Les traitements intra-artériels hépatiques

a- Chimiothérapie Intra-Artérielle Hépatique (CIAH) :

Injecter directement un traitement oncologique dans les artères hépatiques permet d’augmenter l’effet local tout en diminuant les effets systémiques. Cela se justifie aussi par le fait que la vascularisation des métastases hépatiques de plus de 5 mm est à 80 % artérielle, alors que le foie sain a une vascularisation essentiellement portale. Les traitements intra-artériels peuvent avoir une place dans 3 situations distinctes :

  • en situation néo-adjuvante afin d’obtenir un downstaging plus important des lésions hépatiques et ainsi faciliter une résection chirurgicale R0
  • en situation adjuvante d’une résection hépatique afin de diminuer le taux de récidive
  • en situation palliative permettant de traiter une maladie chimiorésistante afin d’augmenter la survie. 

La CIAH est la technique la plus ancienne, et consiste à injecter de la chimiothérapie, le plus souvent de l’oxaliplatine, dans les artères hépatiques. Deux nouveaux types de traitements intra-artériels ont été récemment développés, la chimio-embolisation à l’irinotécan (DEBIRI) et la radio-embolisation hépatique (REL) (ThéraSphère® ou SIR-sphère®). Ces traitements ne sont envisageables qu’en cas de maladie hépatique prédominante (≤ 5 lésions extra-hépatiques n’engageant pas le pronostic vital) et de fonction hépatique conservée (bilirubine ≤ 2N). Dès lors qu’il y a des métastases hépatiques prédominantes de CCR, non résécables d’emblée, la question d’un traitement intra-artériel doit maintenant se poser systématiquement (environ 15 % des patients).

La CIAH a été utilisée initialement en comparaison au 5FU intra-veineux et a démontré une efficacité supérieure au 5FU seul [Kemeny et al. 2006]. Il n’y a pas d’essai randomisé publiés comparant la CIAH aux protocoles récents de chimiothérapie. Actuellement elle est préférentiellement utilisée en 1ère ou 2ème ligne de traitement afin de permettre une résection chirurgicale des métastases, notamment chez les patients résistants à une chimiothérapie systémique en raison de taux de réponse élevé (≈90%) et de conversion à la chirurgie (≈40%) [Morcellin et al. 2009 ; Malka et al. 2010 ; Kemeny et al. 2009 ; Boige et al. 2008 ; Levi et al. 2016]. Elle pourrait également être intéressante en situation adjuvante de résection de métastases hépatiques [Goere et al. 2013]. Cependant, la CIAH est une technique complexe, réalisée dans peu de centres et non validée dans des essais de phase III. Les essais OSCAR et PACHA testent actuellement l’intérêt de la CIAH dans des essais randomisés respectivement en 1ère ligne et en situation adjuvante après chirurgie de métastases hépatiques.

b- Le DEBIRI est une chimioembolisation hépatique

Avec des billes chargées à l’irinotécan en injection intra-artérielle hépatique. L’étude de phase III de Fiorentini et al. chez 74 patients en situation de chimiorésistance a mis en évidence une survie globale significativement meilleure avec le DEBIRI comparé au FOLFIRI systémique (22 mois versus 15 mois, p=0,031) [Fiorentini et al. 2012]. Il n’y a pas de donnée d’étude randomisée en situation néo-adjuvante ou adjuvante de résection de métastases hépatiques mais uniquement des séries de cas [Jones et al. 2016]. Un essai de phase II monobras a testé la combinaison DEBIRI plus FOLFOX en 1ère ligne de traitement mais n’a pas objectivé d’amélioration de la SSP à 9 mois (essai FFCD 1201) [Pernot et al 2020].

c- La Radio-Embolisation (REL) utilise des microsphères d’Yttrium90 (SIRT)

