4. Cancer colorectal métastatique

4.4.D. traitement des métas jamais résécables BRAF V600E mutées et pMMR/MSS : intégration des résultats de phase III BREAKWATER : 
•    REFERENCE : encorafenib + cetuximab + FOLFOX (grade A) AMM et rembousement en attente
•    OPTIONS : 
      o LV5FU2 + encorafenib + cetuximab ou encorafenib + cetuximab sans chimiothérapie en cas d’état général dégradé (avis d’experts)
      o FOLFIRI + encorafenib + cetuximab en cas de neuropathie, progression sous FOLFOX adjuvant ou dans les 6 mois suivant son arrêt (avis d’experts)
4.4.D. traitement des métas jamais résécables BRAF V600E mutées et  dMMR/MSI en 2ème ligne après immunothérapie : association  FOLFOX + encorafenib + cetuximab à privilégier (avis d’experts)
4.11. ANNEXES 1C, 7 à 11 : modifications de stratégies thérapeutiques dans les tableaux et figures

4.4.B. traitement des carcinose péritonéales : CHIP avec mitomycine C à discuter au cas par cas (avis d’experts) et ne pas utiliser l’oxaliplatine

4.4.C. et D. suppression de l’option trichimiothérapie + anti-EGFR

4.4.D. traitement des métas jamais résécables :
•    intégration des résultats de phase III TRANSMET : option de transplantation hépatique (grade A) cf. tableau des critères de sélection et procédure de soumission des dossiers médicaux au comité de validation national 
•    intégration des résultats de phase III CheckMate 8HW : option nivolumab et ipilumumab en 1ère ligne du CCRm dMMR ou MSI (grade B)  AMM mais attente de remboursement 
•    trifluridine-tipiracil seul sans bevacizumab plus de place en 3ème ligne et plus (sauf contre-indication au bévazimab)
•    intégration des résultats de phase II CITRIC : rechallenge cetuximab si RAS sauvage sur ADNct
•    rappel de définition de rechallenge et ré-introduction 
•    pour patients chimio-résistants, discuter : 
     o si altération moléculaire d’intérêt (surexpression ou amplification d’HER2, mutation KRAS G12C, fusion  NTRK) : en RCP des alternatives ciblées dès l’instauration de trifluridine/tipiracil + bévacizumab. 
      o si métas hépatiques exclusives : SIRT
      o si absence de métas hépatique et pMMR/MSS :  balstilimab + botensillimab (accès compassionel)
•    recherche « idéalement » en 1ère ligne, des altérations moléculaires d’intérêt (type mutation KRAS (G12C), surexpression/amplification HER2) et autres mutations ciblables via RCP moléculaire et plan France génomique (AURAGEN et SEQUOIA).  
•    accès compassionnels  : 
      o fruquitinib après trifluridine/tipiracil et regorafenib
      o  balstilimab  plus botensillimab si pMMR/MSS sans métas hépatiques 
•    essais cliniques : ouverture de PHARBEVACOL, fermeture de NEXT-REGIRI

4.8. Destruction focalisée : intégration des résultats de phase III COLLISION : thermo-ablation alternative à la résection chirurgicale si métas hépatiques < à 3 cm et < à 10 métas (grade A)

4.11. ANNEXES 7 à 11 : modifications de stratégies thérapeutiques dans les tableaux et figures
 

Jean-Marc Phelip, service d’HGE et Oncologie Digestive, CHU Hôpital Nord 42055 Saint-Etienne.

Léonor BENHAIM (Villejuif), Olivier BOUCHE (Reims), Patrick CHEVALLIER (Nice), Niki CHRISTOU (Limoges), Grégoire DESOLNEUX (Bordeaux), Anthony DOHAN (Paris), Frédéric DI FIORE (Rouen), Aurélien DUPRE (Lyon), David LEONARD (Saumur), Marie MULLER (Nancy), Christophe PENNA (Paris), Jean-Marc PHELIP (Saint-Etienne), David TOUGERON (Poitiers), Christophe TOURNIGAND (Paris).

Antoine ADENIS (Montpellier), Thomas APARICIO (Paris), Koceila AMROUN (Reims), Marion CHAUVENET (Lyon), Christelle de LA FOUCHARDIERE (Lyon), Michel DUCREUX (Villejuif), Sébastien GAUJOUX (Paris), Boris GUIU (Montpellier), Florence HUGUET (Paris), Mathieu LAPEYRE (Toulouse), Thierry LECOMTE (Tours), Christophe LOUVET (Paris), Léon MAGGIORI (Paris), Philippe MAINGON (Paris), Pascale MARIANI (Paris), William MINA (Reims), Laurent MOSSER (Rodez), Guillaume PASSOT (Lyon), Enam SOBKENG GOUFAK (Château-Thierry), Ariane RAYNAUD CRAYSSAC (Biarritz), Julien VOLET (Reims).

Phelip JM, Tougeron D, Léonard D, Benhaim L, Desolneux G, Dupré A, Di Fiore F, Michel P, Penna C, Tournigand C, Louvet C, Christou N, Chevallier P, Dohan A, Rousseau B, Bouché O. Metastatic colorectal cancer (mCRC): French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, ACHBT, SFRO, SFR). Dig Liver Dis. 2019 Oct;51(10):1357-1363. doi: 10.1016/j.dld.2019.05.035.

