25. Hypersensibilité aux thérapies prescrites en oncologie digestive (chapitre en cours de mise en ligne)

Recommandations sous égide de :

•    Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) 
•    Société Française d’Allergologie (SFA) et de son Groupe de Travail et réflexion en Allergie Médicamenteuse (TRAM)

Cyrille HOARAU (Tours), coordonnateur
Alice BOILEVE (Villejuif), Morgane COLLET (Angers), Aziliz DANIEL (Tours), Marine JARY (Clermont-Ferrand), Thierry LECOMTE (Tours), David LEPAGE (Pontoise), Diane PELLETIER DE CHAMBURE (Lille), Florence RANCHON (Lyon), Florian SLIMANO (Reims), Anthony TURPIN (Lille), Elleni-Sofia VAIA (Valréas). 
 

Pauline BARBIER (Nancy), Arthur BAUER (Clermont-Ferrand), Frédéric BERARD (Lyon), Daniel BURLACU (Aurillac), Amory DEMAZIERE (Vichy), Virginie DOYEN (Namur), Noémie GEST (Paris), Ileana GHIORDANESCU (Tours), Lucie JACQUOT (Clermont-Ferrand), Manel HADJ SADOK (Vichy), Alireza MALEKI (Tours), Catherine NEUKIRCH (Paris), Chloé PLICHON (Tours), Sylvie SALET (Clermont-Ferrand), Caroline STREICHER (Brive), Sophie TREVIS (Clermont-Ferrand), Joana VITTE (Reims).

Thomas APARICIO (Paris), Simon AZAN (Montpellier), Olivier BOUCHE (Reims), Vincent BOURGEOIS (Boulogne-sur-Mer), Vincent BREILH (Pessac), Sidonie CALLON (Reims), Claire CAPELLE  (Boulogne-sur Mer), Bruno CHAUFFERT (Saint-Quentin), Claudiu Pavel CORNEA (Lille), Domitille DANO BOTTI (Marseille), Philippe DEBOURDEAU (Arles), Philippe DOMINICI (Marseille), Nadine FAURE (Villefranche-de-Rouergue), Victoire GRANGER (Grenoble), Alexandra HEURGUE (Reims), Nadia KABOUL (Verdun), Côme LEPAGE (Dijon), Guillaume MARIE (Boulogne-sur-Mer), William MINA (Troyes), Jonathan OLESINSKI (Villefranche-de-Rouergue), Florence OSAER (Clermont-Ferrand), Alexia PAZTRONI (Annemasse), Juliette THAURY (Pau), Ahmed Taieb YAYE (Charleville).

Hoarau C, Boilève A, Collet M, Daniel A, Jary M, Lepage D, Pelletier de Chambure D, Ranchon F, Slimano F, Turpin A, Vaia ES, Lecomte T, Bouché O. « Hypersensibilités aux thérapies prescrites en oncologie digestive ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Juillet 2026, en ligne [http://www.tncd.org].

Les réactions d’hypersensibilité aux anticancéreux concernent toutes les classes médicamenteuses (chimiothérapies cytotoxiques, petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase, biomédicaments …) ; les excipients peuvent être également imputables. Le spectre des manifestations cliniques est large, du simple prurit à des réactions sévères immédiates (anaphylaxie) ou des réactions systémiques retardées sévères dont les toxidermies médicamenteuses (SCARs : Severe cutaneous adverse reaction), et dans de rares cas, à des décès. Leurs fréquences sont mal connues, et elles sont probablement sous-déclarées. Compte tenu de leur gravité potentielle et de leur impact sur la stratégie thérapeutique du cancer, il est nécessaire que les médecins prescripteurs de médicaments anticancéreux disposent d’un référentiel actualisé sur les hypersensibilités pour optimiser la prise en charge des patients. Chez un patient qui a présenté une réaction d’hypersensibilité sévère à un anticancéreux, la poursuite de ce médicament en cas d’absence d’alternative équivalente est un enjeu majeur.

