25. Hypersensibilité aux thérapies prescrites en oncologie digestive

Recommandations sous égide de :

•    Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) 
•    Société Française d’Allergologie (SFA) et de son Groupe de Travail et réflexion en Allergie Médicamenteuse (TRAM)

Cyrille HOARAU (Tours), coordonnateur
Alice BOILEVE (Villejuif), Morgane COLLET (Angers), Aziliz DANIEL (Tours), Marine JARY (Clermont-Ferrand), Thierry LECOMTE (Tours), David LEPAGE (Pontoise), Diane PELLETIER DE CHAMBURE (Lille), Florence RANCHON (Lyon), Florian SLIMANO (Reims), Anthony TURPIN (Lille), Elleni-Sofia VAIA (Valréas). 
 

Pauline BARBIER (Nancy), Arthur BAUER (Clermont-Ferrand), Frédéric BERARD (Lyon), Daniel BURLACU (Aurillac), Amory DEMAZIERE (Vichy), Virginie DOYEN (Namur), Noémie GEST (Paris), Ileana GHIORDANESCU (Tours), Lucie JACQUOT (Clermont-Ferrand), Manel HADJ SADOK (Vichy), Alireza MALEKI (Tours), Catherine NEUKIRCH (Paris), Chloé PLICHON (Tours), Sylvie SALET (Clermont-Ferrand), Caroline STREICHER (Brive), Sophie TREVIS (Clermont-Ferrand), Joana VITTE (Reims).

Thomas APARICIO (Paris), Simon AZAN (Montpellier), Olivier BOUCHE (Reims), Vincent BOURGEOIS (Boulogne-sur-Mer), Vincent BREILH (Pessac), Sidonie CALLON (Reims), Claire CAPELLE  (Boulogne-sur Mer), Bruno CHAUFFERT (Saint-Quentin), Claudiu Pavel CORNEA (Lille), Domitille DANO BOTTI (Marseille), Philippe DEBOURDEAU (Arles), Philippe DOMINICI (Marseille), Nadine FAURE (Villefranche-de-Rouergue), Victoire GRANGER (Grenoble), Alexandra HEURGUE (Reims), Nadia KABOUL (Verdun), Côme LEPAGE (Dijon), Guillaume MARIE (Boulogne-sur-Mer), William MINA (Troyes), Jonathan OLESINSKI (Villefranche-de-Rouergue), Florence OSAER (Clermont-Ferrand), Alexia PAZTRONI (Annemasse), Juliette THAURY (Pau), Ahmed Taieb YAYE (Charleville).

Hoarau C, Boilève A, Collet M, Daniel A, Jary M, Lepage D, Pelletier de Chambure D, Ranchon F, Slimano F, Turpin A, Vaia ES, Lecomte T, Bouché O. « Hypersensibilités aux thérapies prescrites en oncologie digestive ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Juillet 2026, en ligne [http://www.tncd.org].

Les réactions d’hypersensibilité aux anticancéreux concernent toutes les classes médicamenteuses (chimiothérapies cytotoxiques, petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase, biomédicaments …) ; les excipients peuvent être également imputables. Le spectre des manifestations cliniques est large, du simple prurit à des réactions sévères immédiates (anaphylaxie) ou des réactions systémiques retardées sévères dont les toxidermies médicamenteuses (SCARs : Severe cutaneous adverse reaction), et dans de rares cas, à des décès. Leurs fréquences sont mal connues, et elles sont probablement sous-déclarées. Compte tenu de leur gravité potentielle et de leur impact sur la stratégie thérapeutique du cancer, il est nécessaire que les médecins prescripteurs de médicaments anticancéreux disposent d’un référentiel actualisé sur les hypersensibilités pour optimiser la prise en charge des patients. Chez un patient qui a présenté une réaction d’hypersensibilité sévère à un anticancéreux, la poursuite de ce médicament en cas d’absence d’alternative équivalente est un enjeu majeur.

La prise en charge des réactions d’hypersensibilité aux anticancéreux en oncologie (digestive) n’est pas standardisée et il n’existe pas, en France, de référentiel sur le sujet. Ce chapitre du TNCD a pour objectifs d’informer sur :

• les mécanismes physiopathologiques impliqués ;
• les présentations cliniques des réactions d'hypersensibilité lors de l'administration d’anticancéreux ;
• les différentes classifications, terminologies utilisées et leurs intérêts en pratique pour évaluer de façon appropriée leur gravité ;
• des propositions de protocoles pour prévenir, gérer, explorer ces réactions, afin de limiter leurs impacts sur la prise en charge des patients et réduire les pertes de chances.

Ce document a été rédigé sur la base d’avis d’experts et d’une revue de la littérature à partir de la base de données Medline interrogée avec les mots clés en anglais ou en français (anaphylaxis, hypersensitivity, oncology, chemotherapeutic agents, drugs…), sans limitation de date.

Les présentes recommandations ont été gradées selon le niveau des preuves disponibles dans la littérature (grade A, B ou C), ou en cas de preuves insuffisantes selon l'accord ou avis d'experts.

Tableau 1     
Système de gradation des recommandations utilisé dans ce chapitre

Les hypersensibilités sont des réactions inadaptées et reproductibles vis-à-vis de molécules exogènes. Il s’agit le plus souvent de protéines, de glycoprotéines ou de molécules chimiques qui activent de manière excessive et inadaptée le système immunitaire.

Les hypersensibilités ne se produisent que chez quelques individus. Elles sont la conséquence d’une activation directe ou indirecte de cellules de l’immunité. Elles sont reproductibles après chaque réexposition (Naisbitt DJ et al, 2000). Elles font partie des effets indésirables des médicaments, mais se distinguent des autres par le caractère imprévisible et indépendant de la dose (type B de la classification de Rawlins et Thompson de 1977) (Rawlins MD et al, 1977).

En pratique, les réactions d’hypersensibilité peuvent être classées selon les symptômes (phénotypes) en immédiates (quelques minutes à quelques heures après exposition) ou en retardées (plusieurs heures à plusieurs jours / semaines après exposition) (Taniguchi et al, 2014, Popescu et al, 1996).

Elles peuvent être également classées selon les mécanismes impliqués (endotypes) et, notamment, selon les types de récepteurs engagés dans la reconnaissance du médicament, les médiateurs, les cytokines et/ou les cellules mis en jeu.

Les phénotypes de l’hypersensibilité immédiate (HSI) ont une présentation clinique caractéristique mais non spécifique qui sera développée ultérieurement dans le chapitre 3. L’anaphylaxie correspond à la forme sévère des HSI où le pronostic vital peut être engagé. Mais que les phénotypes soient sévères ou pas, ils sont la conséquence de l’activation cellulaire de mastocytes et de basophiles, et de la libération de médiateurs, comme l’histamine (molécule vasoactive) (Pałgan K et al, 2023). Ces médiateurs sont contenus dans des granules préformés présents dans le cytoplasme des mastocytes et des basophiles. Cela explique la rapidité de survenue des symptômes après l’exposition au médicament (quelques minutes par voie intraveineuse ou musculaire ; de quelques minutes à plusieurs heures pour la voie sous-cutanée ou orale). D’autres médiateurs provenant des neutrophiles ou des plaquettes peuvent également être impliqués dans ces réactions d’hypersensibilité immédiate (Gill PS, et al, 2015). Les médiateurs impliqués ont un effet vasodilatateur, avec pour conséquence une réduction du débit au niveau des vaisseaux concernés et une extravasation du plasma (fuite capillaire) vers les tissus. Ces 2 effets conduisent respectivement à une hypoperfusion localisée puis généralisée et à une inflammation stérile des tissus et organes, responsable de leurs dysfonctionnements. La vasodilatation est rapidement réversible avec l’adrénaline (vasoconstriction), alors que la fuite capillaire est moins sensible à l’adrénaline. Ainsi, compte tenu du caractère séquentiel des effets des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate et de l’effet de l’adrénaline, plus vite les effets de la vasodilatation seront pris en charge (injection d’adrénaline), moins il y aura souffrances d’organe et donc moins de risque de d’évolution vers l’anaphylaxie sévère.

L’activation des mastocytes et des basophiles peut être dépendante de récepteurs de l’immunité adaptative comme les IgE ou les IgG, définissant alors l’allergie (ou hypersensibilité allergique) (Kanagaratham et al, 2020). Ces IgE ou IgG ne sont pas présents à la naissance. Ils apparaissent obligatoirement après une première ou plusieurs expositions (appelé phase de sensibilisation). L’activation des mastocytes ou des basophiles peut également être dépendante de récepteurs de l’immunité innée, définissant les hypersensibilités non allergiques. On retrouve, parmi ces récepteurs de l’immunité innée, les récepteurs aux anaphylatoxines, C3aR, C5aR ou encore d’autres récepteurs couplés à des protéines G, comme le MRGPRX2 ou le récepteur EP3 (récepteur de la prostaglandine PGE2), les récepteurs de type 4 à l’histamine ou certains récepteurs purinergiques (Castells M et al, 2025 ; Yu Y et al, 2016; Schulman ES et al, 2023). Ces récepteurs sont présents dès la naissance, ce qui explique que des réactions d’hypersensibilité soient possibles dès la première exposition. 

Que l’on soit dans une activation dépendante ou non des IgE, les médiateurs libérés par les mastocytes et les basophiles sont identiques, expliquant des symptômes similaires.

Bien qu’une nouvelle classification sur les endotypes ait été publiée en 2023 par l’académie européen d’allergologie et immunologie clinique (EAACI) (Jutel M et al, 2023) qui ne différencie plus hypersensibilité et allergie, il existe en pratique clinique un intérêt à conserver cette distinction. L’hypersensibilité allergique : 1) est indépendante de la dose (effet on/off) avec un seuil réactogène souvent faible, une variabilité et imprévisibilité de la sévérité de la réaction, liée à la présence de cofacteurs comme l’infection, la prise d’IPP ou d’AINS, l’alcool, les menstruations, le stress ou la fatigue intense ; 2) nécessite une exposition au préalable, avec une reproductibilité quasi systématique en cas de nouvelle exposition et un engagement possible du pronostic vital ; 3) conduit à une contre-indication de la molécule ou à une recommandation de réintroduction selon un protocole d’accoutumance (voir chapitre 5 « Prise en charge »). A l’inverse, l’hypersensibilité non-allergique est : 1) dose dépendante ; 2) ne nécessite pas d’exposition au préalable ; 3) ne conduit pas systématiquement à une contre-indication de la molécule suspecte. Dans certains cas d’hypersensibilités non allergiques sévères, des protocoles d’accoutumance sont également proposés (Verdoia M, et al. 2023).