Phelip JM, Benhaim L, Chevallier P, Christou N, Desolneux G, Dohan A, Dupré A, Di Fiore F, Léonard D, Muller M, Penna C, Tougeron D, Tournigand C, Louvet C, Bouché O. « Cancer colorectal métastatique ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, juillet 2025, en ligne [http://www.tncd.org] 

Définition du sujet et des mots clés : Cancer, Tumor, adenocarcinoma, Colorectal, Colon, Rectal, Metastatic, Diagnostic, Palliative, Treatment, Chemotherapy, Surgery, Liver, Hepatectomy, stent, strategy, clinical trial, Follow-up 

Langue : anglais et français

Site de recherche : PubMed

Les grades des recommandations suivent les critères de la HAS pour les niveaux de preuve scientifique fournis par la littérature (source : www.has-sante.fr - avril 2013) :

Niveau 1 

• essais comparatifs randomisés de forte puissance ; 
• méta-analyse d’essais comparatifs randomisés ; 
• analyse de décision fondée sur des études bien menées. 

Niveau 2 

• essais comparatifs randomisés de faible puissance ; 
• études comparatives non randomisées bien menées ;
• études de cohortes. 

Niveau 3 

• études cas-témoins. 

Niveau 4 

• études comparatives comportant des biais importants ; 
• études rétrospectives ; 
• séries de cas ; 
• études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale).

Approbation d’au moins 80 % des membres du groupe de travail.

Les recommandations non gradées sont implicitement des avis d’experts ou des accords professionnels.

La présence de métastases viscérales fait classer les patients en M1 du TNM et au Stade IV de la classification de l’UICC. L’atteinte des ganglions iliaques externes ou communs est considérée comme M1.

Les métastases sont observées dans 40 à 60 % des cas de cancer colorectal (synchrones dans 25 % des cas).

Malgré le progrès des chimiothérapies et des thérapies ciblées, seule la résection ou la destruction des lésions par un traitement local peut permettre la rémission complète et parfois la guérison. L’immunothérapie a récemment montré des taux de contrôles de la maladie de très longue durée et de probables guérisons chez des patients avec une tumeur MSI/dMMR (5 % des CCRm).

Les progrès sont venus depuis plus de 10 ans de la personnalisation des traitements liée :

Ce document à pour objectif de guider le praticien dans un processus complexe où les choix thérapeutiques de chaque patient doivent être définis au mieux dès le diagnostic car ils guideront le choix des traitements à chaque étape de la prise en charge. 

La résection chirurgicale ou la thermo-ablation doit toujours être discutée et éventuellement rediscutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) comprenant au moins un oncologue digestif, un chirurgien et un radiologue expérimenté en pathologie hépatique. La discussion repose sur le rapport risque/bénéfice de la chirurgie. Pour les métastases hépatiques (pulmonaires et péritonéales les critères sont [Chiche 2003 ; Martin 2020] :

• Le terrain : compatible avec une anesthésie générale et une résection des métastases (PS < 2, pas de comorbidité sévère) ;
• Carcinologiques : résection R0 possible de toutes les métastases ;
• Anatomiques : en cas d’envahissement vasculaire (pédicule portal, veines sus-hépatiques), résection permettant de laisser un parenchyme avec sa propre vascularisation et son drainage biliaire ;
• Techniques : possibilité de laisser en place un volume résiduel > 25 % à 40 % de foie « non tumoral », selon l’existence ou non d’une hépatopathie sous-jacente ;
• Chimio-sensibilité : absence de progression sous chimiothérapie [Adam et al. 2004]. 

Au terme du bilan, on peut définir 2 niveaux de difficultés (métastases hépatiques d’emblée résécables et métastases hépatiques potentiellement résécables) et des critères carcinologiques pronostiques péjoratifs [Chiche et al. 2003].

• HYPER-LIV01 : Embolisation simultanée portale et sus-hépatique versus embolisation portale seule pour hypertrophier le futur foie restant avant résection hépatique majeure sur foie non-cirrhotique : essai multicentrique randomisé comparatif de phase II. Coordonnateur Pr B Guiu (Montpelier). 
  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03841305
• METALAP : Effet de la laparoscopie sur la réduction des complications après hépatectomie pour métastases hépatiques de cancer colorectal : essai prospectif, randomisé et contrôlé. Coordonnateur : Pr D Fuks (Paris) 
  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04163887

Ce cas de figure ne concerne en général que les métastases exclusivement hépatiques (associées dans de rares cas à des métastases pulmonaires ou péritonéales peu nombreuses et potentiellement résécables).

La caractérisation des métastases qui ne seront jamais résécables est parfois difficile. La non résécabilité doit toujours être définie après discussion en RCP avec présence d’au moins un chirurgien hépatique et d’un radiologue interventionnel expérimenté, spécialisé dans l’imagerie hépatique. Il est raisonnable de considérer comme non résécables : 

Un essai de phase III (TRANSMET) a comparé la transplantation hépatique à la poursuite d’une chimiothérapie cytotoxique de L1, L2 voir L3 chez des patients en bon état général avec métastases hépatiques exclusives non résécables [Adam et al. 2024]. Les résultats ont objectivé un gain majeur de survie à 5 ans (57% vs 13% et 73% vs 13% en analyse per protocole) chez les patients transplantés pâr rapport à la poursuite de la chimiothérapie. Plus de 70% d’entre eux ont présenté une récidive (essentiellement pulmonaire) qui a pu faire l’objet d’un traitement à visée curative dans près de 50 % des cas. Cette stratégie impose d’avoir une maladie métastatique exclusivement hépatique et parfaitement contrôlée par la chimiothérapie « néoadjuvante » ainsi qu’une résection préalable de la tumeur primitive. Le groupe de travail rercommande de présenter ces patients le plus tôt possible, dès la 1ère évaluation, en RCP spécialisé (RCP nationale TRANSMET dédiée à la transplantation hépatique en place) afin de pouvoir adresser précocement le patient dans un centre spécialisé de transplantation hépatique où l’indication sera discutée (recommandation grade A).