La prise en charge des réactions d’hypersensibilité aux anticancéreux en oncologie (digestive) n’est pas standardisée et il n’existe pas, en France, de référentiel sur le sujet. Ce chapitre du TNCD a pour objectifs d’informer sur :

• les mécanismes physiopathologiques impliqués ;
• les présentations cliniques des réactions d'hypersensibilité lors de l'administration d’anticancéreux ;
• les différentes classifications, terminologies utilisées et leurs intérêts en pratique pour évaluer de façon appropriée leur gravité ;
• des propositions de protocoles pour prévenir, gérer, explorer ces réactions, afin de limiter leurs impacts sur la prise en charge des patients et réduire les pertes de chances.

Ce document a été rédigé sur la base d’avis d’experts et d’une revue de la littérature à partir de la base de données Medline interrogée avec les mots clés en anglais ou en français (anaphylaxis, hypersensitivity, oncology, chemotherapeutic agents, drugs…), sans limitation de date.

Les présentes recommandations ont été gradées selon le niveau des preuves disponibles dans la littérature (grade A, B ou C), ou en cas de preuves insuffisantes selon l'accord ou avis d'experts.

Tableau 1     
Système de gradation des recommandations utilisé dans ce chapitre

Les hypersensibilités sont des réactions inadaptées et reproductibles vis-à-vis de molécules exogènes. Il s’agit le plus souvent de protéines, de glycoprotéines ou de molécules chimiques qui activent de manière excessive et inadaptée le système immunitaire.

Les hypersensibilités ne se produisent que chez quelques individus. Elles sont la conséquence d’une activation directe ou indirecte de cellules de l’immunité. Elles sont reproductibles après chaque réexposition (Naisbitt DJ et al, 2000). Elles font partie des effets indésirables des médicaments, mais se distinguent des autres par le caractère imprévisible et indépendant de la dose (type B de la classification de Rawlins et Thompson de 1977) (Rawlins MD et al, 1977).

En pratique, les réactions d’hypersensibilité peuvent être classées selon les symptômes (phénotypes) en immédiates (quelques minutes à quelques heures après exposition) ou en retardées (plusieurs heures à plusieurs jours / semaines après exposition) (Taniguchi et al, 2014, Popescu et al, 1996).

Elles peuvent être également classées selon les mécanismes impliqués (endotypes) et, notamment, selon les types de récepteurs engagés dans la reconnaissance du médicament, les médiateurs, les cytokines et/ou les cellules mis en jeu.

Les phénotypes de l’hypersensibilité immédiate (HSI) ont une présentation clinique caractéristique mais non spécifique qui sera développée ultérieurement dans le chapitre 3. L’anaphylaxie correspond à la forme sévère des HSI où le pronostic vital peut être engagé. Mais que les phénotypes soient sévères ou pas, ils sont la conséquence de l’activation cellulaire de mastocytes et de basophiles, et de la libération de médiateurs, comme l’histamine (molécule vasoactive) (Pałgan K et al, 2023). Ces médiateurs sont contenus dans des granules préformés présents dans le cytoplasme des mastocytes et des basophiles. Cela explique la rapidité de survenue des symptômes après l’exposition au médicament (quelques minutes par voie intraveineuse ou musculaire ; de quelques minutes à plusieurs heures pour la voie sous-cutanée ou orale). D’autres médiateurs provenant des neutrophiles ou des plaquettes peuvent également être impliqués dans ces réactions d’hypersensibilité immédiate (Gill PS, et al, 2015). Les médiateurs impliqués ont un effet vasodilatateur, avec pour conséquence une réduction du débit au niveau des vaisseaux concernés et une extravasation du plasma (fuite capillaire) vers les tissus. Ces 2 effets conduisent respectivement à une hypoperfusion localisée puis généralisée et à une inflammation stérile des tissus et organes, responsable de leurs dysfonctionnements. La vasodilatation est rapidement réversible avec l’adrénaline (vasoconstriction), alors que la fuite capillaire est moins sensible à l’adrénaline. Ainsi, compte tenu du caractère séquentiel des effets des médiateurs de l’hypersensibilité immédiate et de l’effet de l’adrénaline, plus vite les effets de la vasodilatation seront pris en charge (injection d’adrénaline), moins il y aura souffrances d’organe et donc moins de risque de d’évolution vers l’anaphylaxie sévère.

