11. Néoplasies Neuroendocrines Digestives

L. de MESTIER (Clichy), coordonnateur,
G. CADIOT (Reims), J. CROS (Clichy), S. DEGUELTE (Reims), S. GAUJOUX (Paris), J. HADOUX (Villejuif), V. HAUTEFEUILLE (Amiens), A. IMPERIALE (Strasbourg), S. LABOUREAU (Angers), C. LEPAGE (Dijon), L. de MESTIER (Clichy), M. PERRIER (Reims), M. RONOT (Clichy), T. WALTER (Lyon).

T APARCIO (Paris), L BENHAIM (Villejuif), O BOUCHE (Reims), H. BRIXI (Reims), R. CORIAT (Paris), A. COUVELARD (Paris), C. DO CAO (Lille), M. FARON (Villejuif), B. GOICHOT (Strasbourg), O. HENTIC (Clichy), C. HOEFFEL (Reims), T LECOMTE (Tours), C. LOMBARD-BOHAS (Lyon), A. SAUVANET (Clichy), D. TAIEB (Marseille).

Goudet P, Lombard-Bohas C, Poncet G, Smith D, Ruszniewski P, Lecomte T, Bouché O, Walter T, Cadiot G, Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Digestive Neuroendocrine Neoplasms (NEN): French Intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up (SNFGE, GTE, RENATEN, TENPATH, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, SFR). Dig Liver Dis 2020; 52:473-492.

de Mestier L, Walter T, Hadoux S, Cros J, Deguelte S, Gaujoux S, Hautefeuille V, Imperiale A, Laboureau S, Perrier M, Ronot M, Lepage C, Goichot B, Bouché O, Cadiot G. « Néoplasies Neuroendocrines Digestives ». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, Novembre 2023, [http://www.tncd.org].

• Les Néoplasies Neuroendocrines (NNE) primitives peuvent se développer aux dépens de n’importe quel organe du système digestif. Les données épidémiologiques européennes les plus récentes (1995-2018), issues du registre épidémiologique Anglais (NCRAS), montrent que les NNE digestives les plus fréquentes sont celles développées aux dépens de l’intestin grêle (taux d’incidence normalisé selon l’âge d’environ 1,45/100 000/an), du pancréas ou de l’appendice (environ 0,95/100 000/an chacune), puis de l’estomac ou du rectum (environ 0,45/100 000/an chacune) (White et al. 2022). Les autres localisations telles que l’œsophage, le foie ou les voies biliaires, sont exceptionnelles. L’incidence des NNE digestives a connu une augmentation constante lors des deux dernières décennies (x3,7), possiblement en rapport avec de meilleures méthodes diagnostiques, les nouvelles classifications de l’OMS et une meilleure connaissance de ces tumeurs (Hallet et al. 2015; White et al. 2022).
• Les NNE digestives présentent une hétérogénéité marquée, notamment concernant la présence ou non de symptômes (qu’ils soient liés à une sécrétion hormonale ou non), le stade au diagnostic, l’existence ou non d’une prédisposition héréditaire, le statut fonctionnel et l’expression des récepteurs de la somatostatine (SST). Leur pronostic est très variable et est influencé principalement par la différenciation histologique (par définition, les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont bien différenciées et les carcinomes neuroendocrines (CNE) sont peu différenciés), mais également par l’index de prolifération Ki-67, le stade tumoral et l’organe d’origine. Il n’existe néanmoins pas de classification pronostique au stade métastatique, hormis la distribution de l’extension métastatique (Bierley et al. 2017).
• La plupart des patients ayant une TNE ont une survie prolongée (> 5-20 ans). Cela doit être pris en compte dans leur prise en charge. Alors que le suivi repose sur la réalisation répétée d’imageries, l’irradiation répétée liée à la scanographie doit être évitée, en particulier chez les patients ayant une TNE non ou faiblement progressive et/ou liée à une prédisposition héréditaire. Des techniques d’imagerie non irradiantes et en particulier l’IRM doivent être privilégiées, en alternance avec la scanographie. 
• Les principaux objectifs thérapeutiques doivent être établis au cas par cas et partagés avec le patient à chaque étape de la prise en charge : guérison, augmentation de la durée de vie, contrôle local, contrôle symptomatique, amélioration ou maintien de la qualité de vie, etc.
• La rareté et l’hétérogénéité des NNE rend leur prise en charge difficile et explique le faible nombre d’études randomisées et le faible niveau de preuve associé. Les dossiers de tous les patients doivent impérativement être discutés lors de réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP) spécialisées, en France dans le cadre du réseau RENATEN-ENDOCAN (https://www.reseau-gte.org/renaten/). Promouvoir les inclusions des patients dans les essais thérapeutiques doit être une priorité, même dans les situations où il existe des recommandations thérapeutiques. Une liste des études en cours, régulièrement mise à jour, est disponible sur le site du Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines (GTE) (https://www.reseau-gte.org/protocoles-du-gte).

Sauf indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

• Environ 20% des patients ayant une TNE présentent un syndrome fonctionnel (symptômes résultant de l’hyper-sécrétion d’hormones et/ou neuropeptides).
• Leurs principaux signes cliniques sont résumés dans le tableau 1. Les explorations biochimiques sont abordées dans le paragraphe 11.3.3. Leur traitement spécifique est abordé dans le paragraphe 11.4.1.