Emettent un rayonnement β avec une demi-vie de 64,2 heures, une pénétration tissulaire de 2,5 mm et une énergie moyenne de 0,937 MeV), injectées dans l’artère hépatique, qui émettent un rayonnement β et permettent de traiter les MHCCR. Elle a une AMM dans le traitement des MHCCR en échappement à la chimiothérapie. La radio-embolisation nécessite une phase préparatoire afin de déterminer les shunts pulmonaire et digestif pour éventuellement les obstruer. L’essai randomisé de phase III d’Hendlisz et al. en 2010 a évalué la REL chez des patients avec des MHCCR en échappement [Hendlisz et al. 2010]. Les patients recevaient soit du 5FU intra-veineux seul (n=23), soit en association avec la REL (n=21). Il existait une différence significative en survie sans progression, 2,1 mois dans le bras 5FU versus 5,5 mois dans le bras 5FU plus REL (HR=0,38; 95%IC, 0,2-0,72, p=0,003), mais pas de différence significative en survie globale (7,3 mois versus 10, 0 mois). La tolérance était excellente. Des résultats similaires ont été retrouvés dans une autre étude rétrospective australienne chez 302 patients avec des MHCCR non résécables et résistantes à la chimiothérapie [Saxena et al. 2015]. La médiane de SG après REL chez des patients en échappement est de 8,3 à 36 mois selon les études, avec à 2 ans une survie de 0 à 39% et un taux de réponse compris entre 0 et 73% [Stubbs et al. 2006 ; Murthy et al. 2005]. Ainsi, les survies obtenues avec la REL semblent nettement supérieures à la poursuite d’une chimiothérapie systémique de niéme ligne qui permettent des taux de contrôle de la maladie très faibles et des SG de l’ordre de 4 à 6 mois. L’essai FOXFIRE GLOBAL a évalué l’efficacité et la tolérance de la REL en 1ère ligne chez des patients ayant un CCR avec métastases hépatiques prédominantes non résécables. Cet essai de phase III randomisé comparait le FOLFOX ± bévacizumab au FOLFOX ± bévacizumab plus REL. Il a été mis en évidence un gain en SSP hépatique mais pas en SSP ni en SG [Sharma et al. 2017].  Une métaanalyse des essais de REL en 1ère ligne a confirmé l’absence de bénéfice en termes de SSP et de SG [Wasan et al. 2017].  A l’inverse, dans l’étude multicentrique de phase III EPOCH qui a évalué, chez les patients avec MHCCR prédominantes en progression après une 1ère ligne de chimiothérapie, une 2ème ligne de chimiothérapie seule versus 2ème ligne de chimiothérapie plus REL, il existait une amélioration de la SSP hépatique et de la SSP en faveur de la REL [Mulcahy et al. 2021].

1. REFERENCES pour les traitements intra-artériels hépatiques

a. SIRT (REL) : en situation palliative en cas de maladie hépatique prédominante résistante à la chimiothérapie systémique (recommandation : grade B)

2. OPTIONS pour les traitements intra-artériels hépatiques
En cas de maladie à prédominance hépatique non résécable d’emblée.

a.  CIAH :  

  • En post-opératoire associée à une CT systémique en cas de probable missing métastases ou à haut risque de récidive (recommandation : grade C). 
  • En pré-opératoire associée à une CT systémique si la CT systémique seule n’a pas  permis un downstaging suffisant ou ne permettra pas un downstaging suffisant (recommandation : grade C). 
  • En situation palliative en cas de maladie résistante à la chimiothérapie systémique (accord d’experts).

b. DEBIRI : en situation palliative en cas de maladie hépatique prédominante et résistante à la chimiothérapie systémique (avis d'experts)

3. ESSAIS CLINIQUES pour les traitements intra-artériels hépatiques :
Destruction focalisée

Les techniques de destruction focalisée sont divisées en 2 catégories, basées ou non sur une destruction thermique.

  • Les techniques basées sur la température les plus utilisées sont la radiofréquence uni ou bi-polaire, les micro-ondes et la cryothérapie. 
     
  • L’électroporation irréversible est la technique de destruction non thermique la plus répandue.

Toutes les techniques de destruction focalisée peuvent être employée de manière percutanée ou au cours d’un abord chirurgical (laparotomie ou laparoscopie).

Le traitement de référence, à visée curative, des métastases hépatiques (ou pulmonaires) d’origine colorectale restait la chirurgie d’exérèse [Cirocchi et al. 2012]. L’essai de phase III COLLISION a montré que la thermo-ablation n’était pas inférieur à la résection chirurgicale pour les métastases de moins de 3 cm (n < 10) en terme de survie globale. La thermo-ablation réduisait la durée d’hospitalisation et les complications avec un meilleur contrôle local [Van der Lei et al. 2025].

