2. Cancer de l'estomac (Dernière mise à jour le 17/10/2022)

 

 

Le diagnostic du cancer de l’estomac repose sur la réalisation d’une endoscopie digestive haute avec biopsies. 

Si la lésion apparait accessible à une résection endoscopique, la priorité est à la documentation photo et vidéo de la lésion, 1 ou 2 biopsies de la lésion peuvent être réalisées pour confirmer la présence de dysplasie ou de cancer, sans compromettre la résection ultérieure.  Si la lésion ne parait pas accessible à une résection endoscopique (§ chapitre 2.3.2.1), il est nécessaire de réaliser un nombre suffisant de biopsies (au minimum 10 pour permettre un diagnostic anatomo-pathologique et la recherche de biomarqueurs) (accord d’experts). Dans la forme linitique, les biopsies endoscopiques ont une sensibilité de seulement 50% (Andriulli 1990). En cas de suspicion de linite avec biopsies standard négatives, des biopsies « en puits » pour atteindre la sous-muqueuse, des macrobiopsies à l’anse ou une ponction sous écho-endoscopie peuvent être proposées.  Dans tous les cas, l’exploration attentive de l’ensemble de la muqueuse gastrique, en utilisant une chromo-endoscopie virtuelle est indiquée à la recherche d’une atteinte du cardia ou du pylore, d’éventuelles autres lésions, ou des lésions précancéreuses gastriques associées. Des biopsies antrales et fundiques à la recherche d’une infection à Helicobacter pylori sont également réalisées. La distance de la tumeur par rapport au cardia et au pylore, ainsi qu’à l’angle de His, est renseignée, ainsi que l’existence d’une hernie hiatale ou la présence d’un œsophage de Barrett pour les lésions de la JOG (accord d’experts).

 

L’évaluation clinique et biologique est nécessaire avant toute prise en charge thérapeutique. Celle-ci inclut : 

L’évaluation de l’état général (échelle OMS ou Karnofsky) Le score G8 si âge > 70 ans • L’évaluation onco-gériatrique (si âge > 70 ans et score G8 < 14/17) Le bilan nutritionnel (selon recommandation de l’HAS, https://has-sante.fr) L’évaluation cardiologique (ECG, et évaluation de la fraction d’éjection) selon les antécédents personnels, et si une chimiothérapie cardio-toxique est envisagée Un bilan pulmonaire (EFR) en fonction du terrain si une chirurgie avec thoracotomie est envisagée  L’évaluation de la fonction rénale (clairance de la créatinine)

 

 

 

REFERENCES

Scanner thoraco-abdomino-pelvien : Il est réalisé avec injection de produit de contraste en l’absence de contre-indication pour le bilan de résécabilité et la recherche de métastases à distance. Ses performances pour préciser l’extension ganglionnaire et pariétale sont inférieures à celles de l’écho-endoscopie. Cependant, la dilatation gastrique à l’eau augmente la sensibilité de l’examen pour évaluer l’infiltration tumorale pariétale et détecter des adénopathies péri-gastriques (Kumano 2005, Chen 2007). Écho-endoscopie digestive haute, cet examen est utile : en cas de suspicion de linite avec hypertrophie des plis gastriques lorsque ​l’examen histologique des biopsies n’est pas contributif ; pour évaluer l’extension des lésions sur l’œsophage, le pylore et le duodénum en cas de linite ; pour déterminer l'infiltration pariétale et ganglionnaire d’une tumeur dont les résultats sont nécessaires à la discussion d’un traitement endoscopique ou néoadjuvant.  L’écho-endoscopie ne doit pas retarder la prise en charge. En effet, une chimiothérapie préopératoire peut être proposée pour les tumeurs cT3 ou cT4 objectivées au scanner.   Laparoscopie exploratrice : Elle est utile pour la recherche d’une carcinose péritonéale (Gertsen 2021) (Ramos 2016), notamment en cas de tumeur T3/T4 ou en cas de tumeurs de type diffus (accord d’experts). Un lavage péritonéal avec cytologie positive serait un facteur de mauvais pronostic (Jamel 2018).

 

OPTIONS

IRM hépatique : Elle n’est pas indiquée dans le bilan d’extension locorégional mais peut aider au diagnostic de lésions non caractéristiques au scanner, en particulier hépatiques. Tomographie par émission de positons (TEP) :  Sa place dans la prise en charge des adénocarcinomes gastriques reste controversée (Gertsen 2021) et son indication doit être discutée au cas par cas (accord d’experts).  Marqueurs tumoraux : Aucune étude méthodologiquement correcte n’a été réalisée sur l’utilité du dosage des marqueurs tumoraux. Néanmoins, les marqueurs ACE et CA19-9 peuvent être utiles pour le suivi de la maladie (accord d’experts).

 

En cas de suspicion de prédisposition génétique, les patients doivent être adressés en consultation d’oncogénétique. Les deux principales formes héréditaires de cancers gastriques connues correspondent au syndrome de Lynch (type intestinal le plus souvent) et aux formes associées aux mutations du gène CDH1 (type diffus).

 

2.2.3.1. Syndrome de Lynch (voir chapitre « cancer colorectal » du TNCD)

2.2.3.2. Cancer gastrique de type diffus associé aux mutations CDH1

Les formes héréditaires des cancers gastriques de type diffus (CGD) ont été définies arbitrairement par un consortium international (International Gastric Cancer Linkage Consortium, IGCLC) de la façon suivante :

• ≥ 2 cas de CGD chez des apparentés au 1^er ou au 2^nd degré, dont au moins 1 cas est diagnostiqué à un âge < 50 ans ;
  
  ou
• ≥ 3 cas de CGD chez des apparentés au 1^er ou au 2^nd degré, quels que soient les âges au diagnostic.

Environ 40% des cas validant ces critères de définition s’expliquent par une mutation constitutionnelle du gène CDH1 qui code pour la molécule d’adhésion E-Cadhérine. Les mutations constitutionnelles de ce gène sont également associées à une augmentation significative du risque de carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant (CLI) chez les femmes et à un faible risque de fentes labio-palatines de telle sorte que les indications d’étude du gène CDH1, récemment actualisées (Blair 2020) sont les suivantes :

• ≥ 2 cas de cancers gastriques chez des apparentés au 1^er ou au 2^nd degré, dont au moins 1 correspond à un type diffus prouvé histologiquement (CGD), quels que soient les âges au diagnostic.
• ≥ 1 cas de CGD (quel que soit l’âge au diagnostic) chez un individu dont ≥ 1 apparenté au 1^er ou au 2^nd degré a été atteinte d’un CLI à un âge < 70 ans.
• ≥ 1 cas de CGD diagnostiqué à un âge <50 ans, quelle que soit l’histoire familiale.
• CGD diagnostiqué chez un individu d’ethnie Maori, quels que soient l’âge au diagnostic et l’histoire familiale.
• CGD diagnostiqué dans un contexte d’antécédent personnel et/ou familial de fente labiale ou palatine.
• Association, chez un même individu d’un CGD et d’un CLI, si les 2 diagnostics ont été portés à un âge < 70 ans. 
• Lésions diffuses d’adénocarcinome intra-épithélial à type de foyers ou d’extensions pagétoïdes de cellules en bague à chaton (signet ring cells) diagnostiquées à un âge < 50 ans.

En l’absence d’histoire familiale de cancer gastrique, l’étude du gène CDH1 est également proposée aux femmes atteintes d’un CLI bilatéral à un âge < 70 ans ou en présence d’au moins de 2 cas de CLI diagnostiqués à des âges < 50 ans chez des apparentés au 1^er ou au 2^nd degré.