• Il résulte principalement de l’hypersécrétion de sérotonine (mais aussi prostaglandines, histamine, kallikréine, tachykinines, bradykinines…) dans la circulation sanguine systémique, principalement par les TNE métastatiques de l’intestin grêle, mais également par certaines TNE bronchiques, thymiques, coliques, appendiculaires, ovariennes ou gastriques (Grozinsky-Glasberg et al. 2022). 
• La diarrhée liée au syndrome carcinoïde est presque toujours associée à une franche augmentation de la concentration d’acide 5-hydroxy-indolacétique (5HIAA) (voir 11.3.3). D’autres causes doivent être cherchées, en particulier chez les patients ayant eu une chirurgie intestinale : transit accéléré par la résection de la valvule de Bauhin, malabsorption des sels biliaires, pullulation microbienne intestinale, ischémie mésentérique chronique ou stéatorrhée liée aux analogues de la SST.
• La principale complication aiguë est la crise carcinoïde (cf. 11.3.1.2). Les principales complications à plus long terme sont la dénutrition, les carences nutritionnelles (A, B3, B12, D, E, PP et K), la fibrose mésentérique et ses complications propres, et la cardiopathie carcinoïde (cf. 11.3.4).

• L’hypoglycémie organique lié aux insulinomes est le syndrome fonctionnel causé par les TNE pancréatiques le plus fréquent. Il s’agit le plus souvent de petites tumeurs de très faible risque évolutif. La principale complication est l’hypoglycémie et ses conséquences, qui doivent être prévenues dès le diagnostic évoqué (Baudin et al. 2013).
• Le syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) résulte de l’hypersécrétion gastrique acide secondaire à une hypersécrétion de gastrine. Les gastrinomes sont généralement d’origine duodénale ou pancréatiques, ou peuvent être plus rarement de présentation ganglionnaire sans primitif identifiable, et sont à haut risque de malignité. L’hypersécrétion acide gastrique peut occasionner des complications hydroélectrolytiques du fait de la diarrhée (déshydratation, hypokaliémie) et peptiques (œsophagite sévère, ulcères duodénaux pouvant se compliquer de perforation digestive ou d’hémorragie), potentiellement graves voire mortelles, à prévenir par IPP à doses suffisantes dès le diagnostic évoqué (Chatzipanagiotou et al. 2023). 
• Le syndrome sécrétoire lié aux glucagonomes résulte de l’hypersécrétion de glucagon par des TNE pancréatiques à haut risque de malignité, et peut entrainer un hypercatabolisme et des troubles métaboliques parfois sévères (diabète, dermatose de type érythème nécrolytique migrateur, dénutrition, anémie, thromboses veineuses).
• Le syndrome de Verner-Morrison résulte de l’hypersécrétion de peptide vasointestinal (VIP) par des TNE pancréatiques (le plus souvent) à haut risque de malignité. Il se manifeste par une diarrhée sécrétoire très abondante à haut risque de déshydratation et de troubles hydroélectrolytiques sévères et menaçants (Brugel et al. 2021).
• Le terme de somatostatinome désigne généralement des TNE duodénales ou péri-ampullaires surexprimant la somatostatine et associées à un risque relativement élevé de métastases ganglionnaires (cf. 11.4.2.3). Une hypersécrétion de somatostatine est possible mais se traduit très rarement par des symptômes cliniques spécifiques (diarrhée avec stéatorrhée, hyperglycémie, lithiase). 

• Des syndromes paranéoplasiques rares peuvent être associés aux TNE, comme la sécrétion de PTHrp responsable d’une hypercalcémie parfois maligne, ou d’ACTH responsable d’un syndrome de Cushing (Hofland et al. 2023).

   

• Un syndrome fonctionnel métachrone ou un changement du profil sécrétoire est rare mais peut survenir lors du suivi des TNE pancréatiques principalement (de Mestier et al. 2015a).

Tableau 1     
Principaux syndromes fonctionnels associés aux Tumeurs Neuroendocrines Digestives

Tableau 2   
Classification 2022 des Néoplasies Neuroendocrines selon l’OMS.   
Adapté et modifié d’après (WHO Classification of Tumours. 2019; Rindi et al. 2022).

CNE, carcinome neuroendocrine ; TNE, tumeur neuroendocrine. * L’index de prolifération Ki67 est déterminé par comptage d’au moins 500 cellules dans les régions de plus fort marquage (hot-spots). ** L’indice mitotique doit être exprimé comme le nombre de mitoses par 2 mm² (équivalent à 10 champs à fort grossissement à x40), déterminé par le comptage de 50 champs de 0,2 mm² (soit une aire totale 10 mm²). Le grade final est basé sur celui des deux indices de prolifération classant la lésion dans la catégorie de plus haut grade. *** Les CNE sont considérés comme de haut grade (G3) par définition.