Les phénotypes de l’hypersensibilité immédiate peuvent être également la conséquence de l’activation de cellules immunitaires mononuclées et lymphocytaires, comme les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques ou les lymphocytes. Ces dernières vont libérer des cytokines inflammatoires, comme l’IL1b, l’IL-6, l’INFγ ou le TNFα, de façon massive et brutale et induire une inflammation tissulaire aigue, pouvant être associée à une hypoperfusion des organes. Ce mécanisme d’hypersensibilité définit le syndrome de libération de cytokines ou syndrome de relargage de cytokines (cytokine release syndrome) (Shimabukuro‑Vornhagen A et al, 2018). Compte tenu du mécanisme, avec notamment la nécessité de transcrire l’ADN en protéines, les symptômes liés à un syndrome de libération de cytokines sont plus tardifs (le plus souvent dans les 2 à 4 heures après le début de l’exposition au médicament) et sont associés à un syndrome inflammatoire biologique important (Lee DW et al, 2014).

Que l’on soit dans le cadre d’une hypersensibilité immédiate mastocytaire dépendante ou non des IgE ou dans celle d’un syndrome de libération de cytokines, les symptômes peuvent conduire rapidement à une hypoperfusion et à une souffrance d’organe qui peuvent engager le pronostic vital.

De nombreux experts regroupent ainsi sous le terme d’anaphylaxie, l’ensemble des hypersensibilités immédiates pouvant mettre en jeu le pronostic vital, quel que soit le mécanisme d’hypersensibilité, y compris le syndrome de libération de cytokines (Figure 1 inspiré de I Ghiordanescu et al JACI et Castells M. 2017).

Figure 1
Phénoptypes endotypes et biomarqueurs des anaphylaxies et hypersensibilités aux agents anticancéreux
(d’après I Ghiordanescu et al.)

• La connaissance des mécanismes impliqués dans les hypersensibilités immédiates liées aux médicaments anticancéreux permet de comprendre pourquoi l’adrénaline (puissant vasoconstricteur) doit être utilisée précocement devant toute anaphylaxie (voir chapitre 25.4.), quel que soit le mécanisme pour rétablir la perfusion des tissus, afin de réduire la souffrance d’organes et le risque d’évolution vers les formes plus sévères, réfractaires ou léthales. (accord d’experts).

Le phénotype d’hypersensibilité retardée est la conséquence d’une cytotoxicité dépendante d’une activation lymphocytaire T ou d’IgG (allergie retardée) ou directement par des lésions tissulaires indépendantes de l’immunité adaptative (hypersensibilité non allergique) (Chu MT et al, 2023). Les symptômes qui apparaissent plusieurs heures ou jours après l’exposition au médicament sont responsables d’atteintes d’organes ou de types cellulaires isolés (neutropénie, anémie, thrombopénie) ou associées. L’atteinte cutanée va être responsable de toxidermies (exanthème maculopapuleux, syndrome de Steven Johnson/Lyell) dont certaines peuvent être associées à des atteintes systémiques (syndrome hyperéosinophilique systémique avec rash induit par les médicaments (DRESS), maladie sérique, vascularites,...) qui peuvent être légères, modérées ou sévères. Comme les anaphylaxies, ces hypersensibilités retardées peuvent parfois engager le pronostic vital. En dehors de l’exanthème maculopapuleux (avec atteinte < 50 % de la surface corporelle), les toxidermies et les atteintes systémiques retardées conduisent à la contre-indication des médicaments anticancéreux responsables (avis spécialisé++).

Certains agents anticancéreux, comme les inhibiteurs de points de contrôle immunologique, comme notamment les anticorps monoclonaux dirigés contre CTLA-4 (ipilimumab) ou PD-1/PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab), peuvent induire une activation immune non spécifique dirigée contre des tissus sains. Il ne s’agit pas dans ces cas d’une reconnaissance immunitaire excessive vis-à-vis de la molécule (hypersensibilité) mais la conséquence du blocage de la tolérance périphérique, favorisant l’expansion de clones auto-réactifs et la production de cytokines inflammatoires (Yin Q et al, 2023 ; Casagrande S et al, 2024 ; Schneider BJ et al, 2021). Les symptômes seront discutés dans le chapitre 3.

Il existe plusieurs classifications pour grader la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Ces classifications sont utilisées dans les études épidémiologiques mais surtout en pratique clinique courante pour adapter la prise en charge de ces réactions qui peuvent engager le pronostic vital. 

Une des premières classifications de la sévérité est celle de Ring et Messmer qui date de 1976 mais qui ne concerne que les HSI (Ring J et al, 1977). Elle faisait référence à cette époque aux réactions dites « anaphylactoïdes », terme qui n’est plus actuellement utilisé. Depuis, plusieurs adaptations ont été réalisées dont les dernières proposent de classer les hypersensibilités immédiates en 4 grades :

D’autres classifications sont également utilisées comme celle de Brown (Brown SG et al, 2004) ou de Muraro (Muraro A et al, A2014) de grade 1 (léger), 2 (modéré) et 3 (sévère).

La classification NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events) est, comme son nom l’indique, une terminologie descriptive utilisée pour rapporter les effets secondaires des médicaments. Dans sa présentation « globale », elle différencie plusieurs grades de sévérité :

Il existe cependant une terminologie plus spécifique adaptée, selon les organes atteints, pour l’anaphylaxie : 

            Anaphylaxis -NCI-CTC

Mais quelle que soit la terminologie utilisée du NCI-CTC (générique ou spécifique), ce score n’est pas adapté pour prescrire un traitement dans l’urgence puisque ce même traitement intervient dans l’élaboration du score (score générique) ou classe de manière inadaptée la sévérité des symptômes (grade 4 pour un angiœdème qui n’est pas un symptôme grave d’une hypersensibilité, contrairement à la détresse respiratoire coté grade 3 pour le bronchospasme). Cette classification a un intérêt surtout descriptif issue des pratiques de l’évaluation de la tolérance des traitements dans le cadre des essais thérapeutiques pour grader secondairement un effet secondaire d’une chimiothérapie et non pour proposer une thérapeutique dans l’urgence (voir chapitre 25.5.).

Parmi l’ensemble des effets secondaires, il est important de pouvoir reconnaitre une hypersensibilité et, notamment, une anaphylaxie aux médicaments anticancéreux de manière à traiter de façon optimale les patients et éviter toute perte de chance.

Ainsi, pour améliorer la prise en charge des hypersensibilités, il est nécessaire de comprendre les mécanismes impliqués, de connaitre les principales molécules anticancéreuses responsables, de savoir reconnaitre les différents phénotypes, de savoir évaluer rapidement la sévérité de ces réactions, adapter les traitements dans l’urgence (savoir notamment quand utiliser l’adrénaline), sans perdre de temps, mais également de connaitre les modalités pratiques des explorations à mener et la prise en charge thérapeutique à distance comme l’accoutumance médicamenteuse, ainsi que le cadre règlementaire qui doit être associé à ce type de prise en charge.

La majorité des hypersensibilités aux agents anticancéreux sont des réactions d’hypersensibilité immédiates (HSI). Elles sont présentées dans le chapitre suivant pour les principales molécules.

Les sels de platine, synthétisés dès le XIXᵉ siècle, sont prescrits en tant qu’agents anticancéreux depuis les années 1970 (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). Leur mécanisme d’action repose sur une activité cytostatique : ils se lient à l’ADN, bloquant ainsi sa réplication et induisant l’apoptose cellulaire.

Le cisplatine est le premier composé de cette classe à avoir été utilisé en clinique (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). Le 2ème est le carboplatine, souvent associé à un taxane dans la combinaison carboplatine-paclitaxel (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). L’oxaliplatine est le dernier agent de cette famille à avoir été commercialisé (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). La première réaction d’hypersensibilité immédiate aux sels de platine a été décrite pour le cisplatine. Mais c’est le carboplatine qui est le sel de platine le plus fréquemment responsable d’hypersensibilité immédiate. L’incidence est de moins de 1 % lors de la 1ère administration et jusqu’à 44 % dans le cadre d’une réintroduction secondaire (Morgan JS et al, 1994). Pour l’oxaliplatine, l’incidence de survenue d’une hypersensibilité est de 7 à 24 %. Pour le carboplatine et l’oxaliplatine, les hypersensibilités surviennent en médiane au 8ème cycle (Wong JT et al, 2014 ; Lee CW et al, 2005). Le cisplatine est le moins pourvoyeur d’hypersensibilité immédiate avec une incidence de 5 %, survenant en moyenne à partir du 6ème cycle (Pagani M. 2010). Les réactions d’HSI aux sels de platines apparaissent généralement après plusieurs cycles de traitement et, particulièrement, à une réintroduction après une période d’arrêt de traitement. Ce risque est majoré avec un intervalle d’arrêt supérieur à 2 ans. Le délai de la réaction d’hypersensibilité après exposition est variable de quelques minutes à quelques jours.

L’incidence des hypersensibilités immédiates imputables au carboplatine est particulièrement décrite dans les cancers gynécologiques, avec peu de données pour les cancers digestifs où il est relativement peu prescrit (Markman M et al, 1999 ; Polyzos A et al, 2001 ; Sliesoraitis S et al, 2005 ; Castells M. 2006). L’incidence rapportée varie de 8 % à 44 % selon les études (Markman M et al, J Clin Oncol.1999 ; Polyzos A et al, 2001 ; Sliesoraitis S et al, 2005).

Le facteur de risque d’hypersensibilité immédiate aux sels de platine est l’exposition antérieure à la molécule ou à un autre sel de platine, suggérant fortement un mécanisme IgE dépendant où une exposition préalable est nécessaire (Polyzos A et al, 2001 ; Sliesoraitis S et al, 2005 ; Castells M. 2006 ; Pagani M et al, 2008). En effet, le risque d’une hypersensibilité immédiate pour le carboplatine durant les 6 premiers cycles augmente de 1 % à chaque cycle. Il augmente de 27 % après la 7ème administration, et le risque est maximal à la 8ème et 9ème administration (Markman M et al, 1999 ; Markman M et al, 2003). Cette majoration du risque d’hypersensibilité a également été décrite pour le cisplatine et l’oxaliplatine (Pagani M et al, 2008 ; Syrigou E et al, 2009). Certaines associations majorent le risque : c’est le cas de l’association carboplatine-paclitaxel, qui dans l’étude CALYPSO, rapporte 33 % d’hypersensibilité immédiate tout grade confondu, contre 15,5 % dans le groupe carboplatine-doxorubicine pégylée liposomale (Pujade-Lauraine E et al, 2010). Dans cette étude, les facteurs prédictifs d’hypersensibilité étaient l’âge et le schéma de chimiothérapie reçu : les patients traités par carboplatine-doxorubicine pégylée liposomale et âgés de 70 ans ou plus présentaient moins de risque d’hypersensibilité (Pujade-Lauraine E et al, 2010).

L’oxaliplatine est responsable d’HSI dans 0,5 à 25 % des cas avec un maximum d’incidence à la 7ème ou 8ème administration, généralement après 5 à 10 minutes du début de la perfusion (Syrigou E et al, 2009 ; Castells M. 2006 ; Pagani M et al, 2008).