Choix de la technique de destruction focalisée

La réalisation d’une technique plutôt qu’une autre ne peut être recommandée même si la trechnique la plus utilisée est la radiofréquence en France.

  • La destruction par micro-onde (micro wave) pourrait être associée à un risque de récidive locale plus faible que la radio-fréquence [Correa-Gallego et al. 2014], mais peu de données comparatives et à long terme ont été publiées.  
     
  • L’électroporation irréversible est en cours d’évaluation et peut-être proposée, lorsqu’elle est disponible, seulement en cas de contre-indication technique des autres techniques de destruction focalisée, notamment contact vasculaire.
Indications thérapeutiques des destructions focalisées

Indications thérapeutiques des destructions focalisées

Critères d’efficacité : Les meilleurs résultats carcinologiques sont obtenus lorsque les métastases sont petites (<3cm), en nombre limité (<5), à distance des structures vasculaires et biliaires [Gillams et al. 2015].

Métastases hépatiques résécables
  • En cas de contre-indication chirurgicale 
  • En cas de métastases hépatiques de petite taille et en nombre limité, dont la localisation nécessiterait une résection hépatique étendue, une destruction focalisée peut être discutée.
  • En cas de métastase hépatique susceptible de disparaître sous chimiothérapie, une destruction focalisée ou le repérage par un coil hépatique avant le début de la chimiothérapie peuvent être discutés.
  • En alternative à la résection si métastases < 3 cm [Van der Lei et al. 2025] (recommandation grade A)
Métastases hépatiques non résécables
  • Lorsque l’ensemble de la maladie métastatique hépatique ne peut être réséquée à cause d’un futur foie restant insuffisant et/ou exposant à risque élevé d’insuffisance hépatique post-opératoire, la combinaison des techniques de résection et de destruction focalisée peut être proposée si elle permet une chirurgie R0/R1 [Evrard et al. 2012]. (recommandation : grade B)
  • Lors d’une chirurgie hépatique en deux temps, une technique de destruction focalisée peut être utilisée lors du premier et/ou du deuxième temps hépatique [Chua et al. 2012].
  • Si les métastases hépatiques sont non résécables mais toutes accessibles à un traitement par destruction focalisée (<10 métastases), l’association chimiothérapie et destruction focalisée permet d’obtenir de meilleures survies, sans progression et globale, qu’une chimiothérapie palliative [Ruers et al. 2017 ; Van der Lei et al. 2025] (recommandation : grade B).
Surveillance après destruction focalisée
  • La surveillance après destruction focalisée est identique à celle réalisée après résection. Cependant, l’évaluation de la destruction tumorale per-procédure est difficile, il est donc nécessaire de réaliser une imagerie de contrôle (TDM ou IRM), 1 à 2 mois après le geste de destruction focalisée. 
  • L’évolution habituelle de la cicatrice de destruction est la diminution de taille à partir du 3ème mois. 
  • Les signes évocateurs de récidive locale sont : l’augmentation de taille de la cicatrice et/ou une prise de contraste au sein de la lésion en TDM (particulièrement en périphérie). 
  • En cas de doute diagnostique, la réalisation d’une IRM et/ou d’un TEP scanner peut-être utile [Stoltz et al. 2014].
Contre-indications techniques de la destruction focalisée

Les facteurs de risque de complications sont : ascite, trouble de l’hémostase sévère non corrigeable, cirrhose, localisation sous-capsulaire, dilatation des voies biliaires intrahépatiques, métastases au contact d’une structure digestive ou biliaire de premier ordre, prothèse biliaire, destruction multiple (> 3), présence d’une anastomose bilio-digestive, expérience < 50 procédures. Il s’agit donc, pour la plupart, de contre-indications relatives, dépendantes de l’expertise de l’équipe de radiologie interventionnelle.

Radiothérapie stéréotaxique

Considérations cliniques et techniques lors du traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal (MHCCR) avec radiothérapie stéréotaxique (SBRT : « stereotactic body radiotherapy »).

Grâce à l’émergence de logiciels de planification de traitement et de méthodes de guidage d’image, les champs de traitement de radiothérapie permettent d’administrer des doses plus élevées en moins de séances au sein de lésions tumorales hépatiques ciblées tout en minimisant l’irradiation des tissus sains environnants et réduisant le risque de maladie hépatique radio induite.

