hépatique tous les 6 mois à vie
      b) Échographie hépatique tous les 6 mois à vie.
       

      7.4.3. Après destruction percutanée
       

      Le suivi doit se faire idéalement dans le centre ayant pratiqué le geste par IRM (ou TDM) et échographie en fonction des habitudes des centres selon un rythme trimestriel pendant 2/3 ans puis semestriel. En l’absence de consensus, et compte-tenu des contraintes d’accessibilité aux équipements de radiologie (IRM/TDM) il pourra être proposé au minimum le schéma de surveillance suivant :

      • Clinique + biologie (test hépatiques et AFP) tous les 3 mois la première année puis tous les 6 mois ;
      • Scanner thoracique tous les 6 mois pendant 2 ans ;
      • Imagerie hépatique : on distingue deux périodes successives.


      1. Surveillance post-thérapeutique

      IRM hépatique à M1 puis IRM (ou à défaut TDM) hépatique - échographie du foie par un opérateur entraîné en alternance tous les 3 mois pendant 2 (à 3) ans.

      2. Après cette surveillance, détection de nouveaux CHC

      Deux attitudes possibles :

      a) IRM (ou à défaut TDM) hépatique tous les 6 mois à vie.
      b) Echographie hépatique tous les 6 mois à vie.
       

      7.4.4. Après radiothérapie stéréotaxique ou de conformation

       

      Une IRM est souhaitable

      • Ne doit pas être programmée trop précocement (plutôt 3 mois après la fin de l'irradiation).
      • La sémiologie radiologique doit être affinée car il est souvent difficile de différencier la persistance de tissu tumoral viable avec une réaction d'hépatite post-radique péri-lésionnelle.
      • La poursuite de la surveillance n’est pas standardisée mais pourrait être identique à celle préconisée après destruction per-cutanée (avis d’experts).

       

      7.4.5. Après chimioembolisation (avis d'expert)

       

      • Contrôle 6 semaines après une séance
      • avec évaluation clinique et biologique (tests hépatiques et AFP)
      • IRM hépatique (+ scanner sans injection en cas de chimioembolisation lipiodolée).
      • Etant donné l’hétérogénéité des pratiques, les modalités de surveillance seront adaptées au cas par cas et en fonction du rythme des sessions.

       

      7.4.6. En cas de traitement par sorafénib (avis d’expert)

       

      • Une surveillance clinique + biologie (test hépatiques et AFP) est recommandée tous les mois.
      • Imagerie tous les 2 à 3 mois par scanner thoraco-abdomino-pelvien ou IRM hépatique et scanner thoracique.

       

      7.4.7. Dépistage d’autres cancers (absence de consensus d’expert)

       

      Liés à l’intoxication alcoolo-tabagique éventuelle.

       

      Références bibliographiques
         

         