Les hypersensibilités à l’oxaliplatine sont considérées comme très fréquentes : « bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angiœdème, hypotension, bradycardie, et arrêt cardiorespiratoire »

Le cisplatine provoque des hypersensibilités pour 1 à 5 % des patients, le plus souvent modérées, quelques minutes après le début de la perfusion, et souvent après la 6ème administration (Syrigou E et al, 2009 ; Sanchez‑Bayona R et al, 2009 ; Rapoport BL et al, 2011). 

Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du produit rapporte qu’une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du « platine ». En effet, des réactions croisées sont possibles du fait d’une homologie de structure entre les sels de platine. Cependant, dans de petites séries de cas, le cisplatine a pu être administré sans réaction, chez des patients aux antécédents de réactions d’hypersensibilité immédiate à l’oxaliplatine et au carboplatine (Pasteur J et al, 2019 ; Bergamini A et al, 2017 ; Callahan M et al, 2007).

Les taxanes, sont obtenus par hémisynthèse à partir de dérivés de l’If (Taxus spp.), un conifère dont la toxicité est reconnue depuis l’Antiquité. Les taxanes, alcaloïdes responsables de cette toxicité, ont été isolées en 1856 (Picard M et al, 2015). Les taxanes exercent leur effet anti-tumoral en agissant comme poisons du fuseau : ils stabilisent les microtubules, empêchant ainsi la division cellulaire (Picard M et al, 2015).

De façon similaire à ce qui est décrit pour le carboplatine, l’incidence de survenue des hypersensibilités au paclitaxel est particulièrement décrite dans les tumeurs gynécologiques (Picard M et al, 2015 ; Green MD at al, 1993).

Les premières études ont rapporté 30 à 50 % d’hypersensibilité avec le paclitaxel. Mais contrairement aux sels de platine, ces réactions surviennent dès les premières perfusions suggérant un mécanisme non IgE dépendant vis-à-vis de la molécule ou d’un excipient. Le Crémophore EL, qui est un véhicule de formulation utilisé pour des médicaments peu solubles comme le paclitaxel peut induire, via une activation du complément, une dégranulation mastocytaire mais également un mécanisme IgE médié (Volcheck GW et al, 1998).

Cela a conduit les cliniciens à proposer systématiquement une prémédication par anti-histaminiques et corticostéroïdes pour les taxanes, mais qui ne prévient pas une réaction anaphylactique, notamment chez le sujet ayant des antécédents d’anaphylaxie à cette molécule (Picard M et al, 2015 ; Schwartz HJ et al, 1995 ; Desai N et al, 2006).

Avec ces mesures de prémédications systématiques, les hypersensibilités au paclitaxel et au docetaxel se produisent dans environ 10 % des cas. Elles restent sévères dans 2 à 4 % des cas (Picard M et al, 2015 ; Schwartz HJ et al, 1995 ; Desai N et al, 2006). Les patients doivent en être informés.

Le docetaxel a comme excipient du polysorbate 80, qui peut également être pourvoyeur de réactions d’hypersensibilité immédiate avec différents grades de sévérité et une possible réactivité croisée entre le Crémophore EL (Dizon DS et al, 2006 ; Picard M et al, 2014 ; Moon C et al. 2000 ; Gelderblom H et al, 2001).

Les RCPs des taxanes rapportent une incidence fréquente d’hypersensibilité pour le docetaxel (≥ 1/100 à < 1/10), avec environ 0,6 % de réactions de grade 3‑4, et une incidence très fréquente de réactions mineures mais peu fréquente de réactions sévères pour le paclitaxel (Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency; 2025).

Des hypersensibilités retardées peuvent apparaitre quelques heures ou semaines après l’administration de taxane, avec des réactions sévères de type syndrome de Stevens-Johnson / Lyell, DRESS syndrome, pneumonie interstitielle aiguë, cholangite rapportées avec le paclitaxel, le docetaxel et le nab-paclitaxel (8Schwartz HJ et al, 1995 ; Desai N et al, 2006 ; Barthelemy et al, 2025).

Contrairement aux sels de platine, les réactions d’hypersensibilité immédiates aux taxanes surviennent dès les premières administrations suggérant un mécanisme non-IgE dépendant vis-à-vis de la molécule ou d’un excipient. Malgré des mesures de prémédications systématiques, les hypersensibilités au paclitaxel et au docetaxel se produisent dans environ 10 % des cas. Elles sont sévères dans 2 à 4 % des cas.

• Les réactions d’hypersensibilités immédiates aux taxanes surviennent dès les premières administrations, suggérant un mécanisme non-IgE dépendant vis-à-vis de la molécule ou d’un excipient.
• Une prémédication peut être proposée (voir chapitre 25.5) (accord d’experts).

Les biomédicaments sont des thérapeutiques issues du vivant. Comme toutes protéines, il existe une possibilité d’immunogénicité vis-à-vis de cette classe médicamenteuse dont la conséquence est l’apparition d’anticorps neutralisants ou, bien que plus rare, d’anticorps responsables d’hypersensibilités.

L’incidence de survenue des hypersensibilités est variable d’un anticorps à l’autre, et la probabilité de survenue de l’évènement diminuerait au fur et à mesure des perfusions reçues selon certains auteurs, sauf pour les syndromes de relargage cytokiniques (Rosello et al, 2017). L’immunogénicité des anticorps monoclonaux thérapeutiques est difficile à prédire mais elle dépend en partie du niveau d’humanisation de l’anticorps (animal, partiellement humanisé, chimérique ou entièrement humanisé) et de son mode de production (lignée cellulaire eucaryote, procaryote ou humaine). Cependant, même entièrement humanisé, un anticorps monoclonal thérapeutique peut induire une hypersensibilité en lien avec sa partie hypervariable.

Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) anti-EGFR qui est utilisé en oncologie digestive mais également en ORL.

Cette particularité s’explique par le mode de production du cetuximab et par une sensibilisation préexistence à cette molécule chez certains patients. Le cetuximab est produit dans une lignée cellulaire murine (SP2/0), dans laquelle la glycosylation de l’anticorps incorpore un résidu galactose-α-1,3-galactose (α-Gal) dans la structure de la chaîne lourde (Chung CH et al, 2008 ; Qian J et al, 2007). Ce déterminant glucidique est situé sur la région Fab de l’anticorps, rendant accessible ce résidu à une reconnaissance spécifique, notamment par des IgE. La présence d’α-Gal est liée à l’activité de l’enzyme α1,3-galactosyltransférase (GGTA1), exprimée chez les mammifères non-primates. L’humain ne peut donc produire de l’α-Gal. En revanche, lorsqu’il est exposé à l’α-Gal, il peut le reconnaitre comme un antigène et produire des IgE (sensibilisation).

Un patient, préalablement sensibilisé à l’α-Gal, va ainsi présenter une anaphylaxie dès la première administration de cétuximab. Ces cas ont été principalement décrits aux États-Unis (Sud-Est), en Australie, dans certaines zones d’Europe dont la France, principalement dans le Sud-Ouest. Cette distribution géographique correspond aux zones d’endémie de certaines tiques, notamment Amblyomma americanum (Lone Star tick) aux États-Unis et ixodes ricinus en Europe (Commins SP et al, 2011 ; Platts-Mills TAE et al, 2020 ; Michel S et al.2014).

Les morsures de tiques peuvent conduire à une sensibilisation à l’α-Gal liée à la production d’IgE. Cependant, la majorité des patients reste asymptomatique (Commins SP et al, 2009). Une sensibilisation pré-existante à l’α-Gal va conduire chez certains patients à une anaphylaxie dès la première administration de cétuximab avec malheureusement plusieurs cas de décès rapportés en France.

Les autres sources d’exposition à l’α-Gal chez l’humain sont liées à l’alimentation, notamment aux viandes rouges, aux abats ou aux produits laitiers (notamment le fromage contenant de la pressure) qui contiennent de forte quantité d’α-Gal (Commins SP et al, 2009). Certains médicaments peuvent contenir de l’α-Gal, mais ne pose généralement pas de problème si la prise est orale, contrairement à ceux qui peuvent être injectés, comme la gélofusine qui est contre-indiquée chez les patients allergiques à la viande rouge ou aux abats, ou si l’information d’une sensibilisation à l’α-Gal est connue.

Tableau 2      
Médicaments et dispositifs pouvant contenir de l’α-Gal

Le taux d’incidence de réactions d’HSI au cetuximab varie globalement de 2 % à 20 %, en fonction des régions (Park KH et al, 2021). En France, une grande cohorte multicentrique rapporte une incidence de réaction d’hypersensibilité de 8,4 % chez 1392 patients traités, avec un taux de réactions sévères (grade 3 ou 4 de Ring et Messmer) de 4,8 %. Il existe de fortes disparités régionales attribuées à l'exposition aux tiques (et donc à la sensibilisation à l'α-gal) : les zones à forte prévalence de maladies vectorielles de Lyme affichent une incidence plus élevée. Les antécédents d’atopie ou d’allergie n’apparaissent pas comme des facteurs de risque majeurs (Dupont B et al, 2014).

La sensibilisation à l’α-Gal peut être documentée facilement au moyen du dosage sanguin d’IgE spécifique anti-α-Gal (voir chapitre 25.5.). Ce dosage, lorsqu’il est réalisé avant l’administration du produit, permet de stratifier le risque de réactions. Plusieurs études multicentriques françaises et internationales valident la performance de ces tests : un seuil de positivité à 0,10 kUA/L confère une sensibilité de 87,5 % et une spécificité de 96 % élevées pour prédire une réaction sévère (Marta N et al, 2025). Une valeur négative approchant 1 % de risque autorise une administration de la molécule en cas d’IgE spécifique α-Gal négatif. Les tests cutanés (pric test), souvent employés, présentent une faible valeur prédictive lorsqu’ils sont réalisés avec des extraits commerciaux ou avec des viandes rouges (prick to prick) (Commins SP et al, 2013). La sensibilité des tests cutanés avec directement du cétuximab semble meilleur mais leur valeur prédictive n’est actuellement pas connue. Les tests cutanés ne sont donc pas recommandés comme outil de screening du fait de leur faible sensibilité et des contraintes organisationnelles pour leurs réalisations, à l’inverse des IgE spécifiques α-Gal.

Des excipients, comme le polysorbate, peuvent être responsables très rarement des réactions d’HSI au cétuximab.

D’autres anticorps sont produits sur la même lignée murine SP2/0 comme l’infliximab, l’abciximab, le basiliximab, le canakinumab, le golimumab ou l’ustekinumab et ont également des résidus d’α-Gal incorporés dans leurs structures. Cependant, la quantité d’α-Gal est plus faible, et surtout localisée sur des zones non accessibles à une reconnaissance par des IgE anti-α-Gal (Chinuki Y et al, 2019; Khan DA et al, 2022). Les anaphylaxies à ces anticorps monoclonaux thérapeutiques chez des patients préalablement sensibilisés à l’α-Gal ou ayant fait une anaphylaxie au cétuximab ou aux aliments riches en l’α-Gal sont ainsi exceptionnels (Khan DA, et al, 2022 ; Chinuki Y et al, 2019).