En pratique, l’analyse du gène CDH1 est dorénavant réalisée en France chez toute personne suspecte d’avoir une prédisposition génétique aux cancers du tube digestif ou du sein puisque ce gène a été récemment inclus dans les « panels de gènes » de prédisposition à ces cancers.

En cas de mutation constitutionnelle avérée de CDH1, une gastrectomie totale prophylactique est recommandée, entre l’âge de 20 et 30 ans, à adapter au cas par cas et en tenant compte de l’histoire familiale (§ chapitre oncogénétique du TNCD). 


2.2.3.3. Mutations constitutionnelles d’autres gènes

• Des mutations d’autres gènes ont été identifiées dans le cadre de formes héréditaires de CGD non expliquées par une mutation du gène CDH1. En, particulier, une mutation du gène CTNNA1 qui code pour l’alpha-caténine est en cause dans de rares familles (Hansford 2015). Il est maintenant recommandé d’étudier systématiquement le gène CTNNA1 lorsque les critères d’indication d’étude du gène CDH1 sont validés et qu’aucune mutation constitutionnelle de ce gène n’a été identifiée.
• Le cancer gastrique fait également partie du spectre d’autres syndromes de prédisposition héréditaires aux cancers qui doivent être systématiquement évoqués lorsque le diagnostic n’est pas déjà établi : polyposes adénomateuses colorectales (liées à APC ou à MUTYH) ; polypose juvénile (liée à SMAD4 ou à BMPR1A) ; syndrome de Peutz-Jeghers (gène STK11/LKB1) ; maladie de Cowden (gène PTEN) ; syndrome de Li-Fraumeni (gène TP53). La forme héréditaire d’adénocarcinomes gastriques de type intestinal avec polypose fundique glandulo-kystique dysplasique (Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach, GAPPS syndrome) est une entité rare, à transmission autosomique dominante, récemment mise sur le compte d’une mutation de l’exon 1B du gène APC (Li 2016).

Il est important de noter que la reconnaissance de ces différentes formes génétiques est essentielle en raison des enjeux à la fois pour les « cas index » (modalités de prise en charge et de dépistage spécifiques) et pour leurs apparentés (possibilité de réaliser des tests génétiques ciblés afin d’identifier les personnes à risque).
 

 

La recherche d’une infection à Helicobacter pylori suivie, le cas échéant, d’un traitement d’éradication dont l’efficacité doit être systématiquement contrôlée, est recommandée : 

• chez tous les patients atteints de cancer gastrique avec projet thérapeutique curatif. L’éradication de HP doit être envisagée avant la résection (endoscopique ou chirurgicale partielle) ou dans l’année qui suit, afin de diminuer le risque de lésion métachrone (Kim 2020) (Choi 2018)
• chez tous les sujets sains avec forme héréditaire de cancer gastrique
• chez les apparentés au 1^er degré des patients atteints de formes « sporadiques » chez lesquels il existe une augmentation démontrée du risque de cancer gastrique (Brenner 2000). Cette recherche doit être proposée le plus tôt possible. Les modalités dépendent de l’âge des intéressés (https://www.has-sante.fr) :
  • Pour les sujets asymptomatiques de moins de 40-45 : 
    • Sérologie Helicobacter pylori (REFERENCE)
    • Test respiratoire (OPTION)
      
      Et réaliser une endoscopie avec biopsies si sérologie ou test respiratoire positifs.
• Pour les sujets de plus de 40-45 ans : endoscopie digestive haute avec biopsies.
  
   

 

 

 

• 2.3.1. Résection chirurgicale
• 2.3.2. Traitements endoscopiques
• 2.3.3. Traitement des formes localisées du cancer gastrique
• 2.3.4. Traitement des formes avancées du cancer gastrique

 

En février 2018, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) a préconisé la recherche d’un déficit en dihydropyrimidinase(DPD) pour tout patient concerné par une chimiothérapie intégrant des fluoropyrimidines. En décembre 2018, l’Institut national du cancer (INCa) et la Haute Autorité de Santé (HAS) ont recommandé la recherche du déficit en DPD par la mesure de l’uracilémie :

• en cas d’uracilémie ≥ 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit complet en DPD), le traitement par fluoropyrimidines est contre-indiqué ;
• en cas d’uracilémie comprise entre 16 ng/ml et 150 ng/ml (évocatrice d’un déficit partiel en DPD), et sur la base d’un dialogue entre le laboratoire et l’équipe médicale, la posologie initiale des fluoropyrimidines doit être adaptée en tenant compte du niveau d’uracilémie mesuré,  en plus des autres facteurs de risque de toxicité déjà pris en compte (protocole de traitement, âge, état général du patient…). Un réajustement thérapeutique doit être envisagé dès le deuxième cycle de chimiothérapie en fonction de la tolérance au traitement et/ou du suivi thérapeutique pharmacologique s’il est disponible.

https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2892234/fr/des-recommandations-pour-prevenir-certaines-toxicites-severes-des-chimiotherapies-par-fluoropyrimidines

 

REFERENCE

Recherche d’un déficit en DPD par phénotypage (dosage de l'uracilémie) avec ajustement des doses du 5-fluorouracil (5FU) et de la capécitabine en cas de déficit partiel et contre-indication du 5FU et de la capécitabine en cas de déficit complet (accord d’experts).

 

OPTION

 

Génotypage du gène DPYD si phénotype DPD (uracilémie) anormal (avis d'experts).

 

 

 

Pour les cancers de l’antre non linitiques une gastrectomie des 4/5ème est la référence (recommandation : grade A). La ligne de section va du bord droit de la jonction œsogastrique sur la petite courbure à la terminaison de l’arcade gastro-épiploïque sur la grande courbure. La marge de sécurité macroscopique in situ doit être d’au moins 5 centimètres.  Pour les linites antrales : la gastrectomie totale est recommandée (la marge de résection duodénale doit être de 1 centimètre sur pièce fraîche) (accord d’experts). Cependant, une gastrectomie des 4/5ème peut être proposée si la marge de résection proximale est > 8 cm (Waddell 2014) (accord d'experts). Pour les cancers proximaux la gastrectomie totale est préférable à la gastrectomie polaire supérieure (accord d’experts).  Pour les cancers du corps gastrique la gastrectomie totale est l’intervention de référence.  Pour le curage ganglionnaire des cancers de la grosse tubérosité suspects d’être T3 ou T4, une splénectomie doit être discutée (accord d’experts). C’est la seule indication potentielle de splénectomie. Pour les cancers envahissant les organes de voisinage, l’exérèse doit être monobloc sans dissection ni rupture de la pièce.  La chirurgie palliative de l’estomac doit s’envisager, en réunion de concertation pluridisciplinaire, pour les tumeurs symptomatiques (dysphagie, saignement, perforation) chez les malades en bon état général (espérance de vie supérieure à 6 mois) lorsque les alternatives thérapeutiques (hémostase endoscopique ou radiothérapie pour les tumeurs hémorragiques ; prothèse œsophagienne ou pyloro-duodénale pour les lésions obstructives) ne sont pas indiquées ou inefficaces. La gastrectomie est préférable à la dérivation toutes les fois qu’elle est techniquement possible (Mariette 2013).  Pour les cancers localement évolués, lorsque la résection est macroscopiquement incomplète, les résidus macroscopiques doivent être repérés par des clips pour faciliter une éventuelle irradiation post-opératoire.  La résection des métastases hépatiques doit être discutée au cas par cas selon les possibilités techniques, le bilan des lésions, l’état général du malade et uniquement si toutes les métastases sont résécables. Les résultats de l’étude FLOT3, suggèrent un intérêt à la résection d’une maladie oligo-métastatique non progressive sous chimiothérapie (recommandation : grade C) (Al Batran 2017). Des études de phase III sont en cours pour valider cette approche. En cas de métastases ovariennes, une ovariectomie bilatérale doit être envisagée si une gastrectomie est réalisée (accord d’experts).  Rétablissement de la continuité : quelle que soit la gastrectomie il n’y a aucun standard de rétablissement de continuité. Celui-ci est laissé au choix du chirurgien.