         
        1. Andolino, DL., Johnson CS. Et al. (2011).” Stereotactic body radiotherapy for primary hepatocellularcarcinoma.” Int J RadiatOncolBiol Phys. 15;81(4):447-53.
        2. ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma (ANRS CO22 HEPATHER, CO12 CirVir and CO23 CUPILT cohorts) (2016)." Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts".J Hepatol. 2016 Oct;65(4):734-40. 
        3. Boige, V., J. C. Barbare and O. Rosmorduc (2008). "[Use of sorafenib (Nexavar) in the treatment of hepatocellular carcinoma: PRODIGE AFEF recommendations]." Gastroenterol Clin Biol32(1 Pt. 1): 3-7.
        4. Bolondi, L., S. Gaiani, N. Celli, R. Golfieri, W. F. Grigioni, S. Leoni, A. M. Venturi and F. Piscaglia (2005). "Characterization of small nodules in cirrhosis by assessment of vascularity: the problem of hypovascular hepatocellular carcinoma." Hepatology42(1): 27-34.
        5. Bruix, J. and M. Sherman (2005). "Management of hepatocellular carcinoma." Hepatology42(5): 1208-1236.
        6. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, Cai J, Poon RT, Han KH, Tak WY, Lee HC, Song T, Roayaie S, Bolondi L, Lee KS, Makuuchi M, Souza F, Berre MA, Meinhardt G, Llovet JM; STORM investigators (2015). Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet Oncol. Oct;16(13):1344-54.
        7. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, Pracht M, Yokosuka O, Rosmorduc O, Breder V, Gerolami R, Masi G, Ross PJ, Song T, Bronowicki JP, Ollivier-Hourmand I, Kudo M, Cheng AL, Llovet JM, Finn RS, LeBerre MA, Baumhauer A, Meinhardt G, Han G; RESORCE Investigators (2017). Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Jan 7;389(10064):56-66
        8. Cadier B, Bulsei J, Nahon P, Seror O, Laurent A, Rosa I, Layese R, Costentin C, Cagnot C, Durand-Zaleski I, Chevreul K; ANRS CO12 CirVir and CHANGH groups (2017)."Early detection and curative treatment of hepatocellular carcinoma: A cost-effectiveness analysis in France and in the United States". Hepatology. Apr;65(4):1237-1248.
        9. Calderaro J, Couchy G, Imbeaud S, Amaddeo G, Letouzé E, Blanc JF, Laurent C, Hajji Y, Azoulay D, Bioulac-Sage P, Nault JC, Zucman-Rossi J (2017)."Histological subtypes of hepatocellular carcinoma are related to gene mutations and molecular tumour classification".J Hepatol. Oct;67(4):727-738. 
        10. Camma, C., V. Di Marco, A. Orlando, L. Sandonato, A. Casaril, P. Parisi, S. Alizzi, E. Sciarrino, R. Virdone, S. Pardo, D. Di Bona, A. Licata, F. Latteri, G. Cabibbo, G. Montalto, M. A. Latteri, N. Nicoli and A. Craxi (2005). "Treatment of hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis with radio-frequency thermal ablation (RFTA): a prospective study." J Hepatol42(4): 535-540.
        11. Chen, M. S., J. Q. Li, Y. Zheng, R. P. Guo, H. H. Liang, Y. Q. Zhang, X. J. Lin and W. Y. Lau (2006). "A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma." Ann Surg243(3): 321-328.
        12. Cheng A.L., R.S. Finn, S.Qin, K-H.Han, K.Ikeda, F.Piscaglia, A.D. Baron, J.W. Park, G.Han, J.Jassem, J.F. Blanc, A.Vogel, D.Komov, T.R.J. Evans, C. López-López, C.E. Dutcus, M. Ren, S.Kraljevic, T.Tamai, M.Kudo. (2017) Phase III trial of lenvatinib (LEN) vs sorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).Journal of Clinical Oncology 35,(15)_suppl 4001-4001. 
        13. Cherqui, D., A. Laurent, N. Mocellin, C. Tayar, A. Luciani, J. T. Van Nhieu, T. Decaens, M. Hurtova, R. Memeo, A. Mallat and C. Duvoux (2009). "Liver resection for transplantable hepatocellular carcinoma: long-term survival and role of secondary liver transplantation." Ann Surg250(5): 738-746.