Concernant le trastuzumab, la majorité des réactions d’hypersensibilité rapportées correspondent à des réactions immédiates, le plus souvent modérées, survenant principalement lors de la première perfusion. Les essais pivots de phase III ayant conduit à son enregistrement ont confirmé un profil de tolérance globalement favorable (Slamon DJ et al. N Engl J Med. 2001), tandis que les données réglementaires indiquent que les réactions liées à la perfusion sont fréquentes, mais que les réactions anaphylactiques sévères restent rares (Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency; 2023).

Pour le bévacizumab, les essais de phase III ont rapporté des réactions à la perfusion peu fréquentes et généralement de faible sévérité (Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency; 2023). Les cas d’anaphylaxie sévère étant exceptionnels selon les données post-AMM (Saltz LB et al, 2008).

Concernant le panitumumab, les études de phase III ont également mis en évidence des réactions liées à la perfusion dans une faible proportion de patients (Douillard J-Y et al, 2010), avec des réactions sévères décrites comme rares dans le RCP (Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency; 2023).

Le zanidatamab, un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G d'isotype 1 (IgG1) ciblant HER2 sur deux sites distincts de HER2. Il est indiqué en monothérapie dans le cholangiocarcinome. Il est responsable de réactions d’hypersensibilité de grade 3 ou plus chez 1,3 % des patient avec un délai médian d'apparition de 1 jour (intervalle : 1-130 jours) (https://ansm.sante.fr/uploads/2024/12/13/20241213-apac-aap-ziihera-rcp-05-11-2024.pdf ; Meric-Bernstam F et al, 2022). Pour prévenir une éventuelle réaction liée à l’administration du zanidatamab, il est recommandé une prémédication associant un corticoïde, un antihistaminique et des antipyrétiques.

Le zolbetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1 murin/humain) dirigé contre la molécule de jonction serrée Claudine 18.2. Il est indiqué, en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en 1ère ligne du traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique localement avancé non résécable ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs sont Claudine 18.2 positives. Les réactions d’hypersensibilités médicamenteuses tout grade confondu au zolbetuximab étaient de 1,6 %, dont 0,5 % d’anaphylaxie tous grades confondus et 0,2 à 0,5 % d’anaphylaxie sévères (grade 3 et 4 de la classification de Ring et Messmer) (Shitara K et al, 2023).

Peu de données sont disponibles sur les hypersensibilités induites par les ITK.

L’imatinib, premier ITK commercialisé, est le plus décrit avec des réactions variées et majoritairement retardées en lien avec l’effet pharmacologique de la molécule (urticaire, exanthème généralisée, voir Stevens-Jonson syndrome), (Sibaud V et al, 2019 ; Uemura H et al, 2021).

Des réactions d’HS ont également été  rapportées avec le régorafenib dans de rares cas.

De nombreux médicaments peuvent être associés aux traitements anticancéreux. Ils peuvent également induire des hypersensibilités et il convient de ne pas les oublier dans l’exploration immuno-allergologique.

Les réactions d’hypersensibilités à l’acide lévofolinique, associé au 5FU, dans les schémas FOLFOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX et autres sont décrites comme rares ou exceptionnelles (Apraxine M et al, 2022). Quelques cas rapportés ont été publiés. L’acide folinique est plus rarement incriminé dans la survenue d’hypersensibilités. Ces réactions peuvent apparaitre dès la première administration d’acide folinique (Vermeulen C et al, 2003 ; Ureña-Tavera A et al, 2015). Le mécanisme physiopathologique de ces réactions n’est pas clair (Apraxine M et al, 2022).

Les corticoïdes fréquemment associés aux protocoles de prémédication avant chimiothérapie sont très rarement responsables d’hypersensibilité (Butani L, et al. 2002 ; Aranda A et al, Allergy 2010).

Les antiémétiques sont également décrits comme rarement impliqués dans ce type de réaction. Le fosaprépitant a été rapporté dans plusieurs cas (Laird CM et al, 2020 ; Boccia R et al, 2019), du fait de la présence de polysorbate 80 dans sa formulation, mais il n’est plus disponible en France.

Tableau 3 
Synthèse des principaux anticancéreux impliqués dans des réactions d’hypersensibilité immédiate 
(issu de https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737223000506)

Les manifestations cliniques des hypersensibilités (HS) aux agents anticancéreux sont variées, immédiates ou retardées, avec différents degrés de sévérité.

Les réactions d’HS immédiate (HSI) apparaissent généralement dans l’heure mais peuvent survenir plusieurs heures suivant l’exposition à l’allergène (Muraro A et al, 2022).

Les manifestations cliniques d’HSI sont variables d’un patient à un autre. Pour un même patient, la sévérité peut varier dans le temps pour le même allergène. 

Les principaux organes touchés sont : 

L’anaphylaxie définie la forme sévère d’une réaction d’hypersensibilité immédiate où le pronostic vital peut être engagé. Elle est de ce fait caractérisée par l’apparition brutale de symptômes, touchant un ou plusieurs organes qui nécessite une intervention médicale en urgence. Il existe cependant plusieurs définitions de l’anaphylaxie selon les sociétés savantes (Poziomkowska‑Gęsicka I et al, 2021). 

L’organisation mondiale en allergologie (WAO) propose de définir l’anaphylaxie sur les symptômes suivants après l’exposition à un allergène probable (Figure 2) :

• soit l’apparition simultanée d’une urticaire associée à des symptômes pulmonaires (dyspnée, bronchospasme, hypoxie) ou des symptômes gastro intestinaux sévères (vomissements répétés, douleurs abdominales sévères) ou des signes d’hypo-perfusion périphérique (hypotension, collapsus, syncope, perte d’urine) ;
• soit l’apparition même isolée d’une hypotension ou d’un bronchospasme ou d’un angioœdème laryngé.

Figure 2
Diagnostiquer une anaphylaxie (adapté selon WAO 2020)

Le dernier avis d’expert de l’académie européenne d’allergologie (EAACI) de 2021 définit l’anaphylaxie comme très probable lorsque l'un des trois critères suivants est présent (Muraro A et al, 2022) (Figure 3) :

1. Apparition rapide (de quelques minutes à plusieurs heures) d'une atteinte cutanée, muqueuse ou des deux (par exemple, urticaire généralisée, prurit ou rougeur, angiœdème) 
ET AU MOINS L'UN DES ELEMENTS SUIVANTS :

2. Deux ou plusieurs des éléments suivants qui se produisent rapidement (de quelques minutes à plusieurs heures) après l'exposition à un allergène probable chez un patient : 

3. Diminution de la pression artérielle après l'exposition à un allergène connu (de quelques minutes à plusieurs heures) : 

Figure 3
Diagnostiquer une anaphylaxie (adapté selon Muraro EAACI 2022)

Il existe des formes particulières d’évolution de l’anaphylaxie (Dribin TE et al, 2021) :

• L’anaphylaxie persistante qui est définie par la persistance de symptômes d’anaphylaxie.
• L’anaphylaxie réfractaire qui est définie par la persistance de symptômes d’anaphylaxie malgré un traitement adapté et répété.
• L’anaphylaxie biphasique qui est définie par la réapparition des symptômes anaphylactiques dans les 6 à 12 heures après une amélioration initiale et sans réexposition à l’allergène.

Le syndrome de relargage de cytokines (SRC) est également une forme clinique d’hypersensibilité immédiate. Il associe des symptômes tels que frisson, fièvre, malaise, douleurs, éruptions cutanées, troubles digestifs, respiratoires ou hémodynamiques (Shimabukuro‑Vornhagen A et al, 2018). L’hypoxie et l’hypotension peuvent conduire à une ou des souffrances d’organes : atteinte cardiaque, rénale, hépatique et/ou intestinale. Les symptômes sont associés avec un syndrome inflammatoire biologique (Voir chapitre « biologie »), contrairement aux anaphylaxies dépendantes de l’activation des mastocytes ou des basophiles (Morris et al, 2022).

Les diagnostics différentiels de l’anaphylaxie sont présentés dans la Figure 4.

Les réactions d’hypersensibilité retardée (HSR) apparaissent généralement plus de 6 heures, voire plusieurs semaines après l’administration du médicament. Elles se caractérisent au niveau cutané par des éruptions érythémateuses fixes, maculo-papuleuses, vésiculeuses, pustuleuses, des décollements cutanés ou des lésions purpuriques, associés ou non à une atteinte systémique.

Il existe plusieurs entités cliniques de mécanismes immunologiques et de sévérités différentes.

• L’exanthème maculopapuleux (EMP) associe une éruption érythémateuse à des papules avec une distribution éparse pouvant confluer en de grandes nappes sans intervalles de peau saine. Le prurit n’est pas constant. Il peut y avoir des lésions purpuriques notamment aux membres inférieurs.
• L’érythème pigmenté fixe (EPF) est caractérisé par une ou plusieurs macules arrondies érythémateuses prurigineuses bien limitées, éventuellement bulleuses laissant une séquelle pigmentée en quelques jours après la fin de l’exposition et récidivant au même site après chaque nouvelle exposition.
• La pustulose exanthématique généralisée (PEAG) est caractérisée par une éruption érythémateuse pustuleuse débutant aux plis associés à une altération de l’état général et une hyperthermie. Le bilan biologique montre une augmentation des polynucléaires neutrophiles.
• Le DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par une éruption érythémateuse avec un œdème du visage, une altération de l’état général, une hyperthermie et des adénopathies. Le bilan biologique montre généralement une hyperéosinophilie + /- la présence de lymphocytes atypiques, et un syndrome inflammatoire qui peut être associé à une atteinte d’organe (rénale, hépatique, cardiaque…)
• La nécrolyse épidermique toxique (NET) ou syndrome de Lyell/Stevens Johnson est caractérisée par une éruption érythémateuse, maculeuse, purpurique, douloureuse avec des pseudo-cocardes et une atteinte muqueuse. Les lésions sont rapidement confluentes entrainant des décollements cutanés dit en « linge mouillé ».
• Le SDRIFE (Symmetrical drug‐related intertriginous and flexural exanthem) ou syndrome babouin est caractérisé par un exanthème maculeux bien délimitée, apparaissant de façon symétrique dans les zones de flexion et des grands plis après exposition systémique à un médicament, le plus souvent sans symptômes systémiques associés.
• La vascularite médicamenteuse est caractérisée par des lésions purpuriques parfois nécrotiques avec une prédominance au niveau des membres inferieures. Il coexiste régulièrement des lésions maculo-papuleuses et des lésions nodulaires.