 

REFERENCES

Le curage D2 sans splénectomie (=D1.5) (D1+ curage cœliaque, gastrique gauche, hépatique commune et en cas de gastrectomie proximale, splénique sans splénectomie) est recommandé. Un curage D1 est recommandé pour les cancers de stade I, pour les patients à risque opératoire élevé ou pour les gastrectomies prophylactiques chez les patients porteurs d’une mutation constitutionnelle de CDH1 (Norton 2007). La valeur thérapeutique de l’étendue du curage reste controversée. L’allongement de la survie par le curage D2 par rapport au curage D1, suggéré par des études non randomisées, n’est pas démontré. Un curage plus étendu au-delà de D2 ne doit pas être réalisé en dehors d’études cliniques (Hartgrink 2004, Songun 2010). La classification actuelle AJCC/UICC TNM (8e édition) recommande l’exérèse d'un minimum de 15 ganglions lymphatiques pour une stadification fiable (Amin 2017).

 

 

 

L’analyse extemporanée des marges chirurgicales impose des prélèvements sur la totalité de la circonférence gastrique, duodénale ou œsophagienne et doivent être orientés par le chirurgien.  Études des marges proximales, distales et radiaires : la méthode de mesure des marges, proximale et distale, doit être homogène pour un même centre et précisée dans le compte rendu (mm ou cm). Les marges radiaires intéressent surtout la distance entre la tumeur et le tissu adipeux non péritonisé (ligament gastro-splénique, gastro-hépatique ou gastro-colique), elles sont analysées microscopiquement après repérage à l’encre de Chine de la limite de résection. Elles doivent être indiquées par le chirurgien.  Étude du curage ganglionnaire : au moins 15 ganglions doivent être analysés dans un curage qu’il soit de type D1 ou D2. L’analyse du ganglion sentinelle et la recherche de micro-métastases n’ont pas actuellement de validation autorisant leur utilisation systématique ou leur prise en compte en pratique courante.

 

Il doit comporter au moins :

Les données macroscopiques (type de résection, localisation, taille tumorale et présence d’une éventuelle linite)  Le type histologique selon la classification de Lauren et/ou OMS Le grade de différenciation L’extension pariétale et ganglionnaire (nombre de ganglions envahis/nombre de ganglions analysés), la classification T et N  La mesure des marges de résection proximale, distale et radiaire permettant de qualifier l’exérèse de R0, R1 ou R2 avec l’aide du compte rendu opératoire L’existence d’emboles tumoraux vasculaires, lymphatiques, ou d’engainements péri-nerveux tumoraux La réponse à un éventuel traitement néo-adjuvant (TRG)

​
Items complémentaires indispensables à la prise en charge thérapeutique :

Phénotype MMR : dMMR/MSI ou pMMR/MSS évalué par immunohistochimie (IHC) et biologie moléculaire (https://www.e-cancer.fr/) La recherche d’une surexpression de HER2 par IHC +/- hybridation in situ en cas de maladie localement avancée ou métastatique. Les modalités de standardisation de l’IHC ont été publiées (Bartley 2017). Le matériel biopsique doit être abondant, riche en cellules tumorales, et l'immunomarquage doit mettre en évidence un marquage membranaire (complet ou partiel) sur au moins 5 cellules tumorales pour une biopsie et 10 % des cellules pour une pièce opératoire. Le marquage cytoplasmique n'a pas de valeur. Au grossissement 40, l'absence de fixation membranaire est cotée 0, la fixation rare est cotée 1, modérée 2 (visible dès un grossissement 10-20) et intense 3 (visible dès un grossissement 2,5-5). Les deux anticorps (Hercep Test et 4B5) sont utilisables, cependant il semble que le 4B5 donne des fixations plus reproductibles. Le score CPS (combined positive score) en cas de maladie non résécable. Ce score représente le ratio du nombre de cellules exprimant PD-L1 (incluant les cellules tumorales, les lymphocytes intra-tumoraux et les macrophages) par le nombre total de cellules tumorales (X 100). Le CPS ne peut être évalué qu’en présence d’au moins 100 cellules tumorales sur l’échantillon. Il n’existe pas actuellement de recommandation sur l’anticorps à utiliser.  Peut se discuter la recherche de la présence d’EBV (Epstein Barr virus) par hybridation in situ, notamment en présence d’un stroma lymphoïde abondant (certaines données suggèrent que les tumeurs EBV positives seraient plus sensibles à l’immunothérapie).

 

2.3.1.3.3. Cas particuliers

Le diagnostic de linite gastrique est macroscopique (paroi rigide épaisse blanchâtre) avec histologiquement le plus souvent des cellules peu cohésives au sein d’un stroma desmoplasique. L’extension est volontiers sous muqueuse dans la paroi gastrique, lymphophile et péritonéale (Agnes 2017). Dans les essais thérapeutiques, les linites gastriques et les adénocarcinomes à cellules peu cohésives sont classiquement classés dans les types diffus par opposition aux tumeurs de type intestinal.

 

 

 

 

 

Les traitements endoscopiques palliatifs sont possibles sur des formes non opérables (accord d’experts). Les tumeurs sténosantes envahissant le cardia ou l’orifice antro-pylorique peuvent être traitées par prothèse métallique expansive non couverte ; les tumeurs hémorragiques par sclérose, plasma argon ou application d’une poudre hémostatique, avec toutefois un risque élevé de persistance ou de récidive du saignement.

 

 

2.3.3.1. Protocoles de chimio(radio)thérapie

 