Les critères de sélection à vérifier avant présentation à la RCP nationale de validation  (APHP Paul Brousse) sont :

1. Age < 65 ans
2. Etat général OMS 0 ou 1
3. Métastases exclusivement hépatiques (TDM et TEP-scan) et non résécables
4. Tumeur primitive réséquée
5. BRAF sauvage
6. Contrôle pendant > à 3 mois de chimiothérapie et < 3 lignes de traitement
7. ACE < microg/L ou diminution de plus de 50% du taux maximum d'ACE observé durant la maladie 80 ng/m L ou baisse de 50% par rapport au baseline

Lien vers la procédure de soumission des dossiers médicaux au comité de validation à envoyer par courriel à : mariem.arfaoui@aphp.fr :

https://www.snfge.org/sites/www.snfge.org/files/medias/documents/TRANSMET_Proce%CC%81dure%20de%20soummision%20de%20dossiers%20me%CC%81dicaux.pdf
 

L’objectif de la CT palliative est de maintenir la qualité de vie et allonger la durée de survie (recommandation : grade B). Les conditions suivantes sont recommandées :

Pour les patients âgés de plus de 75 ans l’indication dépendra du niveau de dépendance et des comorbidités [Aparicio et al. 2020] ; chez les patients sans comorbidité et en état général OMS 0 ou 1 (voir OMS 2 si cela est lié à la maladie), les indications sont proches de celles des patients plus jeunes. En revanche en cas de fragilité, une CT n’est envisageable qu’après évaluation onco-gériatrique approfondie (EGA). L’indication d’une EGA sera guidée par la mesure du score G8 (si < 15) [Bellera et al. 2012] (accord d’experts). La Société Francophone d'Onco-Gériatrie (SOFOG) a publié récemment des recommandations spécifiques [Aparicio et al. 2020].

La détermination du statut moléculaire tumoral (RAS, BRAF et MSI) est indispensable dès le début de la prise en charge

Le choix entre les différents schémas de CT par fluoropyrimidines seules, ou associées à l’irinotécan et/ou oxaliplatine plus ou moins bévacizumab, cétuximab (RAS WT) ou panitumumab (RAS WT), est à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités, des contre-indications, des caractéristiques de la maladie notamment biologique et de la stratégie retenue.

La question de l’utilisation d’emblée d’une polychimiothérapie (bithérapie +/- biothérapie) ou d’une monothérapie (LV5FU2 ou capécitabine +/- biothérapie) avec intensification en cas de progression fait l’objet de nombreuse controverses Quatre essais de phase III, dont l’essai FFCD 2000-05, ont comparé ces stratégies (sans biothérapie) et ont montré chez ces patients jamais résécables des résultats superposables avec des médianes de survie dans les 2 groupes de l’ordre de 16 mois, liées à l’inclusion de patients souvent âgés, polymétastatiques et à l’état général altéré [Seymour et al. 2007 ; Ducreux et al. 2011 ; Koopman et al. 2007 ; Cunningham et al. 2009]. Une monothérapie ne doit pas être proposée en cas de maladie agressive (métastases symptomatiques, multi-métastatiques, statut BRAF muté…). En outre, l’essai FFCD 2001-02 chez les patients de plus de 75 ans ne montre pas d’avantage à prescrire une bithérapie (FOLFIRI) en première ligne par rapport à une monothérapie (LV5FU2) [Aparicio et al. 2016]. Les données issues de l’essai AIO, concluent dans ce sens en particulier pour les patients RAS WT ou le 5FU monothérapie associé au bévacizumab apparaissait plus efficace dans le sous-groupe des patients RAS/BRAF WT [Modest et al. 2017]. Chez les patients de plus de 70 ans, la capécitabine combinée au bévacizumab est supérieur à la capécitabine seule [Cunningham et al. 2013].

Une méta-analyse de Sargent et al suggère que les patients OMS 2 tirent un bénéfice des traitements du même ordre que les patients en bon état général (HR survie globale=0,79 ; p=0,04 et HR réponse=2,85 ; p=0,003). Ils ne doivent donc pas recevoir systématiquement un traitement allégé et chaque cas doit être discuté en RCP, pour définir si le mauvais état général est dû à l’agressivité de la tumeur (orientant vers une bi- ou une tri-thérapie) ou à une fragilité ou des comorbidités (orientant vers une monothérapie première) [Sargent et al. 2009].

Choix de la chimiothérapie et de la thérapie ciblée en fonction de la latéralité

En cas du choix d’une monochimiothérapie (comorbidité ou stratégie d’excalade thérapeutique, le choix de la thérapie ciblée (antiEGFR ou antiVEGF) sera identique à celui fait pour un doublet ou un triplet (accord d’experts).

Si l’état général du patient est dégradé (ECOG PS >2) ou en cas d’ictère (non drainable) ou d’occlusion, persistante et non résolutive seul un traitement symptomatique sans CT s’impose.