D’autres hypersensibilités immunoallergiques sont possibles de type purpura thrombopénique, hépatite, anémie, maladies sériques ou, encore de description plus récente, entéropathie induite par les médicaments. Dans certains cas, il ne s’agit pas d’hypersensibilités mais d’effets secondaires attendus propres aux agents anticancéreux eux-mêmes, notamment avec les inhibiteurs de points de contrôles immunologiques où il peut avoir un emballement des réponses immunitaires.

Tableau 4  
Manifestations cliniques des réactions d’hypersensibilités médicamenteuses retardées  
(d’après Brockow K et al, 2019)

Les effets secondaires des inhibiteurs de points de contrôle immunologique, liés à la conséquence de leur effet pharmacologique, peuvent être difficiles à différencier cliniquement des symptômes d’une hypersensibilité retardée. Les symptômes les plus souvent rencontrés, notamment avec les anti-PD1/PD1L (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab…), concernent la peau (rash, prurit, vitiligo), le tube digestif (colite, diarrhée), le foie (hépatite auto-immune) et les glandes endocrines (thyroïdite, diabète insulinodépendant). D’autres atteintes, comme les pneumopathies interstitielles, néphrites interstitielles, myocardites et neuropathies périphériques ou centrales sont moins fréquentes mais potentiellement plus sévères (Morris EC et al, 2022 ; Shimabukuro-Vornhagen et al, 2018). Leur reconnaissance et leur prise en charge peuvent donc être difficiles et nécessitent un avis spécialisé.

Le concept de « prophylaxie » des réactions d’hypersensibilité est basé sur l’utilisation de médicaments (pré-médication) ou sur la modulation du débit d’administration des médicaments anticancéreux à risque de réactions d’hypersensibilité. Ces approches concernent principalement les hypersensibilités immédiates. Elles peuvent également intégrer un temps défini de surveillance post-administration qui doit être pris en compte lors de la planification des patients notamment dans les services d’hôpitaux de jours. L’ensemble de ces précautions est associé à des mesures interventionnelles en cas de survenue effective d’une réaction d’hypersensibilité.

Sur le plan temporel, la mise en œuvre de prémédications et de précautions spécifiques peut varier en tout ou en partie selon les médicaments et selon le patient, soit en situation de primo-exposition (taxanes, anticorps monoclonaux, comme pour le cétuximab) ou pas (sels de platine) (Lenz HJ. 2007).

Les prémédications primaires à mettre en œuvre sont définies dans les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de chaque médicament concerné. Ces RCP peuvent être complétés ou adaptées par la littérature dès lors que la balance bénéfice-risque demeure favorable. Certains médicaments peuvent ne pas être disponibles dans tous les pays, pour des raisons d’AMM ou de tensions d’approvisionnement. Le tableau 5 est une synthèse des recommandations des RCP européennes pour les prémédications en vue de la prophylaxie des réactions d’hypersensibilité des anticancéreux utilisés en oncologie digestive.

Compte-tenu de l’état des connaissances et de la règlementation relative à l’interchangeabilité, le groupe recommande que, dans le cas de l’utilisation des biosimilaires, et au-delà des RCP qui sont propres à chaque biosimilaire, les mesures de prophylaxie présentées dans le présent document soient les mêmes que pour le médicament de référence (accord d’experts).

Tableau 5 
Synthèse des mesures de prophylaxie décrites dans les RCP et dans la littérature

Les protocoles de prémédication du paclitaxel ont été inspirés de ceux qui étaient utilisés pour les produits de contraste iodés (Boehm DK et al,1996). Selon les RCP, la prophylaxie est applicable pour toutes les doses de paclitaxel, et à chaque cycle. En pratique, plusieurs études ont exploré la faisabilité d’arrêter l’administration des corticoïdes à partir de la 3ème  administration en l’absence de réaction d’hypersensibilité durant les deux premières, ou de moduler les doses de dexaméthasone préconisées dans les RCP (20 mg). Dans une étude prospective ayant inclus des patients traités pour un cancer du sein en situation néoadjuvante, aucun événement n’était rapporté après arrêt des corticoïdes à partir du troisième cycle (schéma hebdomadaire, à faibles doses) (Berger MJ et al, 2012). Une autre étude rétrospective a colligé les données de 5117 patients ayant reçu du paclitaxel sur 10 années, et dans aucun cas les schémas adaptatifs notamment de dexamethasone à faible dose n’avaient été associés à la survenue de réactions d’hypersensibilité, suggérant a minima de réduire la charge corticoïde à une dose de 10 mg de dexaméthasone (Lansinger OM et al, 2021).

En parallèle, et dans la suite d’une période de tension d’approvisionnement des antihistaminiques de type 2, des auteurs ont commencé à interroger la pertinence pharmacologique de cette classe médicamenteuse en addition des antihistaminiques de type 1 (Slimano F et al. 2016). Plusieurs études rétrospectives mais également prospectives ont confirmé, de manière consensuelle, que les anti-H2 pouvaient être retirés du protocole de prémédication primaire sans risque supplémentaire (Cox JM et al, 2021 ; Haine AI et al, 2022 ; Tsang C et al, 2023 ; Strobbe G et al, 2023 ; Huntjens DW et al, 2024).

Enfin, s’agissant du choix de l’anti-H1, des données préliminaires suggèrent qu’il est possible de switcher la diphenhydramine pour un anti-H1 aux effets sédatifs moindres comme la cetirizine (Beaucage-Charron J et al, 2022).
Bien que recommandés dans les RCP, les anti-histaminiques H2 n’ont pas d’intérêt en prophylaxie.

La prophylaxie définie dans les RCP implique une corticothérapie la veille, le jour et le lendemain de l’administration du docetaxel. En pratique, on peut utiliser d’autres corticoïdes en respectant l’équivalence des effets glucocorticoïdes : 5 fois la dose de dexamethasone pour la methylprednisolone, et environ 7 fois pour la prednisolone (soit respectivement 80 mg de methylprednisolone et 100 mg pour prednisolone). Dans les schémas hebdomadaires, on retrouve la possibilité de l’administration unique de dexamethasone 16 mg (ou équivalent) le jour de l’administration de docetaxel. Les RCP distinguent le cas du cancer de la prostate puisque les corticoïdes font partie intégrante du traitement oncologique. En oncologie digestive, l’attitude doit être celle décrite pour les cancers du sein ou du poumon non à petites cellules.

Les RCP du cétuximab recommandent en prophylaxie pour la 1ère et les administrations ultérieure une prémédication systématique associant antihistaminique H1 et corticostéroïde, associée à une administration lente (120 mn). Cependant, cette prémédication ne prévient pas les réactions d’anaphylaxie (experts).

Bien qu’il n’existe à ce jour aucune information dans le RCP, un screening est recommandé avec la réalisation d’un dosage des IgE anti-α-GAL chez tous les patients. Compte tenu des valeurs prédictives positives et négatives avec un Cut off à 0,10 KUA/l (dosage Thermo Fischer) si les IgE α-Gal sont (Marta N et al, 2025) : 

La généralisation du dosage des IgE anti-α-Gal, avant la 1ère administration, permet de réduire significativement l’incidence des réactions d’hypersensibilité, avec un impact majeur sur la morbidité (OD=0,14, ICC95% 0,0033-0,86, p=0,02) (Della Marta N et al, 2025).

L’identification de patients sensibilisés à l’α-Gal permet de discuter :

La sensibilisation à l’α-Gal peut être recherchée facilement dans le sang : examen réalisable en laboratoire de ville, prescription par tout médecin oncologue, généraliste ou allergologue, avec un cout d’environ 14 € entièrement pris en charge par Sécurité Sociale (voir chapitre 4).

Au-delà des RCP qui préconisent la possibilité d’administrer le bevacizumab en 30 minutes à partir du troisième cycle, il a été démontré la faisabilité d’administrer le bevacizumab 5 mg/kg en schéma bimensuel en 10 minutes (Reidy DL et al, 2007).

En oncologie digestive, il existe des schémas bimensuels alternatifs à ceux développés sur le modèle de la sénologie (Mondaca S et al, 2019 ; Roviello G et al, 2018 ; Soularue É et al, 2015). Les recommandations de durée d’administration restent inchangées (90 minutes au cycle 1 puis 30 minutes à partir du cycle 2 en l’absence d’incident) (accord d’experts).  

Il faut rapidement dichotomiser 2 situations : une hypersensibilité immédiate anaphylactique et une non anaphylactique (voir chapitre « diagnostic »).

En complément de l’utilisation immédiate de l’adrénaline en intramusculaire : 

Figure 5
Algorithme de la prise en charge de l’anaphylaxie adapté selon Cardona V et al, World Allergy Org J. 2020 et Muraro et al, Allergy 2022

En pratique, nous conseillons d’avoir à disposition sur les chariots d’urgence l’algorithme de prise en charge (Figure 5) et une check-list pour guider et tracer les actes réalisés au cours de la prise en charge (Figure 6 check-list).

Première intervention : l’adrénaline

• Voie d’administration :

Les équipes qui sont susceptibles de prendre en charge des anaphylaxies doivent savoir que la voie intramusculaire (IM) et la cuisse doivent être priorisée avant toute autre voie d’administration (même si une voie veineuse est disponible). La voie intra-veineuse doit être limitée aux anaphylaxies qui n’ont pas répondu à la voie IM et utilisée uniquement dans un environnement permettant le monitorage et la prise en charge de possible de troubles du rythme cardiaque (avis d’experts). L’efficacité de l’adrénaline peut être réduite chez les patients sous β-bloquant. L’adrénaline par aérosol, associée à de l’oxygène, peut être utilisée en cas d’atteinte laryngée mais uniquement, du fait d’un faible passage systémique, en complément de la voie IM. En cas d’atteinte respiratoire basse, la voie IM est à prioriser vis-à-vis de la voie inhalée. Les équipes doivent également régulièrement s’entrainer à ces procédures (simulation).

• Stylo auto-injectables ou ampoules d’adrénaline pour intramusculaire.

Les dispositifs, type stylo auto-injectable, sont à prioriser dans les services susceptibles de gérer des anaphylaxies : plus rapide, sûr, stable et évite les erreurs de dilutions ou de doses (avis d’experts). Il existe différents dosages pour les stylos : 150, 300 ou 500 ug à utiliser uniquement pour la voie IM. De nouveaux dispositifs d’administration d’adrénaline par voie intranasale ont récemment obtenue une AMM aux USA et en Europe (voie linguale en cours de développement), mais leur place dans les services hospitaliers n’est pas encore définie.

• Dose d’adrénaline

Les sociétés savantes recommandent une dose de 150 ug pour les enfants de 7,5 à 25-30 kg et 300 ug pour les enfants/adolescents de plus de 30 kg et d’au moins 300 à 500 ug pour les adultes.

Autres interventions :

Ces interventions doivent être complémentaires de l’administration d’adrénaline IM et elles ne doivent pas retarder l’injection d’adrénaline qui reste l’intervention prioritaire.