• La chimiothérapie péri-opératoire des formes résécables est le traitement de référence. L’efficacité de cette stratégie a été démontrée initialement par deux études randomisées de chimiothérapie péri-opératoire versus chirurgie seule (Cunningham 2006, Ychou 2011). Les chimiothérapies utilisées étaient, l’association épirubicine-cisplatine-5FU (protocole ECF) et l’association 5FU-cisplatine. La survie sans maladie et la survie globale étaient significativement allongées par la chimiothérapie péri-opératoire (taux de survie globale à 5 ans de 23% et 24% dans le bras chirurgie versus 36% et 38 % dans le bras chimiothérapie). Plusieurs données suggèrent que le schéma 5FU-cisplatine peut être remplacé par le 5FU-oxaliplatine (FOLFOX) (Al Batran 2008a) (Cunningham 2008) (Mary 2016). Par la suite, l’étude FLOT4 comparant l’ECF au schéma FLOT (5FU, oxaliplatine, docétaxel) avec 4 cures en pré- et post-opératoire a montré une supériorité du FLOT sur la survie sans récidive (médiane : 30 versus 18 mois) et sur la survie globale (médiane : 50 versus 35 mois), avec un taux de survie à 5 ans à 45% versus 36% (Al Batran 2019). Tous les sous-groupes bénéficiaient du FLOT péri-opératoire, notamment les tumeurs de la JOG (Siewert I-II-III) ou les formes diffuses (Al Batran 2019). Dans l’étude FLOT, la chirurgie était réalisée selon les standards de qualité actuels (curage D2).
• La chimiothérapie post-opératoire pour les patients non traités en préopératoire a montré son efficacité. La méta-analyse des données individuelles de 3 838 patients inclus dans 17 études montre un bénéfice de la chimiothérapie post-opératoire à base de fluoropyrimidines (HR 0,82 IC 95% : 0,76-0,90, p<0,001) (Gastric Group 2010). Pour les études européennes, le bénéfice était significatif (HR 0,83 IC 95% : 0,74-0,94). Ces résultats sont confortés par deux essais randomisés asiatiques de phase III ayant comparé respectivement une chimiothérapie adjuvante par XELOX (Noh 2014) et S1 (Sakuramoto 2007) versus surveillance simple montrant un bénéfice significatif en survie globale pour des tumeurs de stades II-III (>pT2 et/ou N+). L’intensification de la chimiothérapie postopératoire par l’irinotécan puis le docétaxel associé au cisplatine n’a pas démontré de bénéfice par rapport au 5FU seul dans une étude italienne de phase III ayant randomisé 1100 patients (Bajetta 2014). 
• La chimio-hyperthermie intra-péritonéale (CHIP) peropératoire n’est pas validée pour les formes résécables et fait l’objet d’investigation en cours (GASTRICHIP PRODIGE 36).
• La radiothérapie a un rôle limité dans la prise en charge des cancers de l’estomac. Une méta-analyse comprenant 9 essais randomisés comparant une radiothérapie (pré, per ou post-opératoire, avec ou sans chimiothérapie) à un traitement chirurgical (seul ou avec chimiothérapie) suggère un bénéfice en survie globale à 5 ans de l’adjonction de la radiothérapie (Valentini 2009). Les schémas et techniques de radiothérapie utilisés sont hétérogènes, les essais de qualité variable, et s’étalent sur une durée de 25 ans (évolution des techniques chirurgicales et de radiothérapie). Ces résultats ne permettent pas de conclure à la standardisation de la radiothérapie dans la prise en charge des cancers de l’estomac. 
• La chimio-radiothérapie préopératoire n’a été évaluée en phase III que pour les tumeurs de la jonction œsogastrique. Pour les tumeurs gastriques, elle n’a pas montré d’efficacité statistiquement significative dans une étude randomisée interrompue prématurément (Stahl 2009). Elle est en cours d’évaluation dans l’essai TOPGEAR qui compare une chimiothérapie péri-opératoire par ECF à une chimiothérapie péri-opératoire par ECF associée à une chimio-radiothérapie préopératoire. Seuls les résultats de l’analyse intérimaire à 120 patients sont disponibles et ne montrent pas de différence de tolérance ni de morbidité péri-opératoire entre les 2 bras de traitement.
• La chimio-radiothérapie post-opératoire, pour les patients non prétraités en préopératoire, a montré son efficacité dans une étude de phase III (MacDonald 2001). Cependant, les critiques principales de cet essai portaient sur 1) le curage ganglionnaire qui était D0 dans 54 % des cas, 2) la toxicité d’un schéma de chimiothérapie obsolète, le FUFOL (5FU en bolus), 3) la technique de radiothérapie en 2D. L’analyse de sous-groupes suggère que la radio-chimiothérapie post-opératoire n’est pas efficace pour les tumeurs à cellules indépendantes (Smalley 2012). L’étude CRITICS est un essai de phase III ayant comparé une stratégie de chimiothérapie péri-opératoire par ECX/EOX versus chimiothérapie préopératoire par ECX/EOX suivie d’une chimio-radiothérapie post-opératoire. Cette étude internationale n’a pas montré d’amélioration de la survie globale avec l’adjonction de la chimio-radiothérapie post-opératoire alors qu’il s’agissait de son objectif principal (Cats 2018). De plus, deux autres études en population asiatique n’ont pas confirmé l’intérêt de la chimio-radiothérapie post-opératoire versus chimiothérapie adjuvante seule après une chirurgie et un curage D2 (Lee 2012) (Park 2021). Par conséquent, la chimio-radiothérapie post-opératoire n’est pas recommandée en cas de résection R0 après une chirurgie et un curage ganglionnaire adéquates, mais peut-être discutée en l’absence de chimiothérapie préopératoire et en cas de chirurgie non optimale.
   

2.3.3.2. Thérapies ciblées

• L’ajout d’un anti-angiogénique (bévacizumab) à une chimiothérapie péri-opératoire (ECX) n’améliore pas la survie des patients.
• Les agents ciblant HER2 sont en cours d’évaluation en combinaison avec la chimiothérapie péri-opératoire pour les tumeurs HER2 positives. En particulier, l’étude EORTC-1203 « INNOVATION » compare l’efficacité d’une chimiothérapie péri-opératoire administrée seule ou en association au trastuzumab +/- pertuzumab.
• ’immunothérapie en combinaison avec la chimiothérapie péri-opératoire est en cours d’évaluation dans plusieurs études de phase III.
   

2.3.3.3. Cas particuliers des tumeurs localisées dMMR/MSI

• Les adénocarcinomes gastriques dMMR/MSI de forme localisée semblent avoir un bon pronostic et ne pas bénéficier de la chimiothérapie péri-opératoire ou adjuvante (Pietrantonio 2019) (accord d’experts).
• L’étude NEONIPIGA est un essai de phase II ayant évalué l’intérêt d’une immunothérapie préopératoire par nivolumab + ipilimumab (6 cycles) et post-opératoire par nivolumab seul (9 cycles) chez des patients avec un adénocarcinome de l’estomac ou de la JOG classé cT2-T4Nx avec phénotype dMMR/MSI. Sur les 29 patients analysés, le taux de réponse complète histologique (objectif principal) était de 58,6% (André 2022). D’autres études sont en cours pour conforter l’efficacité de cette stratégie thérapeutique prometteuse (étude IMHOTEP - NCT04795661).

 

Les formes avancées incluent les tumeurs localement avancées non résécables et les formes métastatiques.

 