L’activation des mastocytes et des basophiles peut être dépendante de récepteurs de l’immunité adaptative comme les IgE ou les IgG, définissant alors l’allergie (ou hypersensibilité allergique) (Kanagaratham et al, 2020). Ces IgE ou IgG ne sont pas présents à la naissance. Ils apparaissent obligatoirement après une première ou plusieurs expositions (appelé phase de sensibilisation). L’activation des mastocytes ou des basophiles peut également être dépendante de récepteurs de l’immunité innée, définissant les hypersensibilités non allergiques. On retrouve, parmi ces récepteurs de l’immunité innée, les récepteurs aux anaphylatoxines, C3aR, C5aR ou encore d’autres récepteurs couplés à des protéines G, comme le MRGPRX2 ou le récepteur EP3 (récepteur de la prostaglandine PGE2), les récepteurs de type 4 à l’histamine ou certains récepteurs purinergiques (Castells M et al, 2025 ; Yu Y et al, 2016; Schulman ES et al, 2023). Ces récepteurs sont présents dès la naissance, ce qui explique que des réactions d’hypersensibilité soient possibles dès la première exposition. 

Que l’on soit dans une activation dépendante ou non des IgE, les médiateurs libérés par les mastocytes et les basophiles sont identiques, expliquant des symptômes similaires.

Bien qu’une nouvelle classification sur les endotypes ait été publiée en 2023 par l’académie européen d’allergologie et immunologie clinique (EAACI) (Jutel M et al, 2023) qui ne différencie plus hypersensibilité et allergie, il existe en pratique clinique un intérêt à conserver cette distinction. L’hypersensibilité allergique : 1) est indépendante de la dose (effet on/off) avec un seuil réactogène souvent faible, une variabilité et imprévisibilité de la sévérité de la réaction, liée à la présence de cofacteurs comme l’infection, la prise d’IPP ou d’AINS, l’alcool, les menstruations, le stress ou la fatigue intense ; 2) nécessite une exposition au préalable, avec une reproductibilité quasi systématique en cas de nouvelle exposition et un engagement possible du pronostic vital ; 3) conduit à une contre-indication de la molécule ou à une recommandation de réintroduction selon un protocole d’accoutumance (voir chapitre 5 « Prise en charge »). A l’inverse, l’hypersensibilité non-allergique est : 1) dose dépendante ; 2) ne nécessite pas d’exposition au préalable ; 3) ne conduit pas systématiquement à une contre-indication de la molécule suspecte. Dans certains cas d’hypersensibilités non allergiques sévères, des protocoles d’accoutumance sont également proposés (Verdoia M, et al. 2023).

Les phénotypes de l’hypersensibilité immédiate peuvent être également la conséquence de l’activation de cellules immunitaires mononuclées et lymphocytaires, comme les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques ou les lymphocytes. Ces dernières vont libérer des cytokines inflammatoires, comme l’IL1b, l’IL-6, l’INFγ ou le TNFα, de façon massive et brutale et induire une inflammation tissulaire aigue, pouvant être associée à une hypoperfusion des organes. Ce mécanisme d’hypersensibilité définit le syndrome de libération de cytokines ou syndrome de relargage de cytokines (cytokine release syndrome) (Shimabukuro‑Vornhagen A et al, 2018). Compte tenu du mécanisme, avec notamment la nécessité de transcrire l’ADN en protéines, les symptômes liés à un syndrome de libération de cytokines sont plus tardifs (le plus souvent dans les 2 à 4 heures après le début de l’exposition au médicament) et sont associés à un syndrome inflammatoire biologique important (Lee DW et al, 2014).

Que l’on soit dans le cadre d’une hypersensibilité immédiate mastocytaire dépendante ou non des IgE ou dans celle d’un syndrome de libération de cytokines, les symptômes peuvent conduire rapidement à une hypoperfusion et à une souffrance d’organe qui peuvent engager le pronostic vital.