• Oxygène :

Doit être administrée systématiquement à fort débit selon certaines sociétés savantes (Resuscitation Council UK – Emergency treatment of anaphylaxis (UK guidelines ; German S2k Guideline on acute therapy and management of anaphylaxis (DGAKI/AeDA/GPA/DGAI et al.) ; ASCIA Guidelines – Acute Management of Anaphylaxis (Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy).

• Solutés de remplissage :

Un soluté de remplissage doit être associé dès la première dose d’adrénaline en cas de troubles hémodynamiques avant que l’adrénaline soit efficace. Les crystalloides (serum physiologique, Ringer Lactacte, …) sont préférés aux colloïdes (comme la Gélofusine qui est à éviter car contient de l’a-Gal) et sont prescrit en bolus de 10 à 20 ml /kg chez l’enfant (500 ml au maximum) ou 500 ml chez l’adulte. Les bolus peuvent être répétés en cas d’absence de réponse. Éviter le sérum physiologique sur la même voie en cas de perfusion d’oxaliplatine ou de carboplatine (incompatibilité).
Le remplissage doit être systématique en cas d’atteinte respiratoire ou si une 2ème dose d’adrénaline est nécessaire.

• Antihistaminiques

Les anti-histaminiques anti-H1 ou H2 ont une action essentiellement sur les atteintes cutanées. Les actions sur les atteintes extra-cutanées n’ont pas été confirmées. Nous ne recommandons pas leur utilisation pour traiter l’anaphylaxie (avis d’experts).

• Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes sont fréquemment utilisés pour réduire la durée des symptômes d’anaphylaxie et les réactions bi-phasiques sans preuve de leur efficacité. Nous ne recommandons pas leur utilisation pour traiter l’anaphylaxie (avis d’experts).

• β2 inhalé

Les β2 par voie inhalée, associée à de l’oxygène, peuvent être utilisées en cas d’atteinte respiratoire basse mais uniquement en complément de l’injection d’adrénaline en IM (avis d’experts).

• Dosages biologiques per-réactions :

Nous recommandons le dosage de la tryptase sérique entre 1 et 3 heures après le début de la réaction. Un contrôle de la tryptase de base doit systématiquement être réalisé au moins 24 heures après la réaction (avis d’experts). Si les symptômes sont compatibles avec un syndrome de libération de cytokines, une cinétique de marqueurs biologiques de l’inflammation peut être faite (CRP, PCT, IL-1b, IL-6, TNF si possible à H1 H6 H12 et H24) mais reste encore dans le domaine de la recherche. 

Figure 6
Box check-list anaphylaxie

Organisation du chariot d’urgence et Formation des équipes

Contenu recommandé (adapté des recommandations HAS / SFAR / sociétés savantes d’allergologie) :

En cas d’atteinte cutané isolée, le traitement anti-cancéreux en cours doit être arrêté et un anti-histaminique peut être utilisé (per os ou IV). Les atteintes subjectives digestives (nausée, douleurs abdominales modérées (EVA < 6), respiratoires (sensation de dyspnée) circulatoire (sensation de malaise) ou les atteintes objectives ORL/OPH (rhinite, conjonctivite sans atteinte laryngée) peuvent conduire également à la prescription d’antihistaminiques sans certitudes sur leur efficacité. Les corticoïdes, bien que souvent utilisés, n’ont pas démontré leur efficacité pour prévenir ou réduire l’évolution vers une anaphylaxie.

Si les symptômes régressent dans les 30 minutes et après la prise d’anti-histaminique, la perfusion de l’anticancéreux peut être reprise, en diminuant le débit par 2 et sous surveillance rapprochée : scope en continu + prise des constantes hémodynamiques toutes les 5 mn pendant 15 mn puis toutes les 15 mn jusqu’à la fin de la perfusion.

Un dosage de tryptase sérique est réalisé entre 1 heure et 3 heures après le début de la réaction.

Le diagnostic des réactions d’hypersensibilité (HS) aux agents anticancéreux et l’identification de la molécule sont essentiels à la prise charge du patient. Car contrairement à d’autres classes de médicaments, comme les antibiotiques, qui peuvent être remplacés en cas de réaction, les traitements anti-cancéreux sont généralement indispensables et parfois irremplaçables. Après la prise en charge immédiate, le médecin oncologue doit évaluer dans un second temps les risques liés à l'arrêt ou à la réintroduction de ce traitement, car une reprise pourrait entraîner une nouvelle réaction, potentiellement sévère.

La stratification du risque devra être réalisée en collaboration avec les allergologues pour proposer le meilleur choix possible pour le patient sans diminuer ses chances. Cette stratification repose sur :

Cela permettra d’identifier ou d’infirmer la responsabilité d’une molécule par rapport à l’ensemble des produits administrés et parfois même vis-à-vis des excipients, tels que le crémophor ou les polysorbates, présents comme excipients dans certaines chimiothérapies ou biomédicaments (Tableau 6).

Tableau 6   
Excipients présents dans les traitements anti-cancéreux   
Cas décrits dans la littérature

La réalisation des tests cutanés (TC) présente un intérêt dans le diagnostic, la prévention secondaire (prévenir la réaction chez un sujet sensibilisé), la stratification du risque et l’évaluation des éventuelles réactions croisées. Ces tests constituent un outil dans l’évaluation des réactions d’hypersensibilité dépendantes des IgE, en particulier pour les sels de platine et les taxanes (Pagani, M. et al. 2019; Picard, M. et al 2016). Il est donc recommandé aux cliniciens d'envisager leur réalisation chez les patients dont les manifestations cliniques suggèrent un mécanisme IgE-dépendant aux anti-cancéreux. Les réactions d’hypersensibilités retardées, en revanche, sont moins bien documentées, et l’intérêt de tests cutanés dans ces cas a été moins étudié.

Concernant les sels de platine, les TC au carboplatine sont positifs jusqu’à 100 % des cas d’HSI sévères, alors que qu’ils le sont qu’entre 26 et 100 % dans les cas d’HSI à l’oxaliplatine (Giavina-Bianchi, P. et al. 2017). Des tests cutanés positifs aux taxanes ont également été rapportés chez des patients ayant présenté des hypersensibilités immédiates notamment sévères au paclitaxel et docetaxel (Pagani, M. et al 2022).

Enfin, il est important de prendre en compte les pré-médications administrées lors des administrations de chimiothérapie, tels que les corticoïdes, l’acide folique, les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antiémétiques, qui peuvent aussi être responsables de réaction d’hypersensibilités.

Le délai entre la réaction d’HS et la réalisation des tests cutanés doit être pris en compte lors de l’interprétation de leurs résultats. Pour améliorer la sensibilité, il est recommandé de les réaliser de 6 semaines à 6 mois après la réaction (Otani, I. M. et al, 2017). Cependant, le contexte néoplasique ne permet généralement pas d’attendre ce délai. Les tests cutanés peuvent être réalisés plus précocement, le plus souvent 2 semaines après la réaction afin de limiter les risques de faux négatifs (Pagani, M. et al. 2019 ; Picard, M. et al. 2016).

Il est également important de noter que certains médicaments anti-cancéreux peuvent induire des toxicités locales et sont classés en trois catégories : non irritants, irritants et vésicants. Les tests cutanés ne doivent notamment pas être réalisés avec des molécules vésicantes telles que les anthracyclines, la vinblastine, la vincristine.  De plus, les concentrations utilisées pour les tests cutanés n’ont pas été validées et la possibilité qu’un test positif soit attribuable à un effet irritant ne peut être exclue. A l’inverse, la survenue de tests faussement négatifs doit également être prise en compte. Les concentrations publiées dans la littérature sont résumées dans les tableaux 7a et 7b. L’utilisation et la manipulation des agents anticancéreux dans les services d’allergologie doivent être réalisées dans le respect de la réglementation en vigueur pour les produits de chimiothérapie pour éviter toute exposition du personnel médicale et paramédical (voir chapitre 5 sur la règlementation).

• Médiateurs de l’anaphylaxie :

Les biomarqueurs peuvent jouer un rôle clé dans l’identification des mécanismes impliqués dans les réactions d’HS. La tryptase est un biomarqueur sérique qui peut aider dans l’identification d’une activation mastocytaire. Sécrétée principalement par les mastocytes, et dans une moindre mesure par les basophiles, sa concentration atteint un pic entre 30 minutes et 2 heures après le début de la réaction. Son dosage en aigu est de la responsabilité du médecin témoin de la réaction d’hypersensibilité. La tryptase sérique per critique doit être analysée au regard d’une tryptase dite basale, prélevée à au moins 24 à 48 heures de la réaction initiale. 

Cependant, bien que le dosage de la tryptase permette d’identifier une dégranulation mastocytaire, elle ne permet pas d’identifier le mécanisme responsable de leur activation (Elst, J. et al. 2022 ; Ebo, D. G. et al. 2021). Le dosage de l’histamine est toujours possible mais les contraintes pré-analytiques (dosage à réaliser immédiatement après la réaction et à « aliquoter » dans les 30 minutes après le prélèvement) et l’absence de remboursement doivent conduire à prioriser le dosage de la tryptase (avis d’experts).

En cas de suspicion d’hypersensibilité liée à un relargage cytokinique (qui se manifeste par des symptômes tels que fièvre, frissons, douleur dorsale…), il est possible de doser l’IL-1b l’IL-6 et le TNF-α (Isabwe, G. A. C. et al. 2018 ; Jakubovic, B. D. et al, 2021). Cependant, l’utilisation de ces biomarqueurs pour le diagnostic de ce type de réaction n’est pas encore validée à ce jour et n’est pas disponible dans tous les hôpitaux.

• Les tests biologiques :

Le test d’activation des basophiles (TAB) aux agents anti-cancéreux, est un outil diagnostic in vitro utile pour confirmer une réaction dépendante des IgE. Cependant, peu de données sont disponibles dans l’évaluation des HS aux chimiothérapies (De Campos, L. et al. 2022 ; Ornelas, C. et al. 2018 ; Mayorga, C. et al. 2024). Dans une étude récente, le TAB a montré une sensibilité de 79 % pour les réactions de type I dépendantes des IgE aux sels de platine, avec une forte corrélation avec les TC positifs (Bogas, G. et al. 2025). Son utilisation pourrait être utile dans le diagnostic, le phénotypage et la stratification du risque de survenue d’une nouvelle réaction d’hypersensibilité aux chimiothérapies (Pagani, M. et al. 2019). D’autres tests sont possibles (test d’activation mastocytaire, test de transformation lymphocytaires, ELISPOT) mais ne sont pas disponibles en routine à ce jour ou non pertinents pour une HSI.

• Les IgE spécifiques / Tests d’activation des basophiles :

Il n’y a pas de dosage d’IgE spécifiques disponibles en routine pour les sels de platine ou les Taxanes. Il est cependant possible de doser les anticorps anti-α-Gal dans le cas de réaction après administration de cetuximab. Mais cette situation doit devenir exceptionnelle si les recommandations pour le cétuximab sont suivies (voir chapitre 5 « prévention réaction au cétuximab »). 