        14. Cho, Y. K., J. K. Kim, M. Y. Kim, H. Rhim and J. K. Han (2009). "Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies." Hepatology49(2): 453-459.
        15. Clavien, P. A., M. Lesurtel, P. M. Bossuyt, G. J. Gores, B. Langer and A. Perrier (2012). "Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report." Lancet Oncol13(1): e11-22.
        16. Chow P.H.W, M. Gandhi (2017), Phase III multi-centre open-label randomized controlled trial of selective internal radiation therapy (SIRT) versus sorafenib in locally advanced hepatocellular carcinoma: The SIRveNIB study. Journal of Clinical Oncology . May; 35, (15)_suppl  4002-4002.
        17. Collette, S., F. Bonnetain, X. Paoletti, M. Doffoel, O. Bouche, J. L. Raoul, P. Rougier, F. Masskouri, L. Bedenne and J. C. Barbare (2008). "Prognosis of advanced hepatocellular carcinoma: comparison of three staging systems in two French clinical trials." Ann Oncol19(6): 1117-1126.
        18. Colli, A., M. Fraquelli, G. Casazza, S. Massironi, A. Colucci, D. Conte and P. Duca (2006). "Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review." Am J Gastroenterol101(3): 513-523.
        19. Compagnon, P., S. Grandadam, R. Lorho, B. Turlin, C. Camus, Y. Jianrong, F. Laine, B. Meunier, Y. Deugnier and K. Boudjema (2008). "Liver transplantation for hepatocellular carcinoma without preoperative tumor biopsy." Transplantation86(8): 1068-1076.
        20. Costentin CE, Decaens T, Laurent A, Nault JC, Paule B, Letoublon C, Luciani A, Calderaro J, Adam R, Bricault I, Amaddeo G, Cherqui D, Mallat A, Samuel D, Duvoux C, Ganne-Carrié N, Roudot-Thoraval F, Vibert E (2017) . Sorafenib vs surgical resection for hepatocellular carcinoma with macrovascular invasion: A propensity score analysis. Liver Int. 2017 Jun 13
        21. Decaens, T., M. Hurtova and C. Duvoux (2009). "[Liver transplantation for hepatocellular carcinoma]." Gastroenterol Clin Biol33(1 Pt 1): 61-69.
        22. Delis, S. G., A. Bakoyiannis, N. Tassopoulos, K. Athanassiou, D. Kelekis, J. Madariaga and C. Dervenis (2010). "Hepatic resection for hepatocellular carcinoma exceeding Milan criteria." Surg Oncol19(4): 200-207.
        23. Dharancy, S., J. Boitard, T. Decaens, G. Sergent, E. Boleslawski, C. Duvoux, C. Vanlemmens, C. Meyer, J. Gugenheim, F. Durand, O. Boillot, N. Declerck, A. Louvet, V. Canva, O. Romano, O. Ernst, P. Mathurin and F. R. Pruvot (2007). "Comparison of two techniques of transarterial chemoembolization before liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a case-control study." Liver Transpl13(5): 665-671.
        24. Doffoel, M., F. Bonnetain, O. Bouche, D. Vetter, A. Abergel, S. Fratte, J. D. Grange, N. Stremsdoerfer, A. Blanchi, J. P. Bronowicki, F. X. Caroli-Bosc, X. Causse, F. Masskouri, P. Rougier and L. Bedenne (2008). "Multicentre randomised phase III trial comparing Tamoxifen alone or with Transarterial Lipiodol Chemoembolisation for unresectable hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients (Federation Francophone de Cancerologie Digestive 9402)." Eur J Cancer44(4): 528-538.
        25. Duffy AG, Ulahannan SV, Makorova-Rusher O, Rahma O, Wedemeyer H, Pratt D, Davis JL, Hughes MS, Heller T, ElGindi M, Uppala A, Korangy F, Kleiner DE, Figg WD, Venzon D, Steinberg SM, Venkatesan AM, Krishnasamy V, Abi-Jaoudeh N, Levy E, Wood BJ, Greten TF (2017). Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2017 Mar;66(3):545-551.