2.3.4.1. Traitement de première ligne

2.3.4.1.1. La chimiothérapie

• Les protocoles de bi-chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine sont considérés comme des standards thérapeutiques. Plusieurs essais ont montré une équivalence en termes d’efficacité entre le 5FU et la capécitabine d’une part, entre le cisplatine et l’oxaliplatine d’autre part (Cunningham 2008) (Al-Batran2008a). Chez les patients âgés (> 65 ans), l'oxaliplatine a un meilleur profil de tolérance que le cisplatine et pourrait être associé à une meilleure survie (Al-Batran2008a). Par ailleurs, l’irinotecan associé au 5FU (FOLFIRI) a aussi montré son efficacité en première ligne de traitement dans une étude de phase III française (Guimbaud 2014) et peut constituer une option thérapeutique en cas de contre-indication aux sels de platine.  
• La tri-chimiothérapie à base d’anthracycline a été considérée historiquement comme l’un des premiers standards thérapeutiques (ECF) dans le cancer gastrique métastatique (Webb 1997) (Waters 1999), sans que jamais ne soit démontré réellement l’intérêt des anthracyclines (GASTRIC Group 2013). La place des anthracyclines reste donc controversée, et ce d’autant plus qu’une étude chinoise de non-infériorité a montré récemment que le XELOX, n’était pas inférieur à l’EOX d’une part, et présentait un profil de tolérance et une qualité de vie meilleurs d’autre part (Zhu 2022).
• La tri-chimiothérapie à base de taxane, combinant le cisplatine, 5FU et le docetaxel, administrée toutes les 3 semaines (protocole DCF), a été validée dans un essai de phase III mais au prix d’une plus grande toxicité, limitant ainsi son utilisation en pratique clinique (van Cutsem 2006). Des essais de phase II ont suggéré que les schémas d’administration toutes les 2 semaines avec des doses plus faibles de cisplatine et docetaxel (protocole DCF modifié) (Shah 2015), et que l’utilisation de l’oxaliplatine en remplacement du cisplatine (schémas TEF ou TFOX ou FLOT), avaient une efficacité équivalente à celle du DCF, avec une toxicité moindre (van Cutsem 2015) (Al Batran 2008b). Une étude de phase III française (GASTFOX – PRODIGE 51) est en cours pour évaluer l’intérêt et la tolérance du TFOX vs FOLFOX en première ligne de traitement (NCT03006432).

2.3.4.1.2. Thérapies ciblées

2.3.4.1.2.1. Traitement anti-HER2

• L’étude de phase III ToGA a montré que l’ajout du trastuzumab (Herceptin, anticorps monoclonal ciblant HER2) à une bi-chimiothérapie par fluoropyrimidine (5FU ou capécitabine) plus cisplatine était associé à une augmentation de la survie globale chez les patients avec une tumeur HER2 positive (IHC3+ ou hybridation in situ HIS+) (médiane : 13,8 versus 11,1 mois ; p=0,0046) (Bang 2010). Le bénéfice était plus important quand la tumeur exprimait fortement HER2 (IHC3+ ou IHC2+/HIS+) (médiane : 16,0 versus 11,8 mois). Trois études rétrospectives de faibles effectifs ont évalué le remplacement du cisplatine par l’oxaliplatine. Les résultats suggèrent que cette combinaison aurait une efficacité équivalente (Ryu 2015, Soularue 2015, Gong 2016). Le trastuzumab est cardiotoxique, la surveillance de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) par une échographie ou une scintigraphie tous les 3 mois est recommandée par l’ANSM.
• L’étude de phase III Keynote 811 a montré dans une analyse intermédiaire que l’ajout du pembrolizumab au trastuzumab + chimiothérapie permettait d’améliorer de façon significative le taux de réponse objective (Janjigian 2021a). Ces résultats prometteurs sont en attente de confirmation sur la totalité de la population avec l’analyse de la survie qui est l’objectif principal.
• D’autres thérapies ciblant HER2 ont été évaluées dans des essais de phase III et n’ont pas montré d’augmentation significative de la survie, telles que le lapatinib (inhibiteur tyrosine kinase anti HER1 et HER2) testé en combinaison avec le XELOX (Hecht 2016), ou le pertuzumab (anticorps monoclonal anti-HER2) testé en combinaison avec le trastuzumab plus chimiothérapie (Tabernero 2018).
  ​

2.3.4.1.2.2. Autres thérapies ciblées

 

• L’ajout d’un anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) ou d’un anti-angiogénique (bévacizumab ou ramucirumab) à une chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine n’améliore pas la survie des patients.
• D’autres thérapies ciblées (anti-claudine 18.2, anti-FGFR2...) sont en cours d’évaluation.
   

2.3.4.1.3. L’immunothérapie

• L’étude de phase III internationale Checkmate 649 a évalué l’intérêt de l’ajout du nivolumab (anti-PD1) à une bi-chimiothérapie par XELOX ou FOLFOX en première ligne de traitement des adénocarcinomes de l’estomac et de la JOG HER2 négatifs. Pour les patients avec une tumeur PDL1 CPS≥5 (qui était l’objectif principal), l’ajout du nivolumab permettait d’améliorer significativement la survie sans progression (médiane : 7,7 vs 6,1 mois ; HR=0,69 [0,59-0,80]) et la survie globale (médiane : 14,4 vs 11,1 mois ; HR=0,70 [0,60-0,81]). En revanche, en analyse de sous-groupe, les patients CPS<5 ne semblaient pas bénéficier du nivolumab (survie sans progression, HR=0,93 [0,76-1,12] ; survie globale, HR=0,94 [0,78-1,13]) (Janjigian 2021b). Deux autres études de phase III menées en population asiatique (ATTRACTION-4 et ORIENT16) confirment l’intérêt de l’ajout d’un anticorps anti-PD1 à une bi-chimiothérapie à base d’oxaliplatine (Kang 2022) (Xu 2021). Le nivolumab a obtenu une AMM européenne en 2021 dans cette indication pour les tumeurs CPS≥5. En attendant le remboursement, une autorisation d’accès précoce a été octroyée par l’HAS en février 2022 dans cette même indication.
• Dans l'essai de phase III Keynote-062, le pembrolizumab (anti-PD1) en monothérapie était non inférieur à la chimiothérapie par fluoropyrimidine plus cisplatine pour la survie globale chez les patients avec PD-L1 CPS ≥ 1, mais était associé à un taux de réponse plus faible et à une survie sans progression plus courte (Shitara 2020). Le pembrolizumab n’a à ce jour pas l’AMM ni le remboursement dans cette indication.

 

2.3.4.2. Traitement de deuxième ligne

 

• La chimiothérapie cytotoxique par taxane (Ford 2014) ou irinotecan (Thuss Patience 2011) a démontré son efficacité dans des essais de phase III en permettant d’améliorer significativement la survie des patients par rapport à des soins de conforts exclusifs. Ces 2 molécules semblent d’efficacité équivalente sur la base de 2 essais randomisés asiatiques (Hironaka 2013) (Lee 2019). L’irinotecan peut être associé au 5FU (FOLFIRI) sur la base d’une étude de stratégie de phase III (Guimbaud 2014).
• Le ramucirumab, un anticorps monoclonal ciblant le récepteur 2 du VEGF (VEGFR-2), a montré son efficacité dans deux études randomisées de phase III : l’essai REGARD, comparant le ramucirumab en monothérapie aux soins de confort exclusifs (Fuchs 2014), et l’essai RAINBOW comparant l’association ramucirumab-paclitaxel au paclitaxel seul (Wilke 2014). Dans ces deux études, le ramucirumab apportait une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression et de la survie globale en deuxième ligne de traitement. Cependant, bien que le ramucirumab ait obtenu une AMM, le Service Médical Rendu (SMR) évalué par la Haute Autorité de Santé (HAS) a été considéré comme insuffisant pour envisager un remboursement en France. 
• Le pembrolizumab n’était pas plus efficace qu’une chimiothérapie de deuxième ligne par paclitaxel chez des patients avec une tumeur PDL1 CPS ≥1 inclus dans l’essai de phase III Keynote-061 (Shitara 2018a). 
• La poursuite du trastuzumab en L2 en combinaison avec le paclitaxel versus paclitaxel seul n’a pas montré son intérêt dans une essai de phase II asiatique (Makiyama 2020).
• Le trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) est un anticorps conjugué à un inhibiteur de topo-isomérase I, qui a été testé (6,4 mg/kg / 3 semaines) en L2 dans l’étude DESTINY GASTRIC-02. Il s’agit d’une étude non asiatique de phase II monobras ayant inclus 79 patients présentant une tumeur gastrique métastatique avec un statut HER2 positif (IHC3+ ou IHC2+/FISH+) confirmé par une nouvelle biopsie après progression sous chimiothérapie avec trastuzumab. Le taux de réponse objective (critère d’évaluation principal) en relecture centralisée était de 38%, et les médianes de survie sans progression et de survie globale étaient de 5,6 et 12,1 mois respectivement (Ku 2022). Une étude de phase III internationale est actuellement en cours pour valider ces résultats en L2 chez les patients avec une tumeur HER2 positive confirmée par une nouvelle biopsie (DESTINY GASTRIC 04 - NCT04704934).
   