En cas de difficulté à visualiser les tumeurs hépatiques, des marqueurs radio opaques (fiducials) peuvent être utilisés pour le suivi du positionnement.

La contrainte de dose impose le maintien de 700 mL de foie sain recevant moins de 15 Gy en 3-5 fractions. Ainsi en prenant en compte ces contraintes et en sélectionnant les patients sur la fonction hépatique (hépatopathie sous-jacente), il existe moins de 5 % de risque de développer un maladie hépatique radio-induite [Depuydt et al. 2011 ; Pan et al. 2010].

La toxicité la plus importante est gastro-intestinale avec un risque de gastrite ou de duodénite réactionnelle. Elle peut constituer un facteur limitant de la technique.

Indications pertinentes de la radiothérapie stéréotaxique
Indication curative : Maladie oligométastatique (OMD)
  • Stratégie thérapeutique R0 avec traitement ablatif local +/- précédée par une chimiothérapie systémique chez des patients non opérables sans possibilité de recours à d’autres traitements ablatifs locaux (radiofréquence ou le micro-onde) (accord d’experts) [ESMO. 2022 ; Hoyer et al. 2012]. Les tumeurs les plus petites ont été associées à un meilleur contrôle local [Rusthoven et al. 2009 ; Herfarth et al. 2001]. Un taux de contrôle local supérieur à 90 % a été atteint lorsque des doses de 46-52 Gy dans 3 fractions ont été livrées [Chang et al. 2011] 
  • Pour les patients avec OMD plus extensive impliquant plus de sites ou de lésions, par exemple : tumeur primaire, foie, poumon, péritoine, ganglions, os, cerveau, ovaire et plus de 4 organes les interventions ablatives localisées (dont la SBRT) peuvent être discutées combinées à une thérapie systémique [Weiser et al. 2013]
  • Il n’existe que peu d’études comparatives / essais cliniques de phase III entre SBRT et autres techniques ablatives locales en cours :
    • Clinical trial NCT01233544 : comparant Radiofréquence Versus SBRT au sein des métastases hépatiques de CCR
    • Clinical Trial NCT00892424 comparant SBRT et sorafénib dans le traitement de métastases hépatiques non résécables
  • SBRT versus radiofréquence (RF) ? [Stintzing et al. 2013]
    • La SBRT est à discuter en cas de patient non opérable et de contre-indications relatives à la RF ou de facteurs prédictifs d’inefficacité : le voisinage de la métastase avec les vaisseaux, un endroit proche de la capsule du foie, un diamètre maximal de la lésion dépassant 30 mm [Bleicher et al. 2003]. 
  • Indication palliative : radiothérapie hépatique faible dose, « low-dose whole-liver radiotherapy » (WLRT)
    • Lorsque les métastases hépatiques sont multiples non résécables et devenues symptomatiques, la WLRT semble correspondre à un traitement potentiel palliatif. En effet, des études prospectives ont montré des effets considérables après WLRT, avec diminution de la douleur dans 55 % à 80 % des cas [254].  Les taux de toxicité attendus avec ces faibles doses d’irradiation et avec un traitement antiémétique sont très faibles [Bydder et al. 2003].
1. REFERENCE de la radiothérapie stéréotaxique

Pas de référence en l’absence d’essai randomisé pertinent

2. OPTIONS de la radiothérapie stéréotaxique (accord d'experts)

a-Maladie résiduelle après chimiothérapie ou oligo-métastases lorsque patients non résécables chirurgicalement et/ou non opérables et/ou non accessibles à un traitement per-cutané après discussion en RCP avec avis du chirurgien hépatique – radiologue et radiothérapeute 

b-Limites de la SBRT : en volume et en taille selon le pourcentage de foie sain

c-Indiquée en particulier lorsqu’il existe une contre-indication aux traitements radiologiques :

  • Métastase proche des vaisseaux
  • Métastase proche de la capsule hépatique
  • Diamètre maximal de la lésion dépassant 30 mm

d-Possible si repousse après traitement radiologique et vice versa

e-Par contre, prendre en compte la proximité des voies biliaires et la muqueuse gastro-duodénale.