Lorsqu’un patient peut recevoir une nouvelle chimiothérapie, la séquence thérapeutique L1-L2 pourrait avoir un impact sur l’efficacité des traitements notamment en ce qui concerne les biomédicaments. Il ressort de 2 essais de phase II randomisés, ayant comparé une bi-CT beva vs bi-CT anti-EGFRs en L2 (après une bi-CT + beva de L1 pour tumeur RAS WT), que numériquement, la SG et la SSP apparaissent meilleures dans le bras bévacizumab lorsque le bévacizumab a été utilisé en L1. Les différences ne sont cependant pas significatives [Hecht et al. 2015 ; Hiret et al. 2016]. Plusieurs analyses exploratoires suggèrent également un pronostic détérioré par la séquence antiVEGF puis antiEGFR [Datian et al. 2019]. Par ailleurs un essai de phase III ayant comparé ces deux modalités stratégiques (antiVEGF-CT puis antiVEGF-CT versus antiEGFR-CT puis antiVEGF-CT) n’a pas montré de différence significative en termes de durée de contrôle de la maladie (critère principal) alors que le bras de maintien de la pression antiangiogénique comprenait 3 lignes de traitement (traitement de L3 par antiEGFR). Les taux de réponses RECIST étaient significativement meilleurs en débutant par un antiEGFR (82,4 % vs 69,7 % ; p<0,001) et la SG était numériquement meilleures dans le bras antiEGFR en L1 (gain de plus de 3 mois de médiane) [Chibaudel et al. 2022]. Compte tenu de la validité de la stratégie de blocage continu de l’angiogénèse à travers 3 essais de phase III [Bennouna et al. 2013 ; Van Cutsem et al. 2012 ; Tabernero et al. 2015], du rationnel biologique [Wainberg et al. 2015] et des résultats de ces analyses exploratoires de séquences et de ces essais de phases II concordants, le groupe de travail recommande : 
 

En cas de progression sous chimiothérapie +/- thérapie ciblée et de tumeur BRAF V600E mutée (8 à 12 % des CCRm), un essai de phase III (essai BEACON) a démontré la supériorité de l’association encorafénib + cétuximab sur une chimiothérapie de type FOLFIRI ou irinotecan associé au cétuximab), en 2ème ou 3ème ligne de traitement, en termes de SG (9 mois versus 5,4 mois) et de réponse objective (20 % versus 2 %) qui étaient les 2 objectifs principaux de l’essai [Kopetz et al. 2019].

En cas de progression sous immunothérapie de 1ère ligne (tumeur MSI-H dMMR), il n’y a pas de donnée dans la littérature qui permette de recommander un traitement plutôt qu’un autre. En pratique, pour les tumeurs BRAF WT, on s’orientera vers une chimiothérapie de 1ère ligne adaptée au profil du patient, au statut RAS de la tumeur et à la latéralité (avis d’experts). Pour les tumeurs BRAF V600E muté, un traitement par encorafenib + cetuximab sera préférentiellement proposé (recommandation : grade B).

Transplantation hépatique : si bon contrôle de la maladie au traitement de 2ième ligne présenter ces patients le plus tôt possible, dès la 1ère évaluation, en RCP spécialisé (RCP nationale de validation TRANSMET dédiée à la transplantation hépatique) (recommandation grade A).
 

A ce stade de la maladie, il est souvent difficile de raisonner par ligne de traitement compte tenu des multiples options antérieures possibles (triplet, progression sous ou dans les 6 mois suivant un traitement adjuvant pour un CCR initialement non métastatique, antécédent de résections des métastases avec chimiothérapie pré +/- post opératoires). Dans ces conditions, il est préférable de raisonner par sous-groupes de patients ayant été intolérant ou résistants aux traitements antérieurs.

En pratique en cas de progression sous 5FU, irinotecan, oxaliplatine, antiVEGF, antiEGFR (si RAS WT) plusieurs options sont actuellement disponibles si le patient conserve un bon état général (PS : 0 ou 1) :