        26. Duvoux C, Roudot-Thoraval F, Decaens T, Pessione F, Badran H, Piardi T, Francoz C, Compagnon P, Vanlemmens C, Dumortier J, Dharancy S, Gugenheim J, Bernard PH, Adam R, Radenne S, Muscari F, Conti F, Hardwigsen J, Pageaux GP, Chazouillères O, Salame E, Hilleret MN, Lebray P, Abergel A, Debette-Gratien M, Kluger MD, Mallat A, Azoulay D, Cherqui D; Liver Transplantation French Study Group (2012). Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a model including α-fetoprotein improves the performance of Milan criteria. Gastroenterology. Oct;143(4):986-94.
        27. EASL-EORTC (2012). "EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma." J Hepatol56(4): 908-943.
        28. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, Kim TY, Choo SP, Trojan J, Welling T Rd, Meyer T, Kang YK, Yeo W, Chopra A, Anderson J, Dela Cruz C, Lang L, Neely J, Tang H, Dastani HB, Melero I (2017). Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. Jun 24;389(10088):2492-250
        29. Fang, Y., W. Chen, X. Liang, D. Li, H. Lou, R. Chen, K. Wang and H. Pan (2014). "Comparison of long-term effectiveness and complications of radiofrequency ablation with hepatectomy for small hepatocellular carcinoma." J Gastroenterol Hepatol29(1): 193-200.
        30. Feng, K., J. Yan, X. Li, F. Xia, K. Ma, S. Wang, P. Bie and J. Dong (2012). "A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma." J Hepatol57(4): 794-802.
        31. Forner, A., R. Vilana, C. Ayuso, L. Bianchi, M. Sole, J. R. Ayuso, L. Boix, M. Sala, M. Varela, J. M. Llovet, C. Bru and J. Bruix (2008). "Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma." Hepatology47(1): 97-104.
        32. Fuks D, Cauchy F, Fusco G, Paradis V, Durand F, Belghiti J.(2014). "Preoperative tumour biopsy does not affect the oncologic course of patients with transplantable HCC". J Hepatol. Sep;61(3):589-93. 
        33. Guiu B, Deschamps F, Aho S, Munck F, Dromain C, Boige V, Malka D, Leboulleux S, Ducreux M, Schlumberger M, Baudin E, de Baere T (2012). Liver/biliary injuries following chemoembolisation of endocrine tumours and hepatocellular carcinoma: lipiodol vs. drug-eluting beads. J Hepatol. Mar;56(3):609-17
        34. Hilgard, P., M. Hamami, A. E. Fouly, A. Scherag, S. Muller, J. Ertle, T. Heusner, V. R. Cicinnati, A. Paul, A. Bockisch, G. Gerken and G. Antoch (2010). "Radioembolization with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival." Hepatology52(5): 1741-1749.
        35. Hocquelet A, Aubé C, Rode A, Cartier V, Sutter O, Manichon AF, Boursier J, N'kontchou G, Merle P, Blanc JF, Trillaud H, Seror O (2017). Comparison of no-touch multi-bipolar vs. monopolar radiofrequency ablation for small HCC. J Hepatol. 2017 Jan;66(1):67-74
        36. Hocquelet A, Seror O, Blanc JF, Frulio N, Salut C, Nault JC, Trillaud H (2017)."Transarterial chemoembolization for early stage hepatocellular carcinoma decrease local tumor control and overall survival compared to radiofrequency ablation". Oncotarget. 2017 May8(19):32190-3220
        37. Huang, B., L. Wu, X. Y. Lu, F. Xu, C. F. Liu, W. F. Shen, N. Y. Jia, H. Y. Cheng, Y. F. Yang and F. Shen (2016). "Small Intrahepatic Cholangiocarcinoma and Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Livers May Share Similar Enhancement Patterns at Multiphase Dynamic MR Imaging." Radiology281(1): 150-157.
        38. Huang, J., L. Yan, Z. Cheng, H. Wu, L. Du, J. Wang, Y. Xu and Y. Zeng (2010). "A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria." Ann Surg252(6): 903-912.
        39. Johnson, P. J., S. Qin, J. W. Park, R. T. Poon, J. L. Raoul, P. A. Philip, C. H. Hsu, T. H. Hu, J. Heo, J. Xu, L. Lu, Y. Chao, E. Boucher, K. H. Han, S. W. Paik, J. Robles-Avina, M. Kudo, L. Yan, A. Sobhonslidsuk, D. Komov, T. Decaens, W. Y. Tak, L. B. Jeng, D. Liu, R. Ezzeddine, I. Walters and A. L. Cheng (2013). "Brivanib Versus Sorafenib As First-Line Therapy in Patients With Unresectable, Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From the Randomized Phase III BRISK-FL Study." J Clin Oncol31(28): 3517-3524.
