Tout traitement systémique doit reposer sur une évaluation préalable de l’état général du patient (statut PS ECOG ≤ 1) et de ses comorbidités.

Exceptés les CAPI de pronostic dit « favorable » correspondant à des sous-ensembles clinico-pathologiques bien définis (10-15 % des CAPI) et dont le traitement doit reposer par analogie sur celui des carcinomes de primitifs « connus », le traitement systémique non spécifique de première ligne des CAPI dit « non favorables » est toujours débattu. 

• L’association d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platines avec gemcitabine ou un taxane a été établi comme une option de choix des CAPI métastatiques sur la base notamment d’études de phase II (Greco, Erland et al., 2000 ; Culine, Lortholary et al., 2003; Kramer, Bochtler et al., 2023). La médiane de survie sans progression (SSP) estimée, dans ces études, à 5 mois reste décevante (Culine, Lortholary et al., 2003).
• D’autres associations de chimiothérapie ont été explorées avec là encore des données de SSP décevantes alors que la toxicité était parfois plus importante (Dowell, Garrett et al., 2001, Hainsworth, Spigel et al. 2010, Holtan, Steen et al. 2012).
• La seule méta-analyse disponible et publiée en 2009 a, par ailleurs, démontré l’absence de bénéfice significatif en survie d’une association particulière de chimiothérapie avec cependant une tendance non significative en survie à l’utilisation des sels de platines et/ou taxanes (Golfinopoulos, Pentheroudakis et al., 2009).
• L’association d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platines avec gemcitabine ou un taxane reste donc le standard de traitement de première ligne métastatique d’un CAPI, en dehors de situation clinique particulière pouvant bénéficier de traitement orienté sur une origine probable (Kramer, Bochtler et al,. 2023).

Le niveau de preuve concernant la seconde ligne de chimiothérapie apparaît encore plus faible que pour la première ligne. Ce traitement n’est indiqué qu’en cas de conservation de l’état général du patient (PS ECOG ≤ 2).

• L’utilisation des taxanes ou des sels de platines s’ils n’ont pas été utilisés en première ligne est une option. L’association de chimiothérapies avec la gemcitabine est une autre possibilité si cette molécule n’a pas déjà été utilisée précédemment.
• L’immunothérapie par nivolumab a montré une PFS de 4 mois en deuxième ligne dans une série de CAPI non sélectionnés (Tanizaki, Yonemori et al., 2022).
• Enfin, dans une phase II randomisée, l’association d’un anti-VEGF (bevacizumab) et d’anti-EGFR (erlotinib) s’est montrée être une association prometteuse en 2nd ligne avec une toxicité gérable (Hainsworth, Spigel et al., 2007).

Cependant, il n’y a actuellement aucun accès au remboursement de ces traitements dans cette indication.

Une minorité (15 %) des CAPI appartient à des sous-ensembles clinico-pathologiques spécifiques dont l’identification préalable permet de guider les stratégies thérapeutiques (Fizazi 2006 ; Massard, Loriot et al., 2011 ; Kramer, Bochtler et al., 2023).

• Le traitement de ces différentes sous-catégories de CAPI repose sur l’analogie avec le traitement des primitifs correspondant (tumeurs germinales extra-gonadiques, adénocarcinome de localisation ganglionnaire axillaire, adénocarcinome de localisation osseuse avec PSA élevé, et carcinome épidermoïde de localisation cervicale ganglionnaire).
• Le diagnostic de ces pathologies n’est que dans de très rares cas fait sur une atteinte hépatique et/ou péritonéale.  Nous avons pris le parti de ne pas les aborder et leur prise en charge se base sur les référentiels connus.

D’autres entités spécifiques ont un mode de révélation fréquent par métastases hépatiques et/ou péritonéales comme les CAPI de profil colorectal, les carcinomes neuroendocrines peu différenciés, les adénocarcinomes papillaires séreux ovariens ou adénocarcinome de l’endomètre et les mésothéliomes péritonéaux.

Les métastases hépatiques et/ou péritonéales sont un mode de révélation relativement classique de CAPI de profil colorectal.  Ces tumeurs se caractérisent par une histologie d’adénocarcinome plus ou moins différencié avec un profil IHC CK7- CK20+ CDX2+, et/ou une signature moléculaire similaire à celle des adénocarcinomes colorectaux métastatiques (CCRm).

• Il faut souligner que les cancers coliques dMMR/MSI sont souvent peu différenciés, perdant les marqueurs de différenciation intestinale tels que CK20 et CDX2 (Lugli, Tzankov et al., 2008).
• Plusieurs séries rétrospectives suggèrent que ces patients bénéficient d’une chimiothérapie par FOLFOX ou FOLFIRI orientée sur l’origine colorectale, avec des survies comparables à celles de patients atteints de CCRm.
• Pour les patients présentant une tumeur avec statut microsatellitaire stable (pMMR/MSS), l’ajout d’une thérapie ciblée par bevacizumab ou anti-EGFR selon le statut KRAS et BRAF est classiquement recommandée par analogie avec la prise en charge classique des CCRm mais n’a pas été évaluée prospectivement.
• De même, la détection d’un phénotype microsatellitaire instable (dMMR/MSI) doit orienter vers une prise en charge par immunothérapie (Trullas, Delgado et al., 2021).