2.3.4.3. Traitement de la troisième ligne (et plus)

• Le TAS-102 (Lonsurf®) est une chimiothérapie orale combinant la trifluridine/tipiracil. L'étude TAGS est un essai de phase III qui a montré une amélioration significative de la survie globale (objectif principal) en faveur de la trifluridine/tipiracil versus soins de support seuls (5,7 vs 3,6 mois ; HR=0,69 ; p<0,001) chez des patients prétraités par au moins deux lignes de chimiothérapie (Shitara 2018b). La trifluridine/tipiracil a obtenu une extension d’AMM européenne dans cette indication et un remboursement en France en juin 2022.
• Une chimiothérapie cytotoxique à base de taxane ou d’irinotecan non utilisée précédemment peut être considérée comme une option thérapeutique malgré l’absence d’essai randomisé en L3 et plus (accord d’experts).
• L’avelumab (anticorps anti-PDL1) n’était pas plus efficace qu’une chimiothérapie par paclitaxel ou irinotecan en troisième ligne de traitement dans l’étude de phase III JAVELIN 300, et les résultats restaient négatifs dans le sous-groupe de patients avec une tumeur PDL1≥1% (Bang 2018). 
• Le trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) a été évalué dans l’essai DESTINY GASTRIC-01 qui est une étude asiatique de phase II randomisée testant en L3 et plus le T-DXd (6,4 mg/kg / 3 semaines) versus chimiothérapie (irinotecan ou taxane) pour les tumeurs HER2 positives (IHC3+ ou IHC2+/FISH+) ayant déjà reçu du trastuzumab en L1. Le taux de réponse objective (critère d’évaluation principal) était de 51% dans le bras T-DXd (42,9% en relecture centralisée) versus 14% dans le bras chimiothérapie (p<0,0001). La survie globale était également significativement améliorée (médiane : 12.5 vs 8.3 mois) (Shitara 2020). Le trastuzumab-deruxtecan n’a pas d’AMM européenne, cependant, en France l’HAS a octroyé en juillet 2022 une autorisation d’accès précoce pour ce médicament chez les patients ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement incluant le trastuzumab en L1. A noter qu’une étude de phase III internationale est actuellement en cours pour valider ces résultats en L2 (DESTINY GASTRIC 04 - NCT04704934).
   

2.3.4.4. Cas particuliers des tumeurs non résécables dMMR/MSI

• Le phénotype dMMR/MSI représente un biomarqueur majeur de réponse aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Plusieurs données issues de cohortes prospectives ou phase II ont montré que l’immunothérapie anti-PD-1 était efficace chez des patients prétraités pour une tumeur MSI/dMMR, indépendamment de la localisation tumorale (Le 2015) (Le 2017) (Marabelle 2019).
• Sur la base de ces données, le pembrolizumab a eu une AMM européenne en 2022 pour les tumeurs métastatiques MSI/dMMR (estomac, intestin grêle, voies biliaires, endomètre) prétraitées par au moins une ligne de chimiothérapie. Cependant, en France, l’immunothérapie n’est pas remboursée dans cette indication malgré le bénéfice clinique apporté.
• Dans le cancer gastrique métastatique, ces données d’efficacité ont été confortées par les analyses exploratoires de sous-groupes des patients inclus dans les essais randomisés ayant évalués l’immunothérapie en L1, L2, et L3 discutés plus haut (Pietrantonio 2021) (Chao 2021).
•  Des données de la littérature suggèrent que d’autres biomarqueurs pourraient prédire la réponse à l’immunothérapie, tels que la charge mutationnelle élevée, un statut EBV positif ou une infiltration lymphocytaire intra-tumorale (Coutzac 2019).
   

2.3.4.5. Place de la chirurgie en situation métastatique

• La résection de la tumeur primitive n’a pas d’intérêt. En effet, l'essai randomisé de phase III REGATTA a montré que la gastrectomie sans résection des métastases pour le cancer gastrique oligométastatique n'améliorait pas la survie des patients par rapport à la chimiothérapie seule (Fujitani 2016).
• La résection de la tumeur primitive et des sites métastatiques a été évaluée dans l’étude de phase II non randomisée AIO-FLOT3 montrant des résultats intéressants chez des patients présentant une maladie oligométastatique bien contrôlée après une chimiothérapie d’induction (Al Batran 2017). Cette approche thérapeutique est actuellement explorée par des essais de phase III (RENAISSANCE et SURGIGAST).
• La cytoréduction chirurgicale et la chimiothérapie hyperthermique intra péritonéale (CHIP) ont montré un intérêt potentiel en cas de carcinose péritonéale limitée (Bonnot 2019) mais sans démonstration formelle de leur efficacité par des essais randomisées de phase III. Récemment, l’étude de phase III GASTRIPEC n’a pas montré de gain en survie de la CHIP en complément de la cytoréduction chirurgicale (Rau 2021). D’autres essais randomisés sont en cours pour mieux définir la place de la cytoréduction chirurgicale et la CHIP dans le traitement du cancer gastrique avec carcinose.

 

2.3.4.6. Cas particuliers des tumeurs métastatiques symptomatiques

• Pour les tumeurs occlusives et/ou hémorragiques, évaluer la possibilité d’un traitement endoscopique (différentes techniques d’hémostase ; prothèses) ou d’une radiothérapie. A défaut (traitements non indiqués ou inefficaces), discussion d’une gastrectomie. Ne pas retarder le traitement systémique qui peut être efficace sur les symptômes (accord d’experts).
• Pour la radiothérapie palliative à visée hémostatique, un schéma hypofractionné peut être utilisé sur la base d’études rétrospectives (Tey 2017) (accord d’experts), permettant de limiter les venues en radiothérapie et de ne pas interrompre trop longtemps une chimiothérapie potentiellement efficace.

 

 

 

• 2.4.1. Traitement des formes localisées du cancer gastrique
• 2.4.2. Traitement des formes avancées du cancer gastrique

 

 

 

REFERENCES

Les dossiers doivent faire l’objet d’une discussion systématique en RCP afin d’établir la stratégie thérapeutique optimale. Selon les recommandations européennes (ESGE), la résection endoscopique est à proposer en première intention pour les adénocarcinomes superficiels (T1) à faible risque d’envahissement ganglionnaire (recommandation : grade A). La dissection sous-muqueuse est le traitement de choix pour la plupart des adénocarcinomes à faible risque d’envahissement ganglionnaire (recommandation : grade B) (Pimentel-Nunes 2022). La prise en charge doit avoir lieu dans un centre d’endoscopie interventionnelle de référence (niveau 3).  L’analyse de la pièce de résection permet de vérifier que le traitement endoscopique est curatif sur le plan carcinologique. Le caractère curatif doit être validé en RCP. Si le caractère curatif ne peut être affirmé, une gastrectomie complémentaire doit être proposée.  Le traitement endoscopique doit s’associer à l’éradication d’Helicobacter pylori en cas de positivité (recommandation : grade A). La chimiothérapie péri-opératoire doit être proposée à tous les patients avec une tumeur de stade supérieur à IA (≥T2 et/ou N+) quel que soit le type histologique (recommandation : grade A). Un traitement par immunothérapie est à discuter à la place de la chimiothérapie pour les tumeurs dMMR/MSI résécable (accord d’experts). La chimiothérapie de référence est le FLOT (Docétaxel, Oxaliplatine, Acide folinique et 5FU continu sur 24h) avec 4 cures pré et post-opératoire (recommandation : grade A). La résection chirurgicale et le curage ganglionnaire doivent être proposés selon les modalités décrites au § 2.3.1.