        40. Kim, G. A., J. H. Shim, M. J. Kim, S. Y. Kim, H. J. Won, Y. M. Shin, P. N. Kim, K. H. Kim, S. G. Lee and H. C. Lee (2016). "Radiofrequency ablation as an alternative to hepatic resection for single small hepatocellular carcinomas." Br J Surg103(1): 126-135.
        41. Kudo M, Han G, Finn RS, Poon RT, Blanc JF, Yan L, Yang J, Lu L, Tak WY, Yu X, Lee JH, Lin SM, Wu C, Tanwandee T, Shao G, Walters IB, Dela Cruz C, Poulart V, Wang JH (2014). Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase III trial. Hepatology. Nov;60(5):1697-707
        42. Lammer, J., K. Malagari, T. Vogl, F. Pilleul, A. Denys, A. Watkinson, M. Pitton, G. Sergent, T. Pfammatter, S. Terraz, Y. Benhamou, Y. Avajon, T. Gruenberger, M. Pomoni, H. Langenberger, M. Schuchmann, J. Dumortier, C. Mueller, P. Chevallier and R. Lencioni (2010). "Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study." Cardiovasc Intervent Radiol33(1): 41-52.
        43. Lau, W. Y., E. C. Lai, T. W. Leung and S. C. Yu (2008). "Adjuvant intra-arterial iodine-131-labeled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial-update on 5-year and 10-year survival." Ann Surg247(1): 43-48.
        44. Lee YJ, Lee JM, Lee JS, Lee HY, Park BH, Kim YH, Han JK, Choi BI (2015). "Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis". Radiology. Apr;275(1):97-109.
        45. Lencioni R, Llovet JM, Han G, Tak WY, Yang J, Guglielmi A, Paik SW, Reig M, Kim DY, Chau GY, Luca A, Del Arbol LR, Leberre MA, Niu W, Nicholson K, Meinhardt G, Bruix J  (2016). Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. J Hepatol. May;64(5):1090-1098
        46. Lim, K. C., P. K. Chow, J. C. Allen, F. J. Siddiqui, E. S. Chan and S. B. Tan (2012). "Systematic review of outcomes of liver resection for early hepatocellular carcinoma within the Milan criteria." Br J Surg99(12): 1622-1629.
        47. Liu, H., Z. G. Wang, S. Y. Fu, A. J. Li, Z. Y. Pan, W. P. Zhou, W. Y. Lau and M. C. Wu (2016). "Randomized clinical trial of chemoembolization plus radiofrequency ablation versus partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria." Br J Surg103(4): 348-356.
        48. Liu, P. H., C. Y. Hsu, C. Y. Hsia, Y. H. Lee, Y. H. Huang, Y. Y. Chiou, H. C. Lin and T. I. Huo (2016). "Surgical Resection Versus Radiofrequency Ablation for Single Hepatocellular Carcinoma </= 2 cm in a Propensity Score Model." Ann Surg263(3): 538-545.
        49. Llovet, J. M. and J. Bruix (2003). "Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival." Hepatology37(2): 429-442.
        50. Llovet, J. M., A. M. Di Bisceglie, J. Bruix, B. S. Kramer, R. Lencioni, A. X. Zhu, M. Sherman, M. Schwartz, M. Lotze, J. Talwalkar and G. J. Gores (2008). "Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma." J Natl Cancer Inst100(10): 698-711.
        51. Llovet, J. M., S. Ricci, V. Mazzaferro, P. Hilgard, E. Gane, J. F. Blanc, A. C. de Oliveira, A. Santoro, J. L. Raoul, A. Forner, M. Schwartz, C. Porta, S. Zeuzem, L. Bolondi, T. F. Greten, P. R. Galle, J. F. Seitz, I. Borbath, D. Haussinger, T. Giannaris, M. Shan, M. Moscovici, D. Voliotis and J. Bruix (2008). "Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma." N Engl J Med359(4): 378-390.