De nombreux experts regroupent ainsi sous le terme d’anaphylaxie, l’ensemble des hypersensibilités immédiates pouvant mettre en jeu le pronostic vital, quel que soit le mécanisme d’hypersensibilité, y compris le syndrome de libération de cytokines (Figure 1 inspiré de I Ghiordanescu et al JACI et Castells M. 2017).

Figure 1
Phénoptypes endotypes et biomarqueurs des anaphylaxies et hypersensibilités aux agents anticancéreux
(d’après I Ghiordanescu et al.)

• La connaissance des mécanismes impliqués dans les hypersensibilités immédiates liées aux médicaments anticancéreux permet de comprendre pourquoi l’adrénaline (puissant vasoconstricteur) doit être utilisée précocement devant toute anaphylaxie (voir chapitre 25.4.), quel que soit le mécanisme pour rétablir la perfusion des tissus, afin de réduire la souffrance d’organes et le risque d’évolution vers les formes plus sévères, réfractaires ou léthales. (accord d’experts).

Le phénotype d’hypersensibilité retardée est la conséquence d’une cytotoxicité dépendante d’une activation lymphocytaire T ou d’IgG (allergie retardée) ou directement par des lésions tissulaires indépendantes de l’immunité adaptative (hypersensibilité non allergique) (Chu MT et al, 2023). Les symptômes qui apparaissent plusieurs heures ou jours après l’exposition au médicament sont responsables d’atteintes d’organes ou de types cellulaires isolés (neutropénie, anémie, thrombopénie) ou associées. L’atteinte cutanée va être responsable de toxidermies (exanthème maculopapuleux, syndrome de Steven Johnson/Lyell) dont certaines peuvent être associées à des atteintes systémiques (syndrome hyperéosinophilique systémique avec rash induit par les médicaments (DRESS), maladie sérique, vascularites,...) qui peuvent être légères, modérées ou sévères. Comme les anaphylaxies, ces hypersensibilités retardées peuvent parfois engager le pronostic vital. En dehors de l’exanthème maculopapuleux (avec atteinte < 50 % de la surface corporelle), les toxidermies et les atteintes systémiques retardées conduisent à la contre-indication des médicaments anticancéreux responsables (avis spécialisé++).

Certains agents anticancéreux, comme les inhibiteurs de points de contrôle immunologique, comme notamment les anticorps monoclonaux dirigés contre CTLA-4 (ipilimumab) ou PD-1/PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab), peuvent induire une activation immune non spécifique dirigée contre des tissus sains. Il ne s’agit pas dans ces cas d’une reconnaissance immunitaire excessive vis-à-vis de la molécule (hypersensibilité) mais la conséquence du blocage de la tolérance périphérique, favorisant l’expansion de clones auto-réactifs et la production de cytokines inflammatoires (Yin Q et al, 2023 ; Casagrande S et al, 2024 ; Schneider BJ et al, 2021). Les symptômes seront discutés dans le chapitre 3.

Il existe plusieurs classifications pour grader la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Ces classifications sont utilisées dans les études épidémiologiques mais surtout en pratique clinique courante pour adapter la prise en charge de ces réactions qui peuvent engager le pronostic vital. 

Une des premières classifications de la sévérité est celle de Ring et Messmer qui date de 1976 mais qui ne concerne que les HSI (Ring J et al, 1977). Elle faisait référence à cette époque aux réactions dites « anaphylactoïdes », terme qui n’est plus actuellement utilisé. Depuis, plusieurs adaptations ont été réalisées dont les dernières proposent de classer les hypersensibilités immédiates en 4 grades :

D’autres classifications sont également utilisées comme celle de Brown (Brown SG et al, 2004) ou de Muraro (Muraro A et al, A2014) de grade 1 (léger), 2 (modéré) et 3 (sévère).