• Le trifluridine tipiracil associé au bevacizumab validé (versus le trifluridine tipiracil seul) dans un essai de phase 3 (SUNLIGHT) ayant objectivé un gain significatif en termes de réponse, de SSP et de SG (recommandation : grade A) [Prager et al. 2023].
  Compte tenu de la supériorité de la combinaison par rapport au trifluridine tipiracil seul et de l’ampleur du bénéfice, cette option est à privilégier chez tous les patients éligibles  (avis d’experts).
• Le régorafénib ou le trifluridine tipiracil seul (recommandation : grade A). Chacune de ces options a été validé dans des essais de phase III objectivant un gain de SG et de SSP (versus placebo) [Grothey et al. 2013 ; Mayer et al. 2015].  
  Le trifluridine tipiracil seul n’a plus de place en 3ème ligne et plus sauf en cas de contre-indication au bévazimab. 
• Le fruquintinib qui a été validé récemment dans 2 essais de phase 3 (versus placebo) chez des patients en échec du trifluridine tipiracil et/ou du régorafenib) [Dasari et al. 2023].  
  Il est actuellement accessible en accès compassionnel en attente d’un remboursement (recommandation : grade A) 
• Le rechallenge des antiEGFR (cétuximab ou panitumumab avec ou sans irinotecan) en cas de tumeur RAS WT résistant aux antiEGFR au mieux délivrés en 1ère ligne (recommandation : grade C). Plusieurs essais non randomisés de phase 2 ont en effet montré l’intérêt de cette stratégie notamment en terme de réponse objective (20 à 25%). Le statut RAS peut au mieux être de nouveau déterminé au moment du rechallenge sur l’ADNtc (ADN tumoral circulant) (accord d’experts). L’étude CHRONOS a en effet montré sur un effectif de 30 patients des taux de réponse objective de 30% chez des patients lourdement prétraités avec un ADNtc RAS WT [Satore Bianchi et al. 2022]. Plus récemment un 1er essai randomisé de phase 2 (étude CITRIC) a objectivé un bénéfice en terme de contrôle de la maladie chez des patients lourdement prétraités (en échec des chimiothérapies cytotoxiques, des antiEGFR, des antiVEGFR, du trifluridine tipiracil et/ou du regorafenib) pour lesquels le statut RAS a été de nouveau déterminé sur l’ADNtc  [Santos Vivas et al. 2024]. Il est démontré que plus le délai entre la première utilisation de l’antiEGFR et le rechallenge est long, plus il est efficace.  
  Il est important de différencier rechallenge (ré-utilisation d’un médicament sous lequel il y a eu une progression) versus ré-introduction (ré-utilisation d’un médicament sous lequel il n’y a pas eu de progression). Le ré-introduction d’un antiEGFR est de manière générale plus efficace que le rechallenge.
• L’adagrasib associé au cétuximab (recommandation : grade C). L’adagrasib est un inhibiteur spécifique de KRAS G12C muté qui a montré dans un essai de phase 2 (KRYSTAL-1) des taux de réponse objective élevé (46%) en >3 lignes du CCRm KRAS G12C muté (moins de 4% des CCRm mutés KRAS). La SSP médiane était de 6,9 mois et la SGm de 13,4 mois [Klempner et al. 2022]. D’autre inhibiteurs de KRASG12C dont le sotorasib associé à un antiEGFR sont en développement en 3ème ligne et en 1ère ligne du CCRm.  
  L’adagrasib et le sotorasib ne sont actuellement pas remboursés.
• Le balstilimab (anti-PD1) associé au botensillimab (anti-CTLA4) qui a objectivé un taux de réponse objective élevé (20%) et des SSP et SG significativement amélioré dans un essai de phase 2 randomisé chez des patients avec un CCRm prétraité, MSS et sans métastase hépatiques [Andrea J. Bullock et al. 2024].  
  Cette association est actuellement accessible en accès compassionnel (recommandation : grade C).
• Les antiHER2. Le blocage d’HER-2 pourra être envisagé en cas de surexpression d’HER2 (3+ ou 2+ FISH+ en IHC) en particulier chez les patients RAS WT où le trastuzumab associé au lapatinib ou au pertuzumab a montré des taux de réponses intéressant chez des patients lourdement prétraités (non remboursés) [Narita et al. 2022 ; Meric-Bernstam et al. 2019 ; Satore-Bianchi et al. 2016]. De la même manière, le trastuzumab-deruxtecan a montré des taux de réponse de plus de 45% et le tucatinib associé au trastuzumab des taux de réponse de 38% (non remboursés) (recommandation : grade C) [Siena et al. 2021 ; Wu et al. 2015 ; Strickler et al. 2022]. D’autres inhibiteurs d’HER2 sont actuellement à l’étude et les développements se poursuive en ligne plus précoce du CCRm. 
• Les inhibiteurs de NTRK. Le larotrectinib (per os à 200 mg/j) ou l’entrectinib pourront être envisagé en cas de fusion d’un des gènes NTRK (Tropomyosin related kinase fusion proteins) et sans aucune autre option thérapeutique satisfaisante.  
  La recherche sera à privilégier chez les patients restant en bon état général avec une tumeur ne présentant aucune autre mutation notamment sur RAS et BRAF (mutuellement exclusives). Une vigilance particulière devra porter sur les tumeurs dMMR et/ou MSI non Lynch (fusion NTRK beaucoup plus fréquente dans ce sous-groupe) (avis d’experts).  
  La recherche sera faite par test immunohistochimique confirmé par séquençage (NGS ARN) ou séquençage (NGS ARN) d’emblée. (recommandation : grade C) [Drilon et al. 2018 ; Marchiò et al. 2019] (non remboursé).
• SIR-Spheres® (SIRT Microsphères de résine marquées à l’Y-90) plus mFOLFOX6 (+/- bévacizumab) si métastases hépatiques exclusives ou prédominantes et fonction hépatiques conservées (recommandation : grade B) [Hendlisz et al. 2017].
   

Les différents schémas sont à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des contre-indications :

Mise en place d’un cathéter pour chimiothérapie intra-artérielle hépatique au décours de la laparotomie pour colectomie si métastases hépatiques isolées, en centre spécialisé (recommandation : grade C).

Cf. chapitre 5 « Cancer du rectum » du TNCD

Injecter directement un traitement oncologique dans les artères hépatiques permet d’augmenter l’effet local tout en diminuant les effets systémiques. Cela se justifie aussi par le fait que la vascularisation des métastases hépatiques de plus de 5 mm est à 80 % artérielle, alors que le foie sain a une vascularisation essentiellement portale. Les traitements intra-artériels peuvent avoir une place dans 3 situations distinctes :

La CIAH est la technique la plus ancienne, et consiste à injecter de la chimiothérapie, le plus souvent de l’oxaliplatine, dans les artères hépatiques. Deux nouveaux types de traitements intra-artériels ont été récemment développés, la chimio-embolisation à l’irinotécan (DEBIRI) et la radio-embolisation hépatique (REL) (ThéraSphère® ou SIR-sphère®). Ces traitements ne sont envisageables qu’en cas de maladie hépatique prédominante (≤ 5 lésions extra-hépatiques n’engageant pas le pronostic vital) et de fonction hépatique conservée (bilirubine ≤ 2N). Dès lors qu’il y a des métastases hépatiques prédominantes de CCR, non résécables d’emblée, la question d’un traitement intra-artériel doit maintenant se poser systématiquement (environ 15 % des patients).