 

OPTIONS

Une chimiothérapie post-opératoire à base de fluoropyrimidine est recommandée chez les patients non traités en préopératoire pour les tumeurs de stade ≥ II (recommandation : grade B). La durée proposée est de 6 mois (accord d’experts). La chimiothérapie peut associer du LV5FU2 (ou capécitabine) avec l’oxaliplatine (FOLFOX, XELOX) (accord d’experts). Une chimio-radiothérapie post-opératoire peut être proposée aux patients non traités en pré-opératoire, si la tumeur est de stade II ou III, avec un curage ganglionnaire non optimal et/ou une résection R1, sous réserve de l’état général et nutritionnel du patient (accord d’experts). La chimio-radiothérapie ne semble pas bénéficier aux cancers gastriques de type diffus (Smalley 2012) (accord d’experts). La chimiothérapie par FUFOL du protocole MacDonald (McDonald 2001) peut être remplacée par le LV5FU2 (Dahan 2005) (accord d’experts).

 

ESSAIS CLINIQUES

FREGAT : une base de données nationale sur les cancers de l’estomac est ouverte aux inclusions (www.fregat-database.org) IMHOTEP : immunothérapie en péri-opératoire des tumeurs dMMR/MSI (NCT04795661). Coordinateur : C. de la Fouchardière (Lyon).  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04795661

 

 

 

 

2.4.2.1.1. Tumeur HER2 positive (IHC 3+ ou IHC 2+/FISH+)

REFERENCES

Fluoropyrimidine + cisplatine + trastuzumab (recommandation : grade A) Surveillance de la FEVG par échographie ou scintigraphie tous les 3 mois

 

OPTIONS

Le cisplatine peut être remplacé par l’oxaliplatine dans les associations avec le trastuzumab (schéma FOLFOX/XELOX + trastuzumab) (accord d’experts).

 

2.4.2.1.2. Tumeur HER2 négative

REFERENCES

Pour les tumeurs PDL1 CPS<5 : bi-chimiothérapie combinant une fluoropyrimidine (5FU ou capecitabine) avec un sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine) (recommandation : grade A).  Pour les tumeurs PDL1 CPS≥5 : bi-chimiothérapie combinant une fluoropyrimidine avec l’oxaliplatine (FOLFOX ou XELOX) + nivolumab (recommandation : grade A) (accès précoce du nivolumab octroyé par l’HAS en février 2022 en attentant le remboursement).

 

OPTIONS

Une tri-chimiothérapie à base de taxane selon le schéma DCF modifié ou TFOX/FLOT chez les patients en bon état général (accord d’experts).

 

ESSAIS CLINIQUES EN L1

FREGAT : une base de données nationale sur les cancers de l’estomac est ouverte aux inclusions avec pour objectif de collecter les informations de 15 000 patients (www.fregat-database.org). PRODIGE 51 (GASTFOX) : essai randomisé de phase III comparant le FOLFOX seul ou associé au docétaxel (TFOX) pour les tumeurs HER2 négatives. Coordinateur : A. Zaanan (Paris) https://ramdam.ffcd.fr/CUSTOM/GED/20220322/20670_145353.pdf PRODIGE 73 (LOGICAN) : essai randomisé de phase II comparant Trifluridine/Tipiracil + Oxaliplatine vs FOLFOX chez les patients non-candidats à une trichimiothérapie avec une tumeur HER2 négative/CPS PDL1<5%. Coordinateur : C. de la Fouchardière (Lyon).   SURGIGAST : essai randomisé de phase III comparant la chimiothérapie seule ou associée à une chirurgie du primitif et des métastases en cas de maladie oligométastatique résécable. Coordinateur : G. Piessen (Lille). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03042169

 

 

2.4.2.2. En deuxième ligne

REFERENCES

•Taxane : docetaxel ou paclitaxel (recommandation : grade A)  Irinotecan monothérapie (recommandation : grade A)  Paclitaxel+Ramucirumab (recommandation : grade A). Cependant le service médical rendu a été évalué insuffisant par la HAS pour envisager un remboursement en France. Pembrolizumab pour les patients avec tumeurs de phénotype dMMR/MSI naïfs d’immunothérapie (recommandation : grade B). Ce traitement a une AMM européenne mais n’est pas remboursé en France.

 

OPTIONS

FOLFIRI (accord d’experts) Ramucirumab (recommandation : grade B). Cependant le service médical rendu a été évalué insuffisant par la HAS pour envisager un remboursement en France.

 

ESSAI CLINIQUE

PRODIGE 55 (SOCRATE) : essai de phase II évaluant le ramucirumab +/- paclitaxel chez le sujet âgé de plus de 75 ans. Coordinateur : A. Lièvre (Rennes) https://ffcd.fr/index.php?option=com_content&view=article&id=83&etude=00120&Itemid=144

 

 

2.4.2.3. En troisième ligne et plus

REFERENCES

Trifluridine/tipiracil (recommandation : grade A)  Pembrolizumab pour les patients avec tumeurs de phénotype dMMR/MSI naïfs d’immunothérapie (recommandation : grade B). Ce traitement a une AMM européenne mais n’est pas remboursé en France.

OPTIONS

Taxanes (paclitaxel ou docetaxel) si non utilisés précédemment (accord d’experts).  Irinotecan monothérapie ou FOLFIRI si non utilisés précédemment (accord d’experts).  Trastuzumab-deruxtecan en cas de tumeur HER2 positive pré-traitée par trastuzumab en L1 (accord d’experts). Ce traitement n’a pas pour l’instant d’AMM mais bénéficie d’un accès précoce par l’HAS depuis juillet 2022.

 

 

 

• 2.5.1. Surveillance post-thérapeutique après traitement curatif
• 2.5.2. Surveillance après traitement palliatif

 

Peu de travaux ont été publiés sur la surveillance clinique, biologique et radiologique des patients traités pour un cancer de l'estomac (Baiocchi 2015). Aucune étude randomisée n'a démontré l'impact sur la survie d'un protocole de surveillance. Ne doivent être surveillés que les malades éligibles à un traitement efficace en cas de récidive (chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie).