Tableau 3   
8ème classification Tumor-Node-Metastases (TNM) des TNE   
selon l’UICC (2017). A noter que les CNE doivent être classés comme pour les carcinomes exocrines de localisation identique

* Voir la section 11.3.2.6 concernant la classification TNM des TNE de l’appendice

• La cardiopathie carcinoïde est l’une des principales complications du syndrome carcinoïde. Elle survient chez 30 à 50 % des patients ayant un syndrome carcinoïde et est associée à une augmentation de la morbi-mortalité. Son apparition marque un tournant dans l’histoire naturelle de la maladie. Une concentration élevée de 5HIAA urinaire (cf 11.3.3) et la présence de plus de 3 épisodes de flushs par jour sont associés au développement et à la progression de la cardiopathie carcinoïde (Grozinsky-Glasberg et al. 2022; Delhomme et al. 2023).
• L’atteinte carcinoïde concerne le cœur droit dans plus de 90 % des cas et, dans le cas typique des TNE intestinales, la présence de métastases hépatiques est un prérequis quasi-indispensable à la survenue d’une cardiopathie carcinoïde. La formation de plaques fibreuses endocardiques peut concerner l’ensemble des structures des cavités cardiaques droites, en particulier les valves tricuspides et pulmonaires, dont l’atteinte est à l’origine des manifestations cliniques les plus fréquentes de la cardiopathie carcinoïde (Grozinsky-Glasberg et al. 2022; Delhomme et al. 2023).

• Environ 5 % des TNE duodéno-pancréatiques s’inscrivent dans le cadre d’un syndrome de prédisposition héréditaire. 

• La NEM1 est le plus fréquent des syndromes de prédisposition génétique aux TNE. Les TNE duodéno-pancréatiques ont une incidence cumulée d’environ 90% (6% à 20 ans et 60% à 50 ans) (Données de la cohorte GTE/AFCE (Gaujoux et al. 2022)). 
• Les TNE duodéno-pancréatiques liées à la NEM1 sont fréquemment multiples et fonctionnelles (environ 40% des cas), le plus souvent des gastrinomes ou plus rarement des insulinomes. A l’inverse, la probabilité de NEM1 est d’environ 25% chez un patient présentant un gastrinome, et environ 5-10% chez un patient présentant un insulinome, un VIPome ou un glucagonome.
• Les principales autres atteintes cardinales de la NEM1 incluent, par ordre d’incidence cumulée maximale : l’hyperparathyroïdie primaire (98%), les adénomes antéhypophysaires (50%), les tumeurs surrénaliennes (48%), les TNE bronchiques (17%) et les TNE thymiques (7%) (Al-Salameh et al. 2021). 

• Les TNE pancréatiques ont une incidence cumulée d’environ 15% et sont associées à de multiples lésions kystiques bénignes consistant en des kystes simples (80% des patients VHL) et/ou des cystadénomes séreux (25%), parfois microkystiques pseudosolides (Laks et al. 2022).
• Elles sont généralement multiples et presque toujours non fonctionnelles. Elles sont de meilleur pronostic que les TNE pancréatiques sporadiques (de Mestier et al. 2015b).
• Les principales autres atteintes cardinales de la maladie de VHL incluent, par ordre d’incidence cumulée maximale, les hémangioblastomes du cervelet et/ou de la moelle épinière (75%), les hémangioblastomes de la rétine (50%), les kystes et carcinomes à cellules claires (70%) du rein, les phéochromocytomes/paragangliomes (25%) et les tumeurs du sac endolymphatique (5%).

• La Neurofibromatose de type 1 (NF1), dont les atteintes les plus fréquentes sont des taches café au lait, des lentigines axillaires/inguinales, des neurofibromes cutanés multiples, des nodules de Lisch (hamartomes de l’iris), des gliomes optiques et des anomalies musculosquelettiques. Des TNE sont possibles chez environ 5% des patients, pancréatiques ou duodéno-ampullaires, généralement non fonctionnelles mais exprimant la somatostatine en immunohistochimie. Des GIST, des phéochromocytomes et des adénomes parathyroïdiens sont également possibles (Lin & Gutmann 2013).
• La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), dont les atteintes les plus fréquentes sont cutanées (taches achromiques, angiofibromes), cérébrales (tubers, astrocytomes, épilepsie), cognitives (retard mental), rénales (angiomyolipomes) et rétiniennes (hamartomes). Des TNE pancréatiques sont possibles dans 5% des cas (Larson et al. 2012).
• Des cas de TNE pancréatiques ont été décrits en association avec des mutations germinales de BRCA2 ou BRCA1.

REFERENCES

• L’étude du gène MEN1 doit être envisagée en cas de TNE duodéno-pancréatique(s) et d’au moins un antécédent personnel ou familial d’autre atteinte cardinale de la NEM1 (cf. supra), en cas de TNE duodéno-pancréatiques multiples et/ou développées avant 40-50 ans, et/ou en cas de SZE.
• Le dépistage des TNE duodéno-pancréatiques de la NEM1 doit être fait en centre expert et repose sur la réalisation d’une IRM tous les 3 ans à partir de l’âge de 12 ans. Le rythme de surveillance des TNE asymptomatiques est initialement annuel. En cas de stabilité sur 2 examens successifs, ce rythme peut être espacé à 3 ans pour les TNE < 10 mm, ou à 2 ans pour celles mesurant 10-20 mm. L’EE a une place limitée chez les patients atteints de NEM1 ; elle ne doit pas être faite de manière systématique (cf. 11.3.1.2). En dehors de la glycémie à jeun annuelle, aucun dosage hormonal spécifique n’est recommandé systématiquement pour l'évaluation de l'atteinte neuroendocrine duodeno-pancréatique. Cependant l’interrogatoire est fondamental pour détecter l’apparition des premiers symptômes d’un syndrome sécrétoire (hypoglycémie, épigastralgies, modifications du transit) qui peuvent être initialement très modestes.
• L’étude du gène VHL doit être envisagée en cas de TNE pancréatique(s) et d’au moins un antécédent personnel ou familial d’autre atteinte cardinale de la maladie de VHL (cf. supra), en cas de TNE pancréatiques multiples et/ou apparues avant 40-50 ans, et/ou associées à des lésions kystiques pancréatiques.
• Le dépistage des TNE pancréatiques de la maladie de VHL doit être fait en centre expert (Réseau PREDIR, https://predir.org) et repose sur la réalisation d’une IRM tous les 2 ans à partir de l’âge de 14 ans.