La CIAH a été utilisée initialement en comparaison au 5FU intra-veineux et a démontré une efficacité supérieure au 5FU seul [Kemeny et al. 2006]. Il n’y a pas d’essai randomisé publiés comparant la CIAH aux protocoles récents de chimiothérapie. Actuellement elle est préférentiellement utilisée en 1ère ou 2ème ligne de traitement afin de permettre une résection chirurgicale des métastases, notamment chez les patients résistants à une chimiothérapie systémique en raison de taux de réponse élevé (≈90%) et de conversion à la chirurgie (≈40%) [Morcellin et al. 2009 ; Malka et al. 2010 ; Kemeny et al. 2009 ; Boige et al. 2008 ; Levi et al. 2016]. Elle pourrait également être intéressante en situation adjuvante de résection de métastases hépatiques [Goere et al. 2013]. Cependant, la CIAH est une technique complexe, réalisée dans peu de centres et non validée dans des essais de phase III. Les essais OSCAR et PACHA testent actuellement l’intérêt de la CIAH dans des essais randomisés respectivement en 1ère ligne et en situation adjuvante après chirurgie de métastases hépatiques.

Avec des billes chargées à l’irinotécan en injection intra-artérielle hépatique. L’étude de phase III de Fiorentini et al. chez 74 patients en situation de chimiorésistance a mis en évidence une survie globale significativement meilleure avec le DEBIRI comparé au FOLFIRI systémique (22 mois versus 15 mois, p=0,031) [Fiorentini et al. 2012]. Il n’y a pas de donnée d’étude randomisée en situation néo-adjuvante ou adjuvante de résection de métastases hépatiques mais uniquement des séries de cas [Jones et al. 2016]. Un essai de phase II monobras a testé la combinaison DEBIRI plus FOLFOX en 1ère ligne de traitement mais n’a pas objectivé d’amélioration de la SSP à 9 mois (essai FFCD 1201) [Pernot et al 2020].

Emettent un rayonnement β avec une demi-vie de 64,2 heures, une pénétration tissulaire de 2,5 mm et une énergie moyenne de 0,937 MeV), injectées dans l’artère hépatique, qui émettent un rayonnement β et permettent de traiter les MHCCR. Elle a une AMM dans le traitement des MHCCR en échappement à la chimiothérapie. La radio-embolisation nécessite une phase préparatoire afin de déterminer les shunts pulmonaire et digestif pour éventuellement les obstruer. L’essai randomisé de phase III d’Hendlisz et al. en 2010 a évalué la REL chez des patients avec des MHCCR en échappement [Hendlisz et al. 2010]. Les patients recevaient soit du 5FU intra-veineux seul (n=23), soit en association avec la REL (n=21). Il existait une différence significative en survie sans progression, 2,1 mois dans le bras 5FU versus 5,5 mois dans le bras 5FU plus REL (HR=0,38; 95%IC, 0,2-0,72, p=0,003), mais pas de différence significative en survie globale (7,3 mois versus 10, 0 mois). La tolérance était excellente. Des résultats similaires ont été retrouvés dans une autre étude rétrospective australienne chez 302 patients avec des MHCCR non résécables et résistantes à la chimiothérapie [Saxena et al. 2015]. La médiane de SG après REL chez des patients en échappement est de 8,3 à 36 mois selon les études, avec à 2 ans une survie de 0 à 39% et un taux de réponse compris entre 0 et 73% [Stubbs et al. 2006 ; Murthy et al. 2005]. Ainsi, les survies obtenues avec la REL semblent nettement supérieures à la poursuite d’une chimiothérapie systémique de niéme ligne qui permettent des taux de contrôle de la maladie très faibles et des SG de l’ordre de 4 à 6 mois. L’essai FOXFIRE GLOBAL a évalué l’efficacité et la tolérance de la REL en 1ère ligne chez des patients ayant un CCR avec métastases hépatiques prédominantes non résécables. Cet essai de phase III randomisé comparait le FOLFOX ± bévacizumab au FOLFOX ± bévacizumab plus REL. Il a été mis en évidence un gain en SSP hépatique mais pas en SSP ni en SG [Sharma et al. 2017].  Une métaanalyse des essais de REL en 1ère ligne a confirmé l’absence de bénéfice en termes de SSP et de SG [Wasan et al. 2017].  A l’inverse, dans l’étude multicentrique de phase III EPOCH qui a évalué, chez les patients avec MHCCR prédominantes en progression après une 1ère ligne de chimiothérapie, une 2ème ligne de chimiothérapie seule versus 2ème ligne de chimiothérapie plus REL, il existait une amélioration de la SSP hépatique et de la SSP en faveur de la REL [Mulcahy et al. 2021].

Les techniques de destruction focalisée sont divisées en 2 catégories, basées ou non sur une destruction thermique.

Toutes les techniques de destruction focalisée peuvent être employée de manière percutanée ou au cours d’un abord chirurgical (laparotomie ou laparoscopie).

Le traitement de référence, à visée curative, des métastases hépatiques (ou pulmonaires) d’origine colorectale restait la chirurgie d’exérèse [Cirocchi et al. 2012]. L’essai de phase III COLLISION a montré que la thermo-ablation n’était pas inférieur à la résection chirurgicale pour les métastases de moins de 3 cm (n < 10) en terme de survie globale. La thermo-ablation réduisait la durée d’hospitalisation et les complications avec un meilleur contrôle local [Van der Lei et al. 2025].