L’amélioration de la connaissance clinico-pathologique des tumeurs et carcinomes neuroendocrines permet d’orienter spécifiquement les traitements des carcinomes neuro-endrocrines de primitifs inconnus pouvant se révéler volontiers par la présence de métastases hépatiques sans primitif retrouvé.

• Une association de chimiothérapie à base de sel de platine avec étoposide est donc recommandée avec des taux de réponse de l’ordre de 50 à 70 % avec 25 % de réponse complète et 10 à 15 % de longs survivants (Spigel, Hainsworth et al., 2009).
• L’étude PRODIGE 69-FOLFIRINEC évaluant le FOLFIRINOX vs carboplatine étoposide chez les patients présentant un carcinome neuroendocrine peu différencié de grade 4 métastatique de primitif digestif ou inconnu est ouverte aux inclusions en France.

Les adénocarcinomes papillaires séreux péritonéaux de primitif inconnu doivent être traités comme des carcinomes ovariens, cette entité ayant une chimio-sensibilité accrue (Hainsworth and Fizazi, 2009).

• Le traitement repose sur une association de chimiothérapie avec carboplatine et paclitaxel par analogie avec le traitement spécifique des carcinomes séreux de primitif ovarien.
• Une chirurgie de cytoréduction associée ou non à une Chimiothérapie Hyperthermique Intra-Péritonéale (CHIP) doit être discutée à chaque évaluation.
• L’avènement des thérapies ciblées anti-PARP et de l’immunothérapie a profondément bousculé la stratégie thérapeutique chez les patientes BRCA muté ou non (tests recherchant des mutations somatiques et germinales) (Gonzalez-Martin, Pothuri et al., 2019).

Leur prise en charge spécifique est décrite dans le chapitre 15 du TNCD (« Mésothéliome péritonéal ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, avril 2020, en ligne [http://www.tncd.org]).

Des altérations moléculaires peuvent être identifiées chez la majorité des patients présentant un CAPI (Ross, Wang et al., 2015 ; Kato, Krishnamurthy et al., 2017. Varghese, Arora et al., 2017 ; Ross, Sokol et al., 2021 ; Losa, Fernández et al., 2022). La caractérisation moléculaire des CAPI permet dans un nombre significatif de cas d’orienter la prise en charge thérapeutique et de proposer des stratégies thérapeutiques personnalisées, basées soit sur l’identification du tissu d’origine probable de la maladie, soit sur la mise en évidence d’altérations moléculaires actionnables indépendamment du tissu d’origine (Massard, Loriot et al., 2011).

• Ces approches ont très récemment montré leur bénéfice en survie dans le cadre de la prise en charge des CAPI (tableau 2) (Rassy and Andre,  2024).
• La réalisation et l’analyse des résultats des examens de biologie moléculaire pour guider le traitement systémique peuvent être coordonnées par la RCP nationale CUP (cf. infra 24.9.1. ANNEXES : RCP nationale CUP  RCPmolCurieSeqoia@curie.fr) pour tous les patients sur le territoire national.

Plusieurs essais cliniques ont évalué l’intérêt de l’utilisation de profils transcriptomiques ou de méthylation de l’ADN pour guider le traitement des CAPI en se basant sur leur tissu d’origine probable.

• Les premiers essais cliniques randomisés n’ont pas montré de bénéfice d’un traitement orienté sur l’origine tissulaire comparativement à une chimiothérapie empirique (Ding, Jiang et al., 2022).
• L’essai Fudan CUP-001 publié en 2024 a démontré une augmentation de la survie sans progression de 6,6 mois à 9,6 mois (HR 0,68, p=0,017) chez les patients traités avec une chimiothérapie « site-spécifique » déterminée par la réalisation d’un test transcriptomique, comparativement aux patients traités par chimiothérapie empirique (Liu, Zhang et al., 2024). Dans cet essai qui a inclus 182 patients, les origines tissulaires les plus fréquemment identifiées par le test moléculaire étaient les carcinomes oeso-gastriques, bronchiques, ovariens et gynécologiques, et les carcinomes mammaires. Cet essai randomisé est le premier à démontrer le bénéfice des approches tissus-gnostiques dans la prise en charge des CAPI.
  En France, la réalisation d’un profil transcriptomique pour identifier le tissu d’origine est accessible via le PFMG2025 et la RCP nationale CUP (cf. infra 24.9.1. ANNEXES : RCP nationale CUP).