OPTIONS

• En cas de TNE multiples de l’intestin grêle (30%-50% des patients) : chercher à l’interrogatoire l’existence de cas de TNE de l’intestin grêle dans la famille. En effet, de rares agrégations familiales ont été décrites, bien qu’aucune anomalie moléculaire prédisposante n’ait été identifiée à ce jour (de Mestier et al. 2017a; Keck et al. 2018). Le dépistage chez les apparentés asymptomatiques ne peut être actuellement recommandé en dehors de protocoles de recherche.

ESSAI CLINIQUE

• COHORTE TCF : Caractérisation des tumeurs carcinoïdes familiales de l’intestin grêle et recherche de facteurs génétiques de prédisposition (coordonnateurs : Dr Louis de Mestier et Pr Guillaume Cadiot, CHU de Reims) https://www.reseau-gte.org/protocole/carcinoides-familiaux-de-lintestin-grele

A l’issue d’un bilan clinique et morphologique complet, comprenant un scanner thoraco-abdomino-pelvien et une TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC, la possibilité d’une TNE métastatique de primitif inconnu est devenue faible mais existe (De Dosso et al. 2019).

REFERENCES

• Le traitement repose sur les analogues de la SST à longue durée d’action. La dose prescrite est généralement celle utilisée à visée antitumorale (octréotide LAR 30 mg/28j ou lanréotide Autogel 120 mg/28j) (niveau de recommandation : grade B). Les seuils de <3 selles par jour et <3 flushs par jour peuvent constituer un objectif raisonnable, car ils sont associés à une meilleure qualité de vie (Grozinsky-Glasberg et al. 2022).
• La crise carcinoïde est une complication potentiellement mortelle. Elle peut survenir spontanément ou surtout lors d’une intervention diagnostique (biopsie, anesthésie générale) ou thérapeutique (traitement antitumoral, notamment chirurgical ou locorégional). Elle se manifeste par une instabilité tensionnelle ou une dysrythmie, souvent associées à des flushs sévères, une diarrhée aigue, un bronchospasme et  pouvant entrainer un collapsus cardiovasculaire potentiellement mortel (Grozinsky-Glasberg et al. 2022). Sa prophylaxie repose sur l'administration d’octréotide à courte durée d'action lors de toute procédure invasive. L’octréotide doit alors être administré par voie SC (100 à 500 µg toutes les 6h à 8h) ou IVSE (1200 µg/24h), en démarrant 12h avant l’intervention et en réduisant progressivement jusqu’à obtention d’une stabilité clinique. 
• Une fois une cardiopathie carcinoïde installée, aucun traitement ne permet une régression des lésions fibreuses. Un traitement médical doit être instauré en cas d’insuffisance cardiaque droite (diurétique de l’anse, régime hyposodé, inhibiteur de l’enzyme de conversion). En cas d’atteinte valvulaire sévère, un remplacement valvulaire chirurgical doit être discuté en RCP RENATEN ayant une expertise dans le traitement de la cardiopathie carcinoïde. La chirurgie consiste généralement en un remplacement valvulaire tricuspide ± pulmonaire, éventuellement associé à une fermeture de foramen ovale perméable. Il s’agit d’une chirurgie lourde associé à un risque élevé de mortalité (jusqu’à 20%) et de complications (notamment crise carcinoïde, dysfonction ventriculaire droite post-opératoire, risque hémorragique). Cette chirurgie ne peut s’envisager que chez un patient ayant un syndrome carcinoïde contrôlé et une maladie tumorale stabilisée (Grozinsky-Glasberg et al. 2022; Delhomme et al. 2023).

OPTIONS

• En l’absence d’efficacité suffisante, il peut être envisagé :
  • une augmentation de la fréquence des injections des ASST (par exemple, tous les 15 jours) ;
  • traitements locorégionaux de réduction tumorale (chirurgie, embolisation intra-artérielle) lorsque le volume tumoral est distribué de façon favorable ;
  • traitements systémiques : RIV, évérolimus, interféron α pégylé ;
  • le télotristat (inhibiteur oral de la tryptophane hydroxylase) réduit l’intensité de la diarrhée chez des patients ayant un syndrome carcinoïde réfractaire, en association avec les ASST (Kulke et al. 2017), mais n’est pas disponible en France (niveau de recommandation : grade B).
• Toute indication de chirurgie chez un patient ayant un syndrome carcinoïde insuffisamment contrôlé doit être validée en RCP RENATEN, étant donné le surrisque de morbi-mortalité chez ces patients (maladie évoluée, terrain fragile, risque cardiaque, dénutrition).