La réalisation d’une technique plutôt qu’une autre ne peut être recommandée même si la trechnique la plus utilisée est la radiofréquence en France.

Indications thérapeutiques des destructions focalisées

Critères d’efficacité : Les meilleurs résultats carcinologiques sont obtenus lorsque les métastases sont petites (<3cm), en nombre limité (<5), à distance des structures vasculaires et biliaires [Gillams et al. 2015].

Considérations cliniques et techniques lors du traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal (MHCCR) avec radiothérapie stéréotaxique (SBRT : « stereotactic body radiotherapy »).

Grâce à l’émergence de logiciels de planification de traitement et de méthodes de guidage d’image, les champs de traitement de radiothérapie permettent d’administrer des doses plus élevées en moins de séances au sein de lésions tumorales hépatiques ciblées tout en minimisant l’irradiation des tissus sains environnants et réduisant le risque de maladie hépatique radio induite.

En cas de difficulté à visualiser les tumeurs hépatiques, des marqueurs radio opaques (fiducials) peuvent être utilisés pour le suivi du positionnement.

La contrainte de dose impose le maintien de 700 mL de foie sain recevant moins de 15 Gy en 3-5 fractions. Ainsi en prenant en compte ces contraintes et en sélectionnant les patients sur la fonction hépatique (hépatopathie sous-jacente), il existe moins de 5 % de risque de développer un maladie hépatique radio-induite [Depuydt et al. 2011 ; Pan et al. 2010].

La toxicité la plus importante est gastro-intestinale avec un risque de gastrite ou de duodénite réactionnelle. Elle peut constituer un facteur limitant de la technique.

Quelle que soit la situation, une discussion médico-chirurgicale doit avoir lieu avant toute décision thérapeutique.  La pose d’une prothèse colique n’est pas recommandée en l’absence de signes cliniques et radiologiques d’occlusion, même lorsque la tumeur n’est pas franchissable par un endoscope.

La prothèse colique est contre-indiquée en cas de perforation, de souffrance colique d’amont clinique et/ou radiologique, de cancer du bas ou du moyen rectum, d’occlusion du grêle par incarcération associée.

La pose de prothèse colique doit être réalisée par voie endoscopique et sous contrôle radiologique (accord d’experts).

Il faut éviter la pose de prothèse dans le bas rectum (tumeurs situées à moins de 3 à 5 cm de la marge anale) (recommandation : grade C).

Ces recommandations permettent d’élaborer un arbre décisionnel (Annexe 6).

En cas de récidive de métastases discuter la résécabilité et l’opérabilité

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Il est indispensable de tester le statut mutationnel tumoral RAS et en option le statut tumoral BRAF. Il n’y a pas de réponse objective chez les patients dont le gène RAS tumoral est muté dans plusieurs séries rétrospectives et une analyse poolée [Liève et al. 2006 ; Lièvre et al. 2008 ; De Rook et al. 2010 ; Heinemann et al. 2014 ; Stintzing et al. 2013]. Ces résultats ainsi que ceux constatés en première ligne ont impliqué une restriction d’AMM au statut RAS non muté par l’EMEA. Il n’est plus recommandé de tester le statut d’EGFR par immunohistochimie, car il n’est pas prédictif de réponse. 

• +/- bévacizumab 5 mg/kg [Ychou et al. 2022]
• +/- panitumumab 6 mg/kg [Ychou et al. 2022]
• +/- cétuximab 400 mg/m2 cure 1 puis 250 mg /m2

• L’association du cétuximab ou du panitumumab à l’oxaliplatine est formellement contre-indiquée lorsque RAS est muté car délétère en termes de survie, et inefficace avec l’irinotecan [Bokemeyer et al. 2009 ; Douillard et al. 2010]
• L’association XELOX-cétuximab est déconseillée car toxique et sans bénéfice (retrait d’AMM) [étude COIN Maughan et al. 2011]

D’après le thésaurus du Réseau Champardennais d’Oncologie Digestive (RESCOD) coordonné par Olivier Bouché (CHU Reims).

Remerciements à la relectrice : Géraldine Perceau (Dermatologie, CHU Robert Debré, Reims).

D’après une revue de la littérature avec illustrations photographiques des lésions cutanées [Bouché et al. 2009 ; Bachmeyer et al. 2013 ; Reguiai et al. 2012].

• maintien bonne hydratation cutanée par émollients ; exemples de produits remboursés : Dexeryl® crème 2 applications par jour après toilette ou préparation magistrale (Cold Cream® du Codex ; Cerat de Galien®) avec la mention « prescription médicale à visée thérapeutique en l’absence de spécialité équivalente disponible ».
• anti-histaminiques si prurit (ex : Clarityne® 1cp par jour le matin). 

• exposition solaire excessive 
• radiothérapie concomitante 
• hydratation cutanée insuffisante 
• gels ou lotions avec excipient alcoolique irritant

Un essai randomisé a montré qu’un traitement préventif systématique diminuait significativement la fréquence et l’intensité de la toxicité cutanée [Lacouture et al. 2010] : 

• émollients le matin, toilette avec pain dermatologique, 
• crème solaire protectrice, éviction solaire 
• tétracycline de type doxycycline (par exemple Tolexine ® Gé 100 mg 1 cpr ou 2 cpr par jour au milieu des repas) 
• crème à l’hydrocortisone à 1 % le soir sur la face, les mains, les pieds, la nuque, le dos et le torse (recommandation non retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail en préventif
• pas de contre-indication à maquillage couvrant par fond de teint (ex : Dermablend®). 