Les tests de réintroduction de la molécule (DPT : Drug provocation test ou rechallenge) peuvent être indiqués dans la prise en charge secondaire selon la stratification du risque (Figure 8).

Dans le cas d’une hypersensibilité immédiate, le risque est considéré comme faible si : 

En l’absence de réaction au cours du DPT, la molécule peut être secondairement réintroduite selon les modalités habituelles. 

En cas de réactions (symptômes objectifs) : une accoutumance ou induction de tolérance peut être proposée particulièrement s’il y a une perte de chance pour le patient après information éclairée et accord du patient.

Dans le cas d’une HSI, le risque est considéré comme fort si au moins un item est présent : 

Dans ce cas, l’accoutumance peut être proposée directement et après information éclairée et accord du patient (Figure 7).

Figure 7
Place des tests de réintroduction (rechallenge) et de l’accoutumance selon l’histoire clinique, l’exploration allergologique, la stratification du risque et la perte de chance pour le patient

D’après Hoarau C 2026

Tableau 7a 
Concentrations publiées pour la réalisation des tests cutanés aux chimiothérapies en oncologie digestive

PT : prick-test ; IDR : intradermoréaction

Tableau 7b  
Concentrations publiées pour la réalisation des tests cutanés aux biomédicaments

PT : prick-test ; IDR : intradermoréaction

L'accoutumance ou induction de tolérance ou désensibilisation « desensitization » à un médicament permet de poursuivre un traitement même en présence d'une hypersensibilité (Romano A et al, 2011). L’accoutumance médicamenteuse fait partie des immunothérapies allergéniques ou désensibilisations allergéniques.  Mais contrairement aux désensibilisations aux aéroallergènes ou aux venins qui ont un effet rémanent, l’accoutumance a un effet temporaire. Un protocole d’accoutumance peut être utilisé au cours d'HSI aux chimiothérapies où les options thérapeutiques sont restreintes. Les accoutumances sont le plus souvent réalisées pour des HS immédiates qu’elles soient IgE-dépendantes ou non.

Le principe de ce protocole est d'administrer, à intervalles réguliers, des doses progressivement croissantes du médicament. La tolérance clinique est temporaire, limitée à la durée de l’exposition (Castells M et al, 2012). Dans la plupart des chimiothérapies, les cures sont espacées d’une ou plusieurs semaines : le protocole d’accoutumance doit être repris à chaque perfusion à l’identique. Dans le cas contraire, si la perfusion standard est reprise la survenue d’une réaction est probable (Abe A et al, 2010). Après plusieurs accoutumances, la tolérance clinique peut perdurer plusieurs jours ou semaines chez certains patients (notamment pour les taxanes), mais sans biomarqueurs utilisables en pratique pour confirmer cette tolérance. 

La première accoutumance aux chimiothérapies a eu lieu en 1992 avec le carboplatine chez une patiente de 68 ans pour un cancer ovarien (Windom HH ey al, 1992).

La première accoutumance aux taxanes a eu lieu en 1996 (Essayan DM et al, 1996) chez une patiente de 35 ans atteinte d'un cancer ovarien avec le paclitaxel.

Plusieurs études sont parues au début des années 2000, rapportant de nombreux cas d’accoutumances réalisées avec succès aux sels de platine, taxanes et autres molécules de chimiothérapie.

Lee et al proposent en 2004 un protocole d’accoutumance aux sels de platine standardisé, toujours utilisé dans la plupart des centres aujourd’hui. 

Concernant les taxanes, Robinson et al (Robinson JB et al, 2001) suggèrent d’utiliser un protocole avec la solution non diluée mais un débit de perfusion faible initialement puis progressivement croissant.

Plusieurs équipes (Lee JH et al, 2020 ; Sala-Cunill A et al2021 ; Kim HH et al, 2022 ; Vázquez-Revuelta P et al, 2023) ont également proposé un protocole avec 13 paliers utilisant une seule poche de chimiothérapie, dans lequel seul le débit d’administration varie. Ce protocole permet de simplifier la préparation par la pharmacie, de diminuer les manipulations par les équipes infirmières, de garantir la stabilité de la perfusion et de diminuer le temps d’administration de l’accoutumance (Lee JH et al, 2020). Ce protocole en une seule poche n’entraîne pas une incidence plus élevée de réactions d’hypersensibilité comparé au protocole en trois poches (Sala-Cunill A et al, 2021).

L’objectif d’un protocole d’accoutumance à une chimiothérapie est de permettre au patient de recevoir la molécule indiquée, en cas d’antécédant de réaction à cette molécule. Ce protocole doit donc garantir une efficacité oncologique équivalente à celle d’une chimiothérapie administrée sans accoutumance. Sloane et al (Sloane D et al, 2016), ont étudié la survie à 5 ans de 155 patientes traitées pour un cancer ovarien par accoutumance au carboplatine, et ont montré qu’elle n’était pas inférieure à celle des 81 patientes du groupe contrôle. Une étude plus récente menée par Zwimpfer et al. (Zwimpfer TA et al, 2024) n’a pas mis en évidence de différence significative en termes de survie globale entre les patients traités par un protocole d’accoutumance aux sels de platine ou aux taxanes et ceux n’ayant jamais présenté de réaction d’hypersensibilité. En revanche, concernant la survie sans progression, seuls les patients recevant des taxanes en accoutumance présentaient des résultats comparables à ceux du groupe contrôle. À l’inverse, chez les patients traités par des sels de platine en accoutumance, la survie sans progression était significativement plus courte que chez ceux recevant ces mêmes agents sans antécédent d’hypersensibilité.

Depuis les premières études sur les protocoles d’accoutumance, les auteurs s’accordent sur leur bonne tolérance, rapportant des taux de succès avoisinant les 100 %. Ce succès est généralement défini comme l’administration complète de la dose de chimiothérapie, indépendamment de la survenue éventuelle d’une réaction d’hypersensibilité durant le protocole. En reprenant les principales études publiées, on estime qu’environ 18,4 % des accoutumances seraient associées à des réactions d’hypersensibilités immédiates (appelées breakthrough reaction -BTR- par les anglosaxons) (Wong JT et al, 2014 ; Lee JH et al, 2020; Vázquez-Revuelta P et al, 2023; Sloane D et al, 2016 ; Gastaminza G et al, 2011 ; Cortijo-Cascajares S et al, 2013 ; Madrigal-Burgaleta R et al, 2019 ; Kang Y et al, 2019 ; Caiado J et al, Brás R et al, 2020 ; Alen Coutinho I et al, 2022). Cette valeur reflète le pourcentage de réactions sur l’ensemble des accoutumances réalisées, et non une prévalence par patient. Dans des études observationnelles et systématiques récentes, l’incidence des BTR par patient a été rapportée à environ 32 % pour les sels de platine et les taxanes (Lee CW et al, 2005 ; Villarreal-González RV et al, 2023). Un taux similaire de BTR (38 %) a été observé dans une étude de cohorte rétrospective menée à l’Unité d’Allergologie du CHU de Tours sur 37 patients présentant des réactions d’hypersensibilité immédiate aux sels de platine et aux taxanes (Daniel A et al manuscrit en cours). Il y a donc possiblement une sous-évaluation du risque de BTR par patient au cours des accoutumances. Bien que la plupart des BTR soient légers ou modérés, elles peuvent être sévères dans 6 à 8,6 % (Villarreal-González RV et al, 2023).

En pratique, deux process sont utilisés pour ces accoutumances :

• Une procédure basée sur l’utilisation de plusieurs préparations d’anticancéreux, chacune administrée à début progressif. Un des schémas les plus utilisés est celui de l’administration de 3 préparations (avec 3 niveaux de dilution progressives 1/100, 1/10 et standard), chacune avec 4 paliers différents et des débits progressifs, soit un total de 12 paliers différents (Castells M. 2006 ; Sloane D et al, 2016). Chaque préparation est administrée sur 5 à 60 minutes, avec des vitesses progressives. La dernière est administrée jusqu’à ce que la dose totale soit reçue au patient (Giavina-Bianchi P et al, 2017) (Tableau 8).
• Une procédure basée sur l’utilisation d’une seule préparation où seul le débit est modifié progressivement (Kim HH et al, 2022 ; Botsen D et al, 2019). Les avantages de cette approche sont de limiter le nombre de dilutions à préparer, le changement de préparation sur la même chambre implantable / ligne d’administration au patient et de faciliter l’informatisation de la prescription. En revanche, elle nécessite une attention particulière du personnel infirmier lors des changements de débits. Plusieurs variantes existent selon le nombre de paliers en 12 paliers (Tableau 9) ou 7 paliers avec des durées de paliers variables (Tableau 10).

Tableau 8
Exemple d’un protocole en 12 paliers, 3 poches (solution 1 au 1/100, solution 2 au 1/10 et solution 1 concentration standard) pour l’oxaliplatine pour une dose cumulée de 130 mg

Inspiré des différentes publications rapportées et simplifié, un protocole de désensibilisation à l'oxaliplatine (Rassy E et al, 2023; Botsen D et al, 2019) peut être réalisé lors d'une hospitalisation avec une seule préparation. La prémédication consiste en la prise orale d'antihistaminiques (lévocétirizine 5 mg), administrés 12 heures et 4 heures avant, ainsi qu'une perfusion intraveineuse de corticostéroïdes (méthylprednisolone 120 mg) et d'antihistaminiques (dexchlorphéniramine 5 mg) administrée 1 heure avant la perfusion d'oxaliplatine. L'oxaliplatine est administré à un débit initial de perfusion de 1 ml/h, augmenté progressivement toutes les 30 minutes selon la tolérance clinique (Tableau 8). En cas de récidive de réaction d’hypersensibilité, la perfusion d'oxaliplatine doit être stoppée. Les symptômes sont traités selon l’algorithme chapitre 4. En cas de disparition rapides des symptômes (et en dehors d’une anaphylaxie), la perfusion peut être reprise au palier précédent et le débit réaugmenté selon le protocole.

En cas de réactions légères à modérés (grade 1 à 2 selon classification de Ring et Messmer), la perfusion doit être arrêtée le temps de traiter la réaction. Le protocole d’accoutumance pourra être repris à partir du palier précédant la réaction, après disparition des symptômes. En cas de récidive, il peut être discuté de garder le débit maximum toléré jusqu’à la fin de la perfusion. En cas de réactions plus sévères (> grade 2 de la classification de Ring et Messmer), une modification du protocole doit être discuté pour le prochain cycle avec une augmentation du nombre des paliers (passage d’un protocole 6 ou 7 paliers à 12 paliers ; d’un protocole 12 paliers à 16 paliers) ou réduction des débits ou allongement des durées paliers ou de modification de la prémédication. 