La classification NCI-CTC (Common Terminology Criteria for Adverse Events) est, comme son nom l’indique, une terminologie descriptive utilisée pour rapporter les effets secondaires des médicaments. Dans sa présentation « globale », elle différencie plusieurs grades de sévérité :

Il existe cependant une terminologie plus spécifique adaptée, selon les organes atteints, pour l’anaphylaxie : 

            Anaphylaxis -NCI-CTC

Mais quelle que soit la terminologie utilisée du NCI-CTC (générique ou spécifique), ce score n’est pas adapté pour prescrire un traitement dans l’urgence puisque ce même traitement intervient dans l’élaboration du score (score générique) ou classe de manière inadaptée la sévérité des symptômes (grade 4 pour un angiœdème qui n’est pas un symptôme grave d’une hypersensibilité, contrairement à la détresse respiratoire coté grade 3 pour le bronchospasme). Cette classification a un intérêt surtout descriptif issue des pratiques de l’évaluation de la tolérance des traitements dans le cadre des essais thérapeutiques pour grader secondairement un effet secondaire d’une chimiothérapie et non pour proposer une thérapeutique dans l’urgence (voir chapitre 25.5.).

Parmi l’ensemble des effets secondaires, il est important de pouvoir reconnaitre une hypersensibilité et, notamment, une anaphylaxie aux médicaments anticancéreux de manière à traiter de façon optimale les patients et éviter toute perte de chance.

Ainsi, pour améliorer la prise en charge des hypersensibilités, il est nécessaire de comprendre les mécanismes impliqués, de connaitre les principales molécules anticancéreuses responsables, de savoir reconnaitre les différents phénotypes, de savoir évaluer rapidement la sévérité de ces réactions, adapter les traitements dans l’urgence (savoir notamment quand utiliser l’adrénaline), sans perdre de temps, mais également de connaitre les modalités pratiques des explorations à mener et la prise en charge thérapeutique à distance comme l’accoutumance médicamenteuse, ainsi que le cadre règlementaire qui doit être associé à ce type de prise en charge.

La majorité des hypersensibilités aux agents anticancéreux sont des réactions d’hypersensibilité immédiates (HSI). Elles sont présentées dans le chapitre suivant pour les principales molécules.

Les sels de platine, synthétisés dès le XIXᵉ siècle, sont prescrits en tant qu’agents anticancéreux depuis les années 1970 (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). Leur mécanisme d’action repose sur une activité cytostatique : ils se lient à l’ADN, bloquant ainsi sa réplication et induisant l’apoptose cellulaire.

Le cisplatine est le premier composé de cette classe à avoir été utilisé en clinique (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). Le 2ème est le carboplatine, souvent associé à un taxane dans la combinaison carboplatine-paclitaxel (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). L’oxaliplatine est le dernier agent de cette famille à avoir été commercialisé (Poletto-ARCAGY-GINECO B. Infocancer 2025). La première réaction d’hypersensibilité immédiate aux sels de platine a été décrite pour le cisplatine. Mais c’est le carboplatine qui est le sel de platine le plus fréquemment responsable d’hypersensibilité immédiate. L’incidence est de moins de 1 % lors de la 1ère administration et jusqu’à 44 % dans le cadre d’une réintroduction secondaire (Morgan JS et al, 1994). Pour l’oxaliplatine, l’incidence de survenue d’une hypersensibilité est de 7 à 24 %. Pour le carboplatine et l’oxaliplatine, les hypersensibilités surviennent en médiane au 8ème cycle (Wong JT et al, 2014 ; Lee CW et al, 2005). Le cisplatine est le moins pourvoyeur d’hypersensibilité immédiate avec une incidence de 5 %, survenant en moyenne à partir du 6ème cycle (Pagani M. 2010). Les réactions d’HSI aux sels de platines apparaissent généralement après plusieurs cycles de traitement et, particulièrement, à une réintroduction après une période d’arrêt de traitement. Ce risque est majoré avec un intervalle d’arrêt supérieur à 2 ans. Le délai de la réaction d’hypersensibilité après exposition est variable de quelques minutes à quelques jours.