Sauf  indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

• Il existe 3 types de TNE bien différenciées gastriques (Delle Fave et al. 2016; Vanoli et al. 2018) :
  • Les TNE de type 1 (70%-80%), le plus souvent de petite taille (< 10 mm dans 80% des cas), multiples et fundiques, se développent en contexte d’hypergastrinémie par achlorhydrie en raison d’une gastrite atrophique fundique observée principalement en cas de maladie de Biermer ou beaucoup plus rarement secondairement à une gastrite atrophique liée à une infection à H. pylori. Elles sont généralement G1 mais peuvent être G2 et ont un potentiel métastatique très faible avec un pronostic excellent (Tsolakis et al. 2019).
  • Les TNE de type 2 (<5%) sont de multiples TNE fundiques développées sous l’influence de l’hypergastrinémie liée à un gastrinome en contexte de NEM1. Elles ont un bon pronostic mais peuvent être associées à des critères d’agressivité tumorale.
  • Les TNE de type 3 (15-25%) sont des TNE sporadiques uniques, parfois ulcérées, souvent larges (> 10 mm dans 70% des cas) et non associées à une hypergastrinémie. Elles peuvent se développer aux dépens de l’antre ou du fundus. Elles sont généralement G2 ou G3 et sont associées à un risque élevé de métastases (≥ 50%). 
     
• En pratique, il est très important de faire la distinction entre les TNE de type 1 et de type 3, par des arguments endoscopiques (cf. 11.2.2.2.), anatomo-pathologiques (aspects des muqueuses antrales et fundiques) et biologiques (cf. 11.2.3.) (Panzuto et al. 2023).
  • Le bilan pré-thérapeutique devant une TNE gastrique unique > 10 mm d’allure résécable doit inclure au minimum : des biopsies antrales et fundiques multiples, un dosage de la gastrinémie (après arrêt des IPP) et une EE gastrique.
  • En cas de TNE de taille > 10 mm et/ou de type 3, une imagerie conventionnelle (scanner ou IRM) abdominale et une TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC sont recommandées.

REFERENCES

• Traitement des TNE gastriques de type 1 :
  • Lésions ≤ 10 mm et G1 : le risque de métastases est très faible (≤ 1%). Aucun bilan complémentaire ou suivi spécifique (autre que celui de la gastrite chronique pour surveiller le risque de développement de métaplasie intestinale, de dysplasie et d'adénocarcinome) n'est recommandé. Le traitement de référence consiste en une simple surveillance, mais la résection endoscopique des TNE les plus volumineuses peut être réalisée (Vanoli et al. 2018; Panzuto et al. 2023).
  • Lésions entre 10 et 20 mm, G1 (ou G2 faible), sans invasion musculaire, ni ganglions lymphatiques suspects périgastriques en EE : mucosectomie endoscopique (EMR) avec aspiration par capuchon ou avec ligature, ou dissection sous-muqueuse endoscopique (Rossi et al. 2022) (niveau de recommandation : grade C). En cas de résection incomplète sans facteur pronostique péjoratif, une résection endoscopique complémentaire peut être discutée en centre expert.
  • Lésions ≥ 20 mm, ou en cas de G2 fort/G3, avec invasion musculaire (8-12% des cas), ou ganglions lymphatiques suspects périgastriques (8-20% des cas) en EE : discuter la résection chirurgicale (gastrectomie atypique avec picking ou curage ganglionnaire selon les caractéristiques de la tumeur et du patient). Aucun traitement adjuvant n'est recommandé (Panzuto et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C).
• Traitement des TNE gastriques de type 2 : 
  • Similaire aux TNE gastriques de type 1, sauf en cas d’indication chirurgicale (exceptionnelle) : discuter la gastrectomie totale du fait du SZE associé. 
• Traitement des TNE gastriques de type 3 :
  • Une chirurgie carcinologique avec curage ganglionnaire est le traitement de référence ; elle doit être similaire à celle réalisée pour les adénocarcinomes (Panzuto et al. 2023). Aucun traitement adjuvant n’est recommandé.
  • Le traitement des TNE gastriques de type 3 de taille < 20 mm n'est pas défini. Le risque de métastases est relativement élevé (25%) ce qui fait préconiser une chirurgie radicale comme référence. Des études récentes suggèrent qu'une résection endoscopique (dissection sous-muqueuse) peut être envisagée pour les lésions G1 (ou G2 faible) ≤ 10 mm (seuil non défini, à discuter entre 10 et 20 mm) si un bilan d’extension approprié (cf. supra) est sans particularité, notamment en l’absence de métastases ganglionnaires (Exarchou et al. 2021; Panzuto et al. 2023).

OPTIONS

• Les ASST n’ont pas démontré de bénéfice pour le traitement des TNE gastriques de type 1, mais peuvent être envisagés en RCP RENATEN lorsqu’une résection tumorale endoscopique ou chirurgicale est indiquée (cf. supra) mais impossible (Panzuto et al. 2023).

   

• La plupart des TNE duodénales sont trouvées dans le premier et le deuxième duodénum, dont 20% en région ampullaire. Moins de 10% sont fonctionnelles (essentiellement SZE) (Panzuto et al. 2023).
• La réalisation d’une EE haute est recommandée devant toute TNE duodénale afin de planifier la meilleure approche thérapeutique (cf. 11.2.2.2).
• Les facteurs associés à un risque accru de métastases ganglionnaires et à une survie plus courte sont : la localisation ampullaire, la taille tumorale > 10 mm, le grade G2-G3, l'invasion lymphovasculaire, l'invasion pariétale de la musculaire, les gastrinomes et somatostatinomes. Dans ces situations, il est recommandé de réaliser un bilan d’extension complet (scanner thoraco-abdominal, IRM hépatique, TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC) (Vanoli et al. 2017; Gay-Chevallier et al. 2021; Panzuto et al. 2023).