        52. Lopci, E., G. Torzilli, D. Poretti, L. J. de Neto, M. Donadon, L. Rimassa, E. Lanza, J. G. Sabongi, R. Ceriani, N. Personeni, A. Palmisano, V. Pedicini, T. Comito, M. Scorsetti and A. Chiti (2015). "Diagnostic accuracy of (1)(1)C-choline PET/CT in comparison with CT and/or MRI in patients with hepatocellular carcinoma." Eur J Nucl Med Mol Imaging42(9): 1399-1407.
        53. Lü, M., M. Kuang, L. Liang, X. Xie, B. Peng, G. Liu, D. Li, J. Lai and S. Li (2006). "[Surgical resection versus percutaneous thermal ablation for early-stage hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial]." Zhonghua Yi Xue Za Zhi86(12): 801-805.
        54. Mazzaferro, V., J. M. Llovet, R. Miceli, S. Bhoori, M. Schiavo, L. Mariani, T. Camerini, S. Roayaie, M. E. Schwartz, G. L. Grazi, R. Adam, P. Neuhaus, M. Salizzoni, J. Bruix, A. Forner, L. De Carlis, U. Cillo, A. K. Burroughs, R. Troisi, M. Rossi, G. E. Gerunda, J. Lerut, J. Belghiti, I. Boin, J. Gugenheim, F. Rochling, B. Van Hoek and P. Majno (2009). "Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis." Lancet Oncol10(1): 35-43.
        55. Mazzaferro , V., E. Regalia , R. Doci , S. Andreola , A. Pulvirenti , F. Bozzetti , F. Montalto , M. Ammatuna , A. Morabito  and L. Gennari (1996). "Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis." New England Journal of Medicine334(11): 693-700.
        56. Mendiratta-Lala, M., H. Park, N. Kolicaj, V. Mendiratta and D. Bassi (2016). "Small intrahepatic peripheral cholangiocarcinomas as mimics of hepatocellular carcinoma in multiphasic CT." Abdom Radiol (NY).
        57. Merle, P., F. Mornex and C. Trepo (2009). "Innovative therapy for hepatocellular carcinoma: three-dimensional high-dose photon radiotherapy." Cancer Lett286(1): 129-133.
        58. Monier A, Guiu B, Duran R, Aho S, Bize P, Deltenre P, Dunet V, Denys A (2017). Liver and biliary damages following transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: comparison between drug-eluting beads and lipiodol emulsion. Eur Radiol. Apr;27(4):1431-1439
        59. Notarpaolo A, Layese R, Magistri P, Gambato M, Colledan M, Magini G, Miglioresi L, Vitale A, Vennarecci G, Ambrosio CD, Burra P, Di Benedetto F, Fagiuoli S, Colasanti M, Maria Ettorre G, Andreoli A, Cillo U, Laurent A, Katsahian S, Audureau E, Roudot-Thoraval F, Duvoux C (2017). Validation of the AFP model as a predictor of HCC recurrence in patients with viral hepatitis-related cirrhosis who had received a liver transplant for HCC. J Hepatol. Mar;66(3):552-559.
        60. Olthoff, K. M., A. Forner, S. Hubscher and J. Fung (2011). "What is the best staging system for hepatocellular carcinoma in the setting of liver transplantation?" Liver Transpl17 Suppl 2: S26-33.
        61. Peng, Z.-W., X.-J. Lin, Y.-J. Zhang, H.-H. Liang, R.-P. Guo, M. Shi and M.-S. Chen (2012). "Radiofrequency Ablation versus Hepatic Resection for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas 2 cm or Smaller: A Retrospective Comparative Study." Radiology262(3): 1022-1033.
        62. Peng, Z. W., Y. J. Zhang, M. S. Chen, L. Xu, H. H. Liang, X. J. Lin, R. P. Guo, Y. Q. Zhang and W. Y. Lau (2013). "Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial." J Clin Oncol31(4): 426-432.
        63. Piñero F, Tisi Baña M, de Ataide EC, Hoyos Duque S, Marciano S, Varón A, Anders M, Zerega A, Menéndez J, Zapata R, Muñoz L, Padilla Machaca M, Soza A, McCormack L, Poniachik J, Podestá LG, Gadano A, Boin IS, Duvoux C, Silva M; Latin American Liver Research, Education and Awareness Network (LALREAN) (2016) Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: evaluation of the alpha-fetoprotein model in a multicenter cohort from Latin America. Liver Int. Nov;36(11):1657-1667.