En dehors des traitements basés sur l’origine tissulaire probable, les CAPI bénéficient également de traitements basés sur leurs profils moléculaires indépendamment de leur tissu d’origine dans le cadre d’une approche tissu-agnostique. Si le profil moléculaire des CAPI est très hétérogène, des altérations moléculaires potentiellement actionnables ont été rapportées chez près de la moitié des patients (Kato, Alsafar et al., 2021). 
Le bénéfice d’une stratégie thérapeutique tissu-agnostique dans les CAPI vient d’être démontré par l’essai clinique de phase 2 randomisé CUPISCO, qui a évalué l’efficacité d’un traitement guidé par la biologie moléculaire versus une chimiothérapie empirique en première ligne de traitement dans les CAPI de pronostic défavorable (Kramer, Bochtler et al., 2024).

• Le design de l’essai recommandait l’initiation d’un traitement par doublet de sel de platine pendant 3 cycles, temps pendant lequel un profil génomique par panel DNAseq large était réalisé.
• Les patients présentant une maladie stable ou en réponse après la chimiothérapie d’induction étaient ensuite randomisés entre la poursuite de la chimiothérapie empirique ou l’administration d’un traitement basé sur leur profil génomique (PG).
• Pour les patients ne présentant pas d’altération ciblable et randomisés dans le groupe PG, la chimiothérapie empirique était poursuivie avec ajout d’une immunothérapie par atezolizumab à partir du 4ème cycle.
• Un total de 436 patients a été randomisés entre les deux groupes, et la PFS était significativement augmentée chez les patients du groupe PG (6,1 versus 4,4 mois, HR 0.72, p=0,0079), et particulièrement chez ceux ayant une altération moléculaire actionnable (8,1 versus 4,7 mois, HR 0,65). 

Cet essai démontre pour la première fois le bénéfice de la réalisation d’un profil moléculaire précoce et d’une prise en charge thérapeutique personnalisée pour les patients atteints de CAPI de pronostic défavorable.
En France, la réalisation d’un profil génomique étendu à la recherche d’altérations actionnables peut être disponible en local sur les plateformes de génétique somatique, et également via la RCP nationale CUP et le PFMG2025 (cf. infra 24.9.1. ANNEXE : RCP nationale CUP).

Les possibilités et indications de traitements loco-régionaux des CAPI ne concernent qu’une minorité de patients et doivent être discutés au cas par cas en RCP spécialisée.

Le traitement local des métastases péritonéales de CAPI ne doit s’envisager qu’en cas de maladie péritonéale isolée et résécable, chez les patients avec un état général et nutritionnel conservé, et de préférence après validation en RCP spécialisée RENAPE.

Les patients atteints de métastases péritonéales isolées et résécables sont potentiellement éligibles à une cytoréduction péritonéale complète associée ou non à une CHIP. Cependant, le bénéfice d’une telle approche dans les CAPI repose essentiellement sur des analogies avec d’autres entités tumorales comme les cancers colorectaux et de l’ovaire.

• Dans une série historique, un primitif occulte appendiculaire était identifié en per-opératoire dans un tiers des cas de patients présentant des métastases péritonéales de CAPI (Sugarbaker, 2020). Dans cette situation, une chirurgie d’exérèse de la tumeur primitive associée à une cytoréduction péritonéale et à une CHIP doit être proposée (Delhorme, Villeneuve et al., 2022).
• En cas d’absence de primitif retrouvé, y compris en examinant l’intestin grêle à la recherche d’une petite lésion, il faut réaliser une cytoréduction des sites de carcinoses, y associer une omentectomie totale et discuter de l’ovariectomie bilatérale car il existe un risque difficilement quantifiable) de lésion intra ovarienne. 
• L’utilisation d’une CHIP doit être discutée selon les gestes réalisés, en contrôlant la morbidité et avec un protocole mitomycine, puisque cette drogue a le plus large spectre d’utilisation en pathologie péritonéale et ne génère habituellement pas de risque spécifique.  
• En cas de traitement à but palliatif :
  • l’utilisation d’une association de chimiothérapie intra péritonéale et systémique peut être discutée, par KT intra-péritonéal ou PIPAC, mais aucune recommandation ne peut être formulée par absence de cas rapporté ;
  • une annexectomie bilatérale peut être proposée à visée symptomatique.

Il n’existe aucune donnée concernant le bénéfice d’une approche chirurgicale ou d’un traitement par radiofréquence ou radiothérapie stéréotaxique dans cette situation, ni sur l’intérêt d’un traitement systémique néoadjuvant dans les métastases hépatiques de CAPI.

• Cependant, il est reconnu que certains patients présentant une maladie oligo-métastatique (< 5 métastases et absence d’atteinte des séreuses) accessible à un traitement chirurgical ou ablatif de l’ensemble des lésions peuvent bénéficier de ce type d’approche (Pavlidis, Petrakis et al., 2012; Pouyiourou, Wohlfromm et al., 2021).
• Dans tous les cas, le traitement local des métastases hépatiques devra être précédé d’un bilan pré-thérapeutique étendu associant PET-TDM au 18-FDG et IRM cérébrale pour éliminer toute localisation métastatique pouvant remettre en cause la stratégie thérapeutique locorégionale (Kramer, Bochtler et al., 2023).