• Les indications chirurgicales dépendent de facteurs pronostiques, de la localisation de la lésion, du terrain et de l'existence ou non d’un syndrome de prédisposition héréditaire, qui doit être cherché dans les conditions décrites ci-dessus (cf. 11.3.5.) avant toute discussion chirurgicale. 
• La chirurgie des TNE pancréatiques doit être réalisée dans des centres experts, et en particulier en cas de syndrome oncogénétique (NEM1, VHL), afin de pouvoir proposer si nécessaire une chirurgie d’épargne parenchymateuse chez certains patients, un curage ganglionnaire approprié et limiter le risque péri-opératoire (Farges et al. 2017) (niveau de recommandation : grade B).

• La 8^ème édition de la classification TNM de l’UICC (cf. 11.3.3. Tableau 3) semble discutable pour les TNE de l’appendice car l'invasion de la sous-séreuse ou du mésoappendice et le seuil de taille de 4 mm n'ont pas été validés. En complément de cette classification, nous proposons d'ajouter le stade TNM selon la classification ENETS 2007 (Rindi et al. 2007), basée sur des seuils cliniquement pertinents :
  • T1, tumeur ≤ 10 mm envahissant la sous-muqueuse et la muscularis propria ;
  • T2, tumeur ≤ 20 mm envahissant la sous-muqueuse, la muscularis propria et/ou envahissant focalement (jusqu'à 3 mm) la sous-séreuse / le méso-appendice ;
  • T3, tumeur > 20 mm et/ou invasion étendue (plus de 3 mm) de la sous-séreuse / du mésoappendice ;
  • T4, la tumeur envahit le péritoine ou d'autres organes.
• Les TNE de l’appendice sont généralement découvertes fortuitement sur une pièce d’appendicectomie, habituellement réséquée sans ganglion lymphatique examinable. Le risque de métastases ganglionnaires est extrêmement faible pour les TNE appendiculaire de taille < 10 mm, rare pour les TNE de taille comprise entre 10 et 20 mm, et significatif pour celles de taille > 20 mm (> 20%). La présence de métastases ganglionnaires a un impact pronostique controversé et ne semble pas corrélé à la présence de métastases à distance, qui reste exceptionnelle (Kaltsas et al. 2023).
• La prise en charge des TNE de l’appendice de taille comprise entre 10 et 20 mm n’est pas consensuelle. 
  • Les recommandations internationales recommandent de discuter une colectomie droite avec curage ganglionnaire complémentaire en présence de facteurs associés à des métastases ganglionnaires (taille tumorale > 15 mm, emboles lymphovasculaires et/ou invasion péri-nerveuse, grade G2/G3 et/ou résection R1) (Pape et al. 2016; Brighi et al. 2018; Rault-Petit et al. 2019). Néanmoins, le bénéfice de cette chirurgie complémentaire n’a jamais été proprement étudié.
  • Une large étude européenne récente (Nesti et al. 2023) ayant inclu 278 patients (163 traités par appendicectomie et 115 par colectomie droite, recul de plus de 10 ans) a rapporté que la présence de métastases ganglionnaires (20% dans le groupe colectomie et 13% prédits dans le groupe appendicectomie) n’était pas associée aux facteurs sus-cités (localisation, grade, invasion lymphovasculaire, infiltration du méso-appendice) et n’impactait pas la survie. Le taux de métastases à distance était < 1% et aucune récidive n’était rapportée. La réalisation d’une colectomie et d’un curage complémentaires n’était pas associée à un bénéfice de survie en comparaison à l’appendicectomie, alors qu’elle est associée à une moins bonne qualité de vie (Alexandraki et al. 2020). 

• Les principaux facteurs associés au risque de métastases ganglionnaires sont la taille tumorale ≥ 10 mm, l'aspect endoscopique atypique (dépression, ulcération), les ganglions lymphatiques suspects en EE et/ou en IRM pelvienne, l'invasion de la musculeuse propria (T2), le grade G2 et l’invasion lymphovasculaire (Fine et al. 2019; de Mestier et al. 2019a; Rinke et al. 2023).