        64. Pompili, M., A. Saviano, N. de Matthaeis, A. Cucchetti, F. Ardito, B. Federico, F. Brunello, A. D. Pinna, A. Giorgio, S. M. Giulini, I. De Sio, G. Torzilli, F. Fornari, L. Capussotti, A. Guglielmi, F. Piscaglia, L. Aldrighetti, E. Caturelli, F. Calise, G. Nuzzo, G. L. Rapaccini and F. Giuliante (2013). "Long-term effectiveness of resection and radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma </=3 cm. Results of a multicenter Italian survey." J Hepatol59(1): 89-97.
        65. Regimbeau, J. M., O. Farges, B. Y. Shen, A. Sauvanet and J. Belghiti (1999). "Is surgery for large hepatocellular carcinoma justified?" J Hepatol31(6): 1062-1068.
        66. Rimola, J., A. Forner, M. Reig, R. Vilana, C. R. de Lope, C. Ayuso and J. Bruix (2009). "Cholangiocarcinoma in cirrhosis: absence of contrast washout in delayed phases by magnetic resonance imaging avoids misdiagnosis of hepatocellular carcinoma." Hepatology50(3): 791-798.
        67. Reig M, Mariño Z, Perelló C, Iñarrairaegui M, Ribeiro A, Lens S, Díaz A, Vilana R, Darnell A, Varela M, Sangro B, Calleja JL, Forns X, Bruix J (2016). "Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy".J Hepatol. Oct;65(4):719-26
        68. Rosmorduc, O., C. Chevreau, P. Dielenseger, S. Ederhy, F. Goldwasser, J. D. Grange, L. Mortier, M. E. Neidhardt-Berard, C. Robert, F. Scotte and J. F. Seitz (2010). "[Use of sorafenib in patients with hepatocellular or renal carcinoma]." Gastroenterol Clin Biol34(3): 161-167.
        69. Salem, R., R. J. Lewandowski, L. Kulik, E. Wang, A. Riaz, R. K. Ryu, K. T. Sato, R. Gupta, P. Nikolaidis, F. H. Miller, V. Yaghmai, S. M. Ibrahim, S. Senthilnathan, T. Baker, V. L. Gates, B. Atassi, S. Newman, K. Memon, R. Chen, R. L. Vogelzang, A. A. Nemcek, S. A. Resnick, H. B. 
        70. Chrisman, J. Carr, R. A. Omary, M. Abecassis, A. B. Benson, 3rd and M. F. Mulcahy (2011). "Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma." Gastroenterology140(2): 497-507 e492.
        71. Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, Iñarrairaegui M, Garralda E, Barrera P, Riezu-Boj JI, Larrea E, Alfaro C, Sarobe P, Lasarte JJ, Pérez-Gracia JL, Melero I, Prieto J (2013). A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol. Jul;59(1):81-8
        72. Santillan C, Chernyak V, Sirlin C. 2017. LI-RADS categories: concepts, definitions, and criteria.
        73. Abdom Radiol (NY). 2017 Oct 16
        74. Sia D, Villanueva A, Friedman SL, Llovet JM (2017) . "Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis".Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):745-761.
        75. Seror, O., G. N'Kontchou, M. Ibraheem, Y. Ajavon, C. Barrucand, N. Ganne, E. Coderc, J. C. Trinchet, M. Beaugrand and N. Sellier (2008). "Large (>or=5.0-cm) HCCs: multipolar RF ablation with three internally cooled bipolar electrodes--initial experience in 26 patients." Radiology248(1): 288-296.
        76. Sharma, B., A. Martin and I. Zerizer (2013). "Positron emission tomography-computed tomography in liver imaging." Semin Ultrasound CT MR34(1): 66-80.
        77. Shi, J., E. C. Lai, N. Li, W. X. Guo, J. Xue, W. Y. Lau, M. C. Wu and S. Q. Cheng (2010). "Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus." Ann Surg Oncol17(8): 2073-2080.
        78. Shi, M., R. P. Guo, X. J. Lin, Y. Q. Zhang, M. S. Chen, C. Q. Zhang, W. Y. Lau and J. Q. Li (2007). "Partial hepatectomy with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial." Ann Surg245(1): 36-43.