 

REFERENCES (accord d'experts)

Surveillance par scanner thoraco abdominopelvien (sans précision de rythme) pendant une durée de 5 ans Si gastrectomie totale : vitamine B12 1mg IM/3 à 12 mois +/- folates  Si splénectomie :  Vaccination anti-pneumococcique Vaccin pneumococcique polyosidique conjugué (VPC13) de 13 sérotypes (Prévenar 13®) puis vaccin pneumococcique polyosidique non conjugué (VPP23) de 23 séroypes (Pneumovax®, Pneumo 23®).   Si chirurgie réglée : 15 jours avant le geste, vaccination par une dose de VPC13, suivie après un délai d’au moins 8 semaines d’une dose de vaccin VPP23. En cas de splénectomie en urgence, même schéma vaccinal à partir de 15 jours après la chirurgie c’est-à-dire vaccination par une dose de VPC13, suivie après un délai d’au moins 8 semaines d’une dose de vaccin VPP23. Rappel : Revaccination par VPP23 avec un délai d'au moins 5 ans après le dernier VPP23. Vaccination anti-méningocoque (vaccin conjugué tétravalent ACYW135 Nimenrix®) : une dose 15 jours avant la chirurgie réglée ou 15 jours après, si chirurgie en urgence. Rappel à 5 ans. Vaccination anti-Haemophilus (Act-Hib®) : une dose 15 jours avant la chirurgie réglée ou 15 jours après, si chirurgie en urgence. Rappel à 10 ans Antibioprophylaxie par Oracilline® 1 comprimé à 1M UI matin et soir le plus longtemps possible et au moins 2 ans. Pas d’antibioprophylaxie recommandée pour les malades allergiques aux bêta-lactamines. Conseils classiques aux splénectomisés (antibioprophylaxie avant soins dentaires, consultation rapide en cas de fièvre, carte de splénectomisé …).

 

OPTIONS (accords d'experts)

Examen clinique tous les 6 mois pendant au moins 5 ans comportant la recherche de signes de récidive potentielle et de signes de dénutrition qui peuvent imposer un avis spécialisé.  Si splénectomie vaccination contre la grippe tous les ans.  Bilan biologique : dosage des marqueurs tumoraux (ACE et CA 19-9) ; la possibilité d’anémie post-gastrectomie totale justifie la surveillance de la numération formule une fois par an. Une échographie abdominale tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans et un cliché thoracique de face tous les ans pendant 3 ans. Ces 2 dernières propositions peuvent être remplacées par un scanner spiralé thoraco-abdominal tous les 6 mois pendant 3 ans puis surveillance clinique et échographie abdominale comme décrit ci-dessus.  En cas de gastrectomie partielle, la surveillance endoscopique du moignon gastrique peut débuter à 2 ans, avec une rythmicité à adapter en fonction des constatations endoscopiques et des biopsies (métaplasie, dysplasie) ; Une endoscopie de surveillance à plus long terme est également recommandée (à partir de 10 ans) en raison du risque de cancer du moignon gastrique sur reflux biliaire chronique (accord professionnel).  Surveillance des récidives péri-anastomotiques (après gastrectomie totale) par échoendoscopie chez des malades sélectionnés à haut risque de récidive anastomotique (exemple : marge envahie et traitée par radiothérapie). Après traitement endoscopique d’un cancer superficiel, la première endoscopie de surveillance doit être programmée 3 à 6 mois après la résection, puis l’endoscopie est renouvelée annuellement en raison du risque de cancer métachrone Ces endoscopies sont réalisées avec l’aide d’une chromo-endoscopie, virtuelle ou à l’indigo carmin.

 

​

Pas de recommandations de surveillance. Le suivi doit s’adapter aux signes cliniques.

 

 

 

LV5FU2 simplifié

Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 %. 

Rincer puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min (bolus) dans 100 ml de G 5 % 

puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % sur diffuseur portable. 

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

5FU-cisplatine 

5FU 800 mg/m2/j en perfusion continue de J1 à J5 sur diffuseur portable.

Cisplatine 100 mg/m2 en 1h à J2 

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine

• pré-hydratation : 2 litres de glucosé à 5 % + 4g NaCl/L + 2g KCl/L + 1g sulfate de magnésium/litre à passer en 4 heures
• post-hydratation : 2 litres de glucosé à 5 % + 4g NaCl/L + 2g KCl/L + 1 amp gluconate de calcium/litre à passer en 4 heures

Traitement reproduit tous les 28 jours.

 

LV5FU2s-cisplatine

LV5FU2 simplifié

Cisplatine 50 mg/m2 à J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes. 

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

FOLFOX

LV5FU2 simplifié

Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l'acide folinique à J1 

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

XELOX

Capécitabine 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour pendant 14 jours puis 1 semaine de repos

Oxaliplatine 130 mg/m2 IV à J1

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

5FU-cisplatine-trastuzumab

Trastuzumab 8mg/kg à la première cure puis 6 mg/kg 

5FU 800 mg/m2 en perfusion continue de J1 à J5 sur diffuseur portable.

Cisplatine 80 mg/m2 en 1h à J2 

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes. 

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

Capécitabine-cisplatine-trastuzumab

Trastuzumab 8mg/kg à la première cure puis 6 mg/kg 

Capécitabine : 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour du soir de J1 au matin de J15

Cisplatine : 80 mg/m2 en 1h à J2 

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes. 

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

FOLFOX-trastuzumab

Trastuzumab 6 mg/kg à la première cure puis 4 mg/kg

FOLFOX

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

XELOX-trastuzumab

Trastuzumab 8 mg/kg à la première cure puis 6 mg/kg

Capécitabine 1000 mg/m2 per os 2 fois par jour pendant 14 jours puis 1 semaine de repos

Oxaliplatine 130 mg/m2 IV à J1

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

FOLFOX-nivolumab

Nivolumab 240 mg IV à J1

FOLFOX

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

XELOX-nivoluma

Nivolumab 360 mg IV à J1

XELOX

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

DCF

Docétaxel 75 mg/m2 à J1 en 1 heure dans 20 ml de chlorure de sodium 0,9 %

Cisplatine 75 mg/m2 à J1 en 30 minutes dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes. 

5FU 750 mg/m2/j en IV continu sur diffuseur portable de J1 à J5

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

DCF modifié 
(Shah 2015)

5FU 2000 mg/m2 en perfusion continue sur 48h

Docétaxel 40 mg/m2 à J1 

Cisplatine 40 mg/m2 à J3 

Hydratation obligatoire avant et après le cisplatine, les volumes et l’apport ionique en NaCl, KCl et sulfate de magnésium est variable selon les équipes. 

Traitement tous les 14 jours.

 

Docétaxel, Oxaliplatine, Capecitabine (TEX)

Docétaxel 35 mg/m2 à J1

Oxaliplatine 70 mg/m2 à J1

Capécitabine 800 mg/m2 2 fois par jour de J1 à J 14

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

Docétaxel, Oxaliplatine, 5FU (schéma TFOX) 

Docétaxel 50 mg/m2 J1

Oxaliplatine 85 mg/m2 J1

5 Fluorouracile 2400 mg/m2 sur 46h

Ac Folinique 400 mg/m2 J1

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

Docétaxel, Oxaliplatine, 5FU (schéma FLOT)

Docétaxel 50 mg/m2 J1

Oxaliplatine 85 mg/m2 J1

5 Fluorouracile 2600 mg/m2 sur 24h

Ac Folinique 200 mg/m2 J1

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

Docétaxel monothérapie

Docétaxel 75 mg/m2 à J1

Traitement reproduit tous les 21 jours.

 

Paclitaxel

Paclitaxel 80 mg/m2 à J1, J8, J15

Cycle reproduit tous les 28 jours.

 

FOLFIRI 

LV5FU2 simplifié  

Irinotécan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % en Y de l'acide folinique à J1 

Traitement reproduit tous les 14 jours.

 

Trifluridine/Tipiracil

35 mg/m2x 2 / jour per os de J1 à J5 puis de J8 à J12, puis arrêt de J13 à J28

Traitement reproduit tous les 28 jours. 

 

 

 

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