Sauf indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

• Les métastases osseuses peuvent se développer chez environ 20% des patients atteints de TNE digestive métastatique, sont parfois symptomatiques et pourraient être associées à un pronostic péjoratif (Scharf et al. 2018; Garcia-Torralba et al. 2021). L'incidence des métastases osseuses a augmenté avec l'utilisation croissante de modalités d'imagerie très sensibles (TEP/TDM) et en raison du nombre croissant de patients ayant une survie prolongée. Cependant, la découverte de micro-métastases osseuses (mal défini, <5 métastases infracentimétriques non symptomatiques) n’impacte probablement pas le pronostic ; et son impact sur la prise en charge est incertain (Deleval et al. 2021).
• La scintigraphie osseuse n’est pas indiquée dans les NNE.
• La prise en charge des métastases osseuses repose sur :
  • la détection en imagerie en privilégiant les modalités les plus sensibles (IRM, TEP/TDM au ⁶⁸Ga-DOTATOC et à la ¹⁸FDOPA) ;
  • l’évaluation du caractère ostéo-lytique ou -condensant et du risque de complications osseuses associée ;
  • la surveillance par imagerie conventionnelle (IRM de préférence) ;
  • la prévention des évènements osseux (compression médullaire, fractures, douleurs intenses, hypercalcémie), chez des patients qui ont une survie prolongée et donc avec un objectif de contrôle local à long terme.
• La prise en charge médicamenteuse préventive implique l’utilisation d’acide zolédronique en intraveineux ou de dénosumab en sous cutané (Coleman et al. 2020). Compte tenu du risque d’effet rebond sous dénosumab et du traitement au long cours prévisible chez les patients atteints de TNE avec métastases, l’acide zolédronique à posologie adaptée à la fonction rénale (une injection toutes les 12 semaines) est recommandé en cas de maladie osseuse majeure à risque de complications et/ou après survenue d’un premier évènement osseux. La durée du traitement est prolongée et non codifiée. Une surveillance du bilan phosphocalcique et de l’état bucco-dentaire est nécessaire pour prévenir le risque d’ostéonécrose de mâchoire (Coleman et al. 2020; Cives et al. 2021). Cet avis dérive des recommandations européennes pour les cancers plus fréquents, sans données spécifiques concernant la balance bénéfices/risques dans les NNE, notamment en cas d’utilisation prolongée.
• Un traitement loco-régional à visée préventive doit être discuté en cas de métastases osseuses jugées à risque, en particulier les techniques de radiologie interventionnelle (ablation percutanée, ostéosynthèse, cimentoplastie) (Delpla et al. 2019) et de radiothérapie en privilégiant les approches stéréotaxiques avec dose ablative permettant un contrôle local prolongé.
• En cas de symptômes (douleur, compression) et/ou dans un contexte de traitement de complications, les traitements suivants peuvent être envisagés : radiothérapie, chirurgie, ablation percutanée (par radiofréquence, cryoablation, etc). 

• Les CNE représentent moins de 5% des NEN digestives. Ils se caractérisent par une morphologie cellulaire peu différenciée, à petites ou grandes cellules, un index Ki-67 > 20% (généralement > 50%), une forte agressivité biologique et sont principalement diagnostiqués à un stade métastatique, avec des symptômes liés à la tumeur fréquents et une altération de l’état général (Sorbye et al. 2023).
• Une fois le diagnostic de CNE posé, l'initiation d'un traitement antitumoral spécifique constitue une urgence oncologique.

Sauf indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

Sauf indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

REFERENCES

• Traitement de première ligne :
  • Le traitement de référence est la chimiothérapie par étoposide - platine (cisplatine ou carboplatine), qui peut donner des taux de réponse d'environ 40-50% associés à une SSP d'environ 6-9 mois et une survie globale médiane d'environ un an (Moertel et al. 1991; Mitry et al. 1999; Sorbye et al. 2013) (niveau de recommandation : grade B).
  • L'efficacité de la chimiothérapie doit être évaluée tous les 2-3 cycles, soit toutes les 6 à 8 semaines.
  • La chimiothérapie de première ligne doit être administrée jusqu'à un total de 6 mois, puis une pause thérapeutique peut être instaurée chez les patients n’ayant pas progressé. Aucun traitement d'entretien n'est alors recommandé.
  • Un rechallenge par étoposide - platine (cisplatine ou carboplatine) peut être proposé si la progression de la tumeur survient après au moins 3 mois de surveillance sans traitement après la fin de la première ligne (pause thérapeutique), et/ou chez les patients ayant présenté une réponse objective initiale (Hadoux et al. 2022).
  • Si la progression tumorale survient au cours des 3 premiers mois de pause, une chimiothérapie de deuxième intention doit être envisagée. 
     
• Traitement de deuxième intention (et au-delà) :
  • La chimiothérapie par FOLFIRI peut être considérée comme traitement de seconde ligne de référence dans les CNE métastatiques (Hentic et al. 2012; Walter et al. 2017). L’ajout du bévacizumab n’apporte pas de bénéfice de survie (Walter et al. 2023) (niveau de recommandation : grade B).
  • L'inclusion dans les essais cliniques doit être envisagée dans la mesure du possible, sinon l'inscription prospective doit être encouragée. 
     

OPTIONS

• Le FOLFOX donne un taux de réponse objective de 21-29% associé à une SSP médiane de 2,5 à 4,5 mois (Hadoux et al. 2015; Walter et al. 2017).
• Des combinaisons à base d’agents alkylants (témozolomide ou dacarbazine) sont envisageables bien que leur efficacité ait été mal étudiée (Couronne et al. 2020).
• Si disponible, l’administration d’une immunothérapie inhibant les checkpoints immunitaires peut être envisagée chez les patients ayant un CNE avancé réfractaire présentant une instabilité des microsatellites et/ou une charge tumorale élevée. Une double immunothérapie (anti-PD-(L)1 + anti-CTLA-4) semble plus efficace qu’une monothérapie (Girard et al. 2021; Capdevila et al. 2023; Sorbye et al. 2023) (niveau de recommandation : grade C). 
   