Cf. la référence [Bouché et al. 2009] pour l’iconographie des formes cliniques.

• Dexeryl® crème 1 à 2 applications par jour après la toilette. 

• Dexeryl® crème 1 application le soir 
• Tolexine® Gé 100 mg 1 cpr par jour au milieu des repas pendant 1 mois puis 1 cpr à 50 mg par jour renouvelable sur plusieurs mois 
• Diprosone® crème 1 application le soir

• arrêt de l’anti-EGFR discuté entre le dermatologue, l’oncologue et le patient. 
• écouvillonnage avec mise en culture bactériologique et virale 
• anti-biothérapie topique (acide fusidique : crème Fucidine®) plus ou moins orale ciblant le staphyloccoque doré en fonction du nombre des lésions, type pénicilline résistante aux pénicillinases (oxacilline) ou synergistine (pristinamycine).

• couper les cils en cas de gêne oculaire 
• épilation si retentissement esthétique et psychologique.

• soins pédicures avant de débuter le traitement 
• ne pas couper les ongles à ras dans les coins 
• bonne hygiène, éviter les microtraumatismes (chaussures trop serrées, talons trop hauts)

• antiseptiques (ex : Betadine® scrub 4 % ou Dakin bain 1 fois par jour ou Bétadine 10 % gel) 
• si douloureux : antiseptiques + corticoïde local classe IV (ex. d’ordonnance ci-dessous) : 
  • Biseptine® spray 1 application par jour puis 
  • Dermoval® crème une couche épaisse puis pansement occlusif 
  • Compresses 10 x 10, 1 boîte de 100 
  • Omnifix 1 boîte. 
• si surinfection : avis dermatologique 
• si aspect végétant douloureux (granulome pyogénique) : application quotidienne de nitrate d’argent (crayon)

• dosage de la magnésémie et de la calcémie avant traitement puis régulièrement (toutes les 2 semaines sous panitumumab) 
• supplémentation intra-veineuse si hypomagnésémie <1,2 mg/dL et/ou symptomatique par sulfate de magnésium : 
  • si hypomagnésémie entre 1,2 et 0,9 mg/dL => 4 g IV en 2 heures à chaque cure 
  • si hypomagnésémie < 0,9 mg/dL => 8 g IV en 4 heures/j ou tous les 2 jours jusqu’à normalisation 

• crèmes grasses (Cold Cream® ou vaseline du Codex) ou pommades cicatrisantes non remboursées (ex : Bépanthène® ou Avibon®) 
• pansements hydrocolloïdes (ex : Comfeel® mince)

D'après le thésaurus du Réseau Champardennais d’Oncologie Digestive (RESCOD) coordonné par Olivier Bouché (CHU Reims).

Remerciements au relecteur : Jean-Pierre Chabert (Cardiologie, CHU Robert Debré, Reims).

Dans tous les cas, il faut être attentif aux contre-indications et précautions d’emploi du bévacizumab, en particulier en cas d’athérosclérose. Il faut informer les patients des risques du traitement : HTA, hémorragies, perforations digestives ou accidents thromboemboliques artériels.

Sous l’égide de plusieurs sociétés savantes françaises (SN, SFHTA, APNET, FFCD), un groupe de travail d’hypertensiologues, de néphrologues, de cardiologues et d’oncologues a élaboré des Recommandations de Pratiques Cliniques sur la prise en charge des effets vasculaires et rénaux des anti-angiogéniques [Halimi et al. 2008].

Mesure de la PA au mieux en ambulatoire par le médecin traitant et/ou par auto-mesure à domicile par un appareil validé par l’AFSSAPS.

Prise de PA après au moins 5 minutes de repos.

Si après 4 semaines de monothérapie PA systolique >140 mmHg et PA diastolique > 90 mmHg

Anti-hypertenseurs et pathologies associées

CAT si anticoagulants ou/et thrombose

Si traitement à dose préventive

=

> association possible à l’Avastin® 

• aspirine < 325 mg/j si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque cure 

Si accident thrombo-embolique artériel

= > arrêt définitif de l’Avastin®

Si accident thrombo-embolique veineux

=>  suspension 2 semaines puis reprise si anti-coagulation stable

surveillance coagulation / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem., puis si stable au moins avant chaque cure

Entre 70 et 75 ans, à discuter en fonction des fragilités et des comorbidités

Si score ≤ 14 : indication d’évaluation oncogériatrique

Tableau I - Niveaux de difficulté de résécabilité des métastases hépatiques et critères carcinologiques pronostiques péjoratifs

Possible par une hépatectomie complexe ou très large (plus de 4 segments) requérant une procédure difficile et/ou risquée (par exemple hépatectomie centrale sous exclusion vasculaire, hépatectomie droite élargie, reconstruction vasculaire) Atteinte des 2 pédicules portaux, atteinte d’un pédicule portal et de la veine sus-hépatique contro-latérale, atteinte des 3 veines sus-hépatiques Taille > 5 cm, nombre > 3, caractère bilobaire, ganglion pédiculaire envahi, ACE élevé

Tableau II - Critères permettant de discuter l’indication d’une cyto-réduction (+/- CHIP) pour carcinose péritonéale (en cours de validation[Chiche et al. 2003])

Tableau III - Facteurs pronostiques de survie en cas de maladie métastatique traitée par 5FU[Köhne et al. 2002]