Certaines équipes en cas d’échec de l’accoutumance (BTR) utilise de l’omalizumab ou des antityrosines kinases (Boumbacea RS et al. 2021; e12086. https://doi.org/10.1002/clt2.12086 ; Ghiordanescu IM et al. EAACI. 2025 : doi: 10.1111/all.70138).

Des cas cliniques ou séries de cas ont rapporté l’intérêt de l’acalabrutinib, inhibiteur de BTK de 2ème génération pour réduire les réactions allergiques lors de désensibilisations aux chimiothérapies notamment pour l’oxaliplatine (Erickson KA, et al. 2024 . Ghiordanescu IM et al, EAACI. 2025). L’acalabrutinib inhibe l’activation mastocytaire (FcεRI et FcγRIII) et la production d’IL‑6, agissant sur les réactions IgE-médiées et mixtes. Son action rapide après administration orale et sa courte demi-vie permettent une utilisation en prophylaxie de la chimiothérapie sans immunosuppression persistante. Sa place doit cependant être confirmée au cours d’études randomisées.
 

Tableau 9 
Exemple d’un protocole d’accoutumance avec une poche avec concentration standard en 12 paliers d’après Lee et al, 2020

Tableau 10 
Exemple d’un protocole d’accoutumance avec une poche en 7 paliers pour l’oxaliplatine d’après Rassy E et al, 2023

De nombreux auteurs ont rapporté la possibilité de désensibilisation après toxidermie à des TKI notamment pour le sorafenib et l'imatinib (Kusic N et al, 2024).

Dans une série de 54 patients ayant développé une éruption cutanée sévère sous imatinib, la désensibilisation comportait une réintroduction de l’imatinib avec une augmentation progressive par pallier hebdomadaire de 100 mg, tandis que les corticoïdes étaient diminués progressivement jusqu’à leur arrêt (Tableau 11) (Liu X et al, 2025). La majorité des patients (92,6 %) ont pu reprendre le traitement par imatinib à des doses personnalisée. Cette désensibilisation peut être associée à un suivi pharmacologique (imatinibémie) (cf. chapitre TNCD GIST imatinib 12.4.3.1.).

Tableau 11 
Exemple de prescription d’accoutumance après toxidermie à l’imatinib d’après Liu  X et al, 2025

Le médicament anticancéreux destiné à la voie injectable (intraveineuse ou autre) est préparé de manière centralisée au sein des Pharmacies à Usage Intérieur (PUI) possédant une autorisation spécifique délivrée par les Agences Régionales de Santé (ARS). La préparation centralisée des anticancéreux injectables est donc sous responsabilité pharmaceutique comme définit par le décret 2005-1023 du 24 août 2005 (https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000000631121).

La centralisation de la préparation des anticancéreux injectable est rendue nécessaire pour sécuriser le circuit du médicament, compte-tenu du fait que les cytotoxiques utilisés sont pour bon nombre classés Cancérogènes, Mutagène, ou Reprotoxiques (CMR). Ainsi, cette centralisation permet à la fois de réduire l’exposition professionnelle à l’aide d’équipements dédiés et optimisés, de réduire le risque microbiologique de ces préparations qui sont stériles, et enfin de maitriser les couts de production en réunissant les conditions pour l’utilisation de reliquats de flacons d’anticancéreux entamés (https://sfpo.com/wp-content/uploads/2015/05/Recommandations_v2.11-%C3%A0-publier.pdf). Les personnels exerçant dans ces unités pharmaceutiques centralisées de préparation (UPCP) ont une formation et une habilitation pour cette activité, conformément aux Bonnes Pratiques de Préparations (BPP 2023). 

Si la nature des anticancéreux dits cytotoxiques (sels de platines, taxanes) requière obligatoirement le recours au circuit centralisé via l’UPCP, il est également recommandé de préparer à la PUI les médicaments dits « biologiques » qui sont habituellement préparés pour administration aux patients (anticorps monoclonaux indiqués en oncologie) pour des raisons d’homogénéité des pratiques ainsi que de maitrise des couts via le recours aux reliquats de flacons lorsque c’est possible. Par ailleurs, il convient à chaque établissement de définir le périmètre de préparation centralisée par la PUI pour les autres médicaments comme les adjuvants au traitement oncologique (antiémétiques, levofolinate) ainsi que pour les excipients (Cremophor).

Ces préparations sont dites « magistrales », c’est-à-dire que chaque dose est préparée pour un patient donné, et possède son numéro de lot généré, même si quelques centres ont développé des préparations hospitalières en série. Dans tous les cas, le circuit du médicament anticancéreux injectable inclus donc systématiquement une étape de préparation qui peut être chronophage selon la complexité de celle-ci et explique l’absence de disponibilité immédiate des doses prescrites (Recommandations SFPO).

Compte-tenu de la règlementation, et de la complexité des protocoles de traitement médicamenteux du cancer, l’ensemble des UPCP sont informatisés à l’aide de logiciels intégrant les étapes de prescription, de préparation, et de traçabilité de l’administration.

Dans le cadre de l’allergologie, on distingue deux types de prescriptions donnant lieu à deux catégories de préparation :

• celles dédiées à explorer une hypersensibilité survenue pendant une précédente administration ;
• celles conçues lors d’accoutumances, destinées à réintroduire le médicament anticancéreux au patient.

Lorsque le prescripteur n’est pas oncologue ou n’est pas autorisé à prescrire des anticancéreux, ce dernier doit avoir une délégation pour le faire. Lorsque la prescription concerne les accoutumances qui font pleinement parti du protocole de traitement du cancer, le prescripteur reste l’oncologue, qui peut dans certains cas déléguer la réalisation de l’accoutumance à un allergologue.

Dans tous les cas, l’étape de prescription devrait :

En pratique, et notamment pour la prescription de tests destinés à explorer une hypersensibilité (prick tests, IDR), les logiciels métiers ne permettent pas toujours de gérer la préparation lorsque cela met en jeu des dilutions successives. Dans ce cas, ou si l’informatisation n’est pas possible, les supports utilisés doivent être standardisés, protocolisés et validés par les acteurs du circuit du médicament. Les étapes à risque comme la retranscription de prescription doivent être évitées.

Sur le plan organisationnel, les explorations sont basées sur des dilutions pour lesquels il n’existe pas d’études de stabilité physico-chimique au-delà des dilutions au 1/10ème. Ainsi, ces préparations sont réalisées de manière extemporanée et la durée de stabilité ne peut excéder une journée (8 heures). Par ailleurs, les préparations pour les tests cutanés et les accoutumances sont des préparations qui peuvent être complexes. Il est recommandé d’anticiper les prescriptions. 

Compte-tenu des changements de marché, et du fait que les patients pris en charge peuvent être habituellement suivis dans d’autres établissements, il est possible que les génériques et les biosimilaires ne soient pas les mêmes. En l’état actuel des connaissances, il ne semble pas nécessaire d’utiliser le même générique ou biosimilaire pour traiter les patients. Cependant, il est préférable pour les tests cutanés d’utiliser le même produit qui a été responsable de la réaction. Si une accoutumance est commencée avec un produit, il est préférable de poursuivre avec le même produit et cela d’autant plus que le débit de perfusion pourrait être augmenté du fait d’une bonne tolérance.

Les personnels impliqués dans la préparation et dans l’administration des préparations à visée exploratoire (TC ou TAB) ou d’accoutumance, doivent être formés à la protection vis-à-vis de l’exposition aux anticancéreux. La problématique se pose spécifiquement pour les personnels infirmiers et les techniciens de laboratoires en charge, respectivement de l’administration des préparations ou de la réalisation des tests d’activation des basophiles, lorsqu’il ne s’agit pas d’un service avec une activité habituelle d’oncologie. Dans ce cas, le personnel infirmier et technique doit bénéficier d’une formation au même titre que tout nouvel arrivant dans un service d’oncologie (https://ansm.sante.fr/uploads/2023/08/02/20230802-bonnes-pratiques-de-preparation-08-2023.pdf) et de disposer d’équipements et de protections individuelles et/ou collectives adaptées. 

Les préparations à visée exploratoire sont généralement présentées sous forme de seringues étiquetées. Chaque dilution correspond à une préparation magistrale et possède son numéro de lot. L’ensemble des préparations sont tracées à la pharmacie. Afin de protéger les personnels dédiés à l’administration, il est recommandé de conditionner les seringues libérées en sachets plastique scellés (https://ansm.sante.fr/uploads/2023/08/02/20230802-bonnes-pratiques-de-preparation-08-2023.pdf).
S’agissant des préparations pour accoutumance, leur principe est basé sur un débit initialement très faible et augmentant très progressivement, généralement sur plusieurs heures (Castells M. 2006). 

Ces protocoles d’accoutumances se substituent au schéma classique d’administration des anticancéreux. Il est donc essentiel que la ou les préparations contiennent en totalité la dose totale prescrite et pas une dose supérieure. Les schémas à plusieurs préparations où les poches intermédiaires contiennent une dose supérieure à la dose prévue sont à éviter. 

Dans les deux cas, les préparations (seringues ou poches) qui sont libérées par la pharmacie sont purgées au niveau des tubulures ou des prolongateurs par le médicament anticancéreux pour que le médicament soit directement administré au patient. Cela implique une vigilance accrue du personnel infirmier en matière d’exposition dès la réception de préparations. Dans le cas où il reviendrait au service de purger les préparations, un équipement de protection standard est recommandé (gants, masque, surblouse, champs).

Dans tous les cas, les accoutumances nécessitent d’être mises en œuvre dans des services avec du personnel formé et des installations de prise en charge des réactions d’hypersensibilité suffisantes (Cernadas JR et al, 2010).
Enfin, l’ensemble des préparations administrées doit être détruit au sein du service conformément à la règlementation.

L’organisation existante doit prévoir un circuit pour les déclarations de pharmacovigilance (qui sont obligatoires) quels que soient les acteurs impliqués (https://signalement.social-sante.gouv.fr). 

En cas d’exposition accidentelle d’un personnel lors de la réception et de la manipulation des dispositifs contenant le cytotoxique, dans le cas où cette exposition se produit en amont de l’administration au patient, les mesures immédiates à mettre en œuvre dépendent de la zone exposée. En cas d’exposition cutanéo-muqueuse, un rinçage abondant à l’eau claire pendant 15 minutes et un nettoyage au savon doux sont recommandés. L’utilisation de solution hydro-alcoolique est en revanche déconseillé. En cas d’exposition ophtalmique, un rinçage avec une solution stérile de chlorure de sodium voire à l’eau claire (ou solution de lavage oculaire) est également recommandé pendant 15 minutes. Il est nécessaire dans les cas de procéder à une déclaration auprès du service de médecine du travail (via l’encadrement médico-technique). En cas d’exposition après administration, et selon le type d’administration, d’autres mesures peuvent s’ajouter (exposition au sang…).

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