ESSAI CLINIQUE

• FOLFIRINEC (PRODIGE 69) : Essai de phase II randomisé du FOLFIRINOX versus platine-étoposide en première ligne de traitement des carcinomes neuroendocrines peu différenciés de grade 3 métastatiques gastro-entéro-pancréatiques et de primitif inconnu associé à l'établissement d'un profil moléculaire (Coordonnateur Dr Julien Hadoux, Villejuif). 
  https://www.reseau-gte.org/protocole/folfiri-nec/

Sauf indication contraire, les recommandations suivantes correspondent à un accord d'experts.

• L’objectif essentiel de la surveillance est de pouvoir proposer un traitement efficace (idéalement curatif) en cas de récidive.
• Dans la mesure où une récidive métastatique peut survenir très tardivement, les patients doivent être informés de la nécessité d'une surveillance prolongée (au moins 20 ans, voire à vie), bien que les intervalles de surveillance soient progressivement allongés.
• Le suivi est clinique, biologique et radiologique (imagerie en coupe). Il peut être endoscopique selon le siège de la tumeur primitive.

• Capécitabine per os 1000 mg/m² deux fois par jour, J1-J14
• Bévacizumab 7,5 mg/m² sur 30 min dans 250 ml de G5%, J1
• Tous les 21 jours

• Dacarbazine 400 mg/m² sur 2h dans 500 ml de NaCl 0,9%, J1-J2
• Puis acide folinique 400 mg/m² sur 30 min dans 250 ml de NaCl 0,9%, J1-J2
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1-J2
• Puis 5FU 1200 mg/m² en continu sur 22h dans du G5%, dans un diffuseur portable, une pompe portable ou une seringue électrique, J1-J2
• Tous les 21 jours

• Dacarbazine 800 mg/m² sur 2h dans 1000 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis acide folinique 400 mg/m² sur 30 min dans 250 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 47h dans du G5%, dans un diffuseur portable, une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 21 jours

• Carboplatine AUCx5 (Calvert) sur 1h dans 500 ml de G5%, J1
• Étoposide 100 mg/m² sur 2h dans 500 ml de NaCl 9%, J1-J3
• Tous les 21 jours

• Cisplatine 100 mg/m² sur 2h dans 250 ml de NaCl 9%, J1
• Étoposide 100 mg/m² sur 2h dans 250 ml de G5%, J1-J3
• Tous les 21 jours

• Irinotécan 180 mg/m² sur 1h30 min dans 250 ml de NaCl 0,9%, J1
• + acide folinique 400 mg/m² sur 2h min dans 250 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 47h dans du G5%, dans un diffuseur portable, une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 14 jours

• ± bévacizumab 5 mg/kg sur 1h30 dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1
• Oxaliplatine 85 mg/m² sur 2 h dans 250 ml de G5%, J1
• + acide folinique 400 mg/m² sur 2h min dans 250 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 47h dans du G5%, dans un diffuseur portable, une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 14 jours

• Gemcitabine 1000 mg/m² sur 1h40 dans 250 ml de NaCl 9%, J1
• Oxaliplatine 100 mg/m² (alternative 85 mg/m2) sur 2h dans 250 ml de G5%, J2 ou J1
• Tous les 14 jours

• Pegasys® 90-180 µg SC une fois par semaine (Pavel et al. 2006)

• ± bévacizumab 5 mg/kg sur 1h30 dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1
• Streptozocine 800 mg/m² sur 1h dans 500 ml de NaCl 9%, J1
• + 1000 ml de NaCl 0,9% sur 2h30, J1
• Puis acide folinique 400 mg/m² sur 2h min dans 250 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 400 mg/m² sur 10 min dans 100 ml de NaCl 0,9%, J1
• Puis 5FU 2400 mg/m² en continu sur 47h dans du G5%, dans un diffuseur portable, une pompe portable ou une seringue électrique, J1 à J3
• Tous les 14 jours

• Capécitabine 750 mg/m² per os, deux fois par jour, J1-J14
• Témozolomide 150 mg/m² per os, (augmenter à 200 mg/m2 à partir de C2 si bonne tolérance), J10-J14 (à l’heure du coucher) (ou J1-J5 si monothérapie)
• Tous les 28 jours

• Oxaliplatine 130 mg/m² sur 2h dans 500 ml de G5%, J1
• Capécitabine 1000 mg/m², deux fois par jour, J2-J15
• Tous les 21 jours

• Contre-indications : thrombose portale, insuffisance hépatocellulaire sévère, ictère obstructif, anastomose bilio-digestive (notamment après duodéno-pancréatectomie céphalique), sphinctérotomie, anastomose ou prothèse biliaire, dilatation des voies biliaires, destruction par radiofréquence préalable.
• Habituellement, tous les 8 à 12 semaines jusqu’à stabilisation
• Principaux produits de chimiothérapie :
  • Adriamycine (50 mg/m²)
  • Streptozotocine (1500 mg/m²), sous anesthésie générale
• Le volume hépatique à traiter devrait être segmenté en 2-3 temps, à traiter successivement avec un délai de 4-8 semaines entre chaque temps, dans le but de réduire l’incidence et la sévérité des effets secondaires, notamment en cas d’envahissement hépatique > 50%.
• En cas de syndrome carcinoïde, la survenue d’une crise carcinoïde doit être prévenue par l’administration d’octréotide à la seringue électrique à démarrer plusieurs heures avant la procédure.

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