        79. Slim, K., J. Y. Blay, A. Brouquet, D. Chatelain, M. Comy, J. R. Delpero, C. Denet, D. Elias, J. F. Flejou, P. Fourquier, D. Fuks, O. Glehen, M. Karoui, N. Kohneh-Shahri, M. Lesurtel, C. Mariette, F. Mauvais, J. Nicolet, T. Perniceni, G. Piessen, J. M. Regimbeau, P. Rouanet, A. sauvanet, G. Schmitt, C. Vons, P. Lasser, J. Belghiti, S. Berdah, G. Champault, L. Chiche, J. Chipponi, P. Chollet, T. De Baere, P. Dechelotte, J. M. Garcier, B. Gayet, C. Gouillat, R. Kianmanesh, C. Laurent, C. Meyer, B. Millat, S. Msika, B. Nordlinger, F. Paraf, C. Partensky, F. Peschaud, M. Pocard, B. Sastre, J. Y. Scoazec, M. Scotte, J. P. Triboulet, H. Trillaud and P. Valleur (2009). "[Digestive oncology: surgical practices]." J Chir (Paris)146 Suppl 2: S11-80.
        80. Song, J., Y. Wang, K. Ma, S. Zheng, P. Bie, F. Xia, X. Li, J. Li, X. Wang and J. Chen (2016). "Laparoscopic hepatectomy versus radiofrequency ablation for minimally invasive treatment of single, small hepatocellular carcinomas." Surg Endosc30(10): 4249-4257.
        81. Stigliano, R., L. Marelli, D. Yu, N. Davies, D. Patch and A. K. Burroughs (2007). "Seeding following percutaneous diagnostic and therapeutic approaches for hepatocellular carcinoma. What is the risk and the outcome? Seeding risk for percutaneous approach of HCC." Cancer Treat Rev33(5): 437-447.
        82. Trinchet, J. C. (2009). "[Hepatocellular carcinoma: increasing incidence and optimized management]." Gastroenterol Clin Biol33(8-9): 830-839.
        83. Trinchet, J. C., C. Chaffaut, V. Bourcier, F. Degos, J. Henrion, H. Fontaine, D. Roulot, A. Mallat, S. Hillaire, P. Cales, I. Ollivier, J. P. Vinel, P. Mathurin, J. P. Bronowicki, V. Vilgrain, G. N'Kontchou, M. Beaugrand and S. Chevret (2011). "Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities." Hepatology54(6): 1987-1997.
        84. Vilgrain, V. (2010). "Advancement in HCC imaging: diagnosis, staging and treatment efficacy assessments: hepatocellular carcinoma: imaging in assessing treatment efficacy." J Hepatobiliary Pancreat Sci17(4): 374-379.
        85. SARAH: a randomised controlled trial comparing efficacy and safety of selective internal radiation therapy (with yttrium-90 microspheres) and sorafenib in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma (2017). Vilgrain,V.,M. Bouattour, A. Sibert, R. Lebtahi, M. Ronot, G.-P. Pageaux, B. Guiu, H. Barraud, C. Silvain, R. Gérolami, F. Oberti, J.L. Raoul, C. Costentin, D. Samuel, A. Dinut, H. Pereira, G. Chatellier, L. Casterathe SARAH Trial Group. J. Hepatol66, (issue 1):Pages S85–S86
        86. Vullierme, M. P., V. Paradis, M. Chirica, D. Castaing, J. Belghiti, O. Soubrane, J. C. Barbare and O. Farges (2010). "Hepatocellular carcinoma--what's new?" J Visc Surg147(1): e1-12.
        87. Wang H, Liu A, Bo W, Feng X, Hu Y, Tian L, Zhang H, Tang X. (2016)"Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma patients after curative resection, a systematic review and meta-analysis”.Dig Liver Dis. Nov;48(11):1275-1282. 
        88. Zhou, Z., J. Lei, B. Li, L. Yan, W. Wang, Y. Wei and K. Cheng (2014). "Liver resection and radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma cases (single nodule <2 cm): a single-center study." European Journal of Gastroenterology & Hepatology26(3): 339-344.
        89. Zhu AX, Park JO, Ryoo BY, Yen CJ, Poon R, Pastorelli D, Blanc JF, Chung HC, Baron AD, Pfiffer TE, Okusaka T, Kubackova K, Trojan J, Sastre J, Chau I, Chang SC, Abada PB, Yang L, Schwartz JD, Kudo M; REACH Trial Investigators (2015).Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. Jul;16(7):859-70
        90. Zucman-Rossi J, Villanueva A, Nault JC, Llovet JM (2015). "Genetic Landscape and Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma". Gastroenterology. Oct;149(5